Letrozol

Letrozol ist ein nichtsteroidaler Hemmstoff der Aromatase, des Enzyms, das aus Androgenen Östrogene bildet. Beim hormonabhängigen Mammakarzinom ist die Beseitigung der östrogenvermittelten Wachstumsstimulation eine Voraussetzung für das Ansprechen des Tumors. Nach der Menopause stammt der Großteil des Östrogens aus der Umwandlung von Androgenen durch die Aromatase; die spezifische Hemmung des Enzyms unterdrückt daher die Östrogensynthese im peripheren Gewebe und im Tumorgewebe selbst.

Wirkmechanismus

• Aromatasehemmung: Letrozol bindet kompetitiv an die Häm-Gruppe der Cytochrom-P450-Untereinheit der Aromatase und verringert so die Östrogensynthese in allen Geweben, in denen das Enzym vorhanden ist.
• Östrogenquelle nach der Menopause: Bei postmenopausalen Frauen wandelt die Aromatase Androgene, hauptsächlich Androstendion und Testosteron, in Östron und Östradiol um.
• Suppression bei gesunden postmenopausalen Frauen: Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg senkten das Östron und das Östradiol im Serum gegenüber dem Ausgangswert um 75 %, 78 % und 78 %. Die maximale Suppression wurde innerhalb von 48–78 Stunden erreicht.
• Suppression bei fortgeschrittenem Mammakarzinom: Tagesdosen von 0,1 mg bis 5 mg senkten Östradiol, Östron und Östronsulfat im Plasma bei allen behandelten Patientinnen um 75–95 % gegenüber dem Ausgangswert. Bei Dosen von 0,5 mg und darüber fielen viele Östron- und Östronsulfatwerte unter die Nachweisgrenze der Assays, was auf ein höheres Ausmaß der Suppression hinweist. Die Suppression blieb während der gesamten Behandlung erhalten.
• Selektivität: Aromatasehemmer der dritten Generation wie Letrozol verändern die Cortisol-, Aldosteron- oder Thyroxinspiegel nicht signifikant.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt, mit einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von 99,9 %. Nahrung verlangsamt die Resorption geringfügig (mediane tmax 1 Stunde nüchtern gegenüber 2 Stunden mit Nahrung; mittlere Cmax 129 gegenüber 98,7 nmol/l), verändert aber ihr Ausmaß (AUC) nicht, sodass Letrozol unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann.
• Verteilung: Etwa 60 % sind an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin (55 %); die Konzentrationen in den Erythrozyten betragen etwa 80 % der Plasmakonzentrationen. Nach einer radioaktiv markierten Dosis von 2,5 mg waren etwa 82 % der Radioaktivität im Plasma unverändertes Letrozol, sodass die Exposition gegenüber Metaboliten gering ist. Die Verteilung in die Gewebe erfolgt schnell und in großem Umfang, mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen im Steady State von 1,87 ± 0,47 l/kg.
• Metabolismus: Der wichtigste Eliminationsweg ist die metabolische Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinol-Metaboliten (metabolische Clearance 2,1 l/h, langsam im Vergleich zum hepatischen Blutfluss von etwa 90 l/h). CYP3A4 und CYP2A6 können diesen Metaboliten beide bilden. Geringfügige nicht identifizierte Metaboliten sowie die direkte renale oder fäkale Ausscheidung spielen nur eine kleine Rolle.
• Elimination: Innerhalb von 2 Wochen nach einer radioaktiv markierten Dosis von 2,5 mg bei gesunden postmenopausalen Probandinnen wurden 88,2 % der Radioaktivität im Urin und 3,8 % im Stuhl wiedergefunden. Mindestens 75 % der Radioaktivität im Urin über 216 Stunden entfielen auf das Glucuronid des Carbinol-Metaboliten, etwa 9 % auf zwei nicht identifizierte Metaboliten und 6 % auf unverändertes Letrozol. Die scheinbare terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage.
• Steady State und Linearität: Mit 2,5 mg täglich wird der Steady State in 2–6 Wochen erreicht. Die Steady-State-Konzentrationen betragen etwa das 7-Fache derjenigen nach einer Einzeldosis und bleiben über die Zeit stabil, sodass es keine fortlaufende Akkumulation gibt. Die Exposition war bis zu Einzeldosen von 10 mg und Tagesdosen von 1,0 mg dosisproportional; darüber steigt sie überproportional an, wahrscheinlich weil die metabolische Elimination gesättigt wird.
• Besondere Patientengruppen: Das Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik. Die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 9–116 ml/min) beeinflusste die Exposition nach einer Einzeldosis von 2,5 mg nicht. Bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) war die mittlere AUC um 37 % höher als bei gesunden Personen, aber noch innerhalb des Normbereichs; bei acht Männern mit Leberzirrhose und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) stieg die AUC um 95 % und die Halbwertszeit um 187 %.

Letrozol ist für postmenopausale Frauen zugelassen. Die Wirksamkeit bei Patientinnen mit hormonrezeptornegativem Mammakarzinom wurde nicht nachgewiesen.

• Frühes Mammakarzinom (adjuvant): adjuvante Behandlung des hormonrezeptorpositiven invasiven frühen Mammakarzinoms.
• Erweiterte adjuvante Behandlung: erweiterte adjuvante Behandlung des hormonabhängigen invasiven Mammakarzinoms bei Frauen, die zuvor 5 Jahre lang eine adjuvante Standardtherapie mit Tamoxifen erhalten haben.
• Fortgeschrittenes Mammakarzinom, Erstlinie: Erstlinienbehandlung des hormonabhängigen fortgeschrittenen Mammakarzinoms.
• Fortgeschrittenes Mammakarzinom nach Antiöstrogenen: fortgeschrittenes Mammakarzinom bei Frauen mit natürlichem oder künstlich induziertem postmenopausalem endokrinem Status nach einem Rezidiv oder einer Progression der Erkrankung, die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.
• Neoadjuvante (präoperative) Behandlung: HER-2-negatives, hormonrezeptorpositives Mammakarzinom bei Frauen, für die eine Chemotherapie nicht in Frage kommt und eine sofortige Operation nicht angezeigt ist.

• Überempfindlichkeit gegen Letrozol oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Prämenopausaler endokriner Status.
• Schwangerschaft.
• Stillzeit.

Die nachstehenden Häufigkeiten stammen überwiegend aus klinischen Studien und wurden durch Erfahrungen nach der Markteinführung ergänzt. Bis zu etwa einem Drittel der in der metastasierten Indikation behandelten Patientinnen und etwa 80 % der Patientinnen in den adjuvanten und erweiterten adjuvanten Indikationen hatten Nebenwirkungen, und die meisten traten in den ersten Behandlungswochen auf. Am häufigsten waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Gelenkschmerzen, Müdigkeit, vermehrtes Schwitzen und Übelkeit. Weitere wichtige Reaktionen sind Knochenereignisse (Osteoporose, Frakturen) und kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich zerebrovaskulärer und thromboembolischer Ereignisse.

Sehr häufig (≥1/10): Hypercholesterinämie, Hitzewallungen, Hyperhidrose (vermehrtes Schwitzen), Arthralgie, Müdigkeit (einschließlich Asthenie und Unwohlsein).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): verminderter Appetit, gesteigerter Appetit, Depression, Kopfschmerzen, Schwindel, Palpitationen, Hypertonie, Übelkeit, Dyspepsie, Obstipation, Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Alopezie, Hautausschlag (einschließlich erythematös, makulopapulös, psoriasiform und vesikulär), trockene Haut, Myalgie, Knochenschmerzen, Osteoporose, Knochenbrüche, Arthritis, Vaginalblutung, periphere Ödeme, Brustkorbschmerzen, Gewichtszunahme. Palpitationen, Dyspepsie und Knochenschmerzen wurden nur in der metastasierten Indikation berichtet.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Harnwegsinfektion, Tumorschmerzen, Leukopenie, Angst (einschließlich Nervosität), Reizbarkeit, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörung, Dysästhesie (einschließlich Parästhesie und Hypästhesie), Dysgeusie, zerebrovaskulärer Insult, Karpaltunnelsyndrom, Katarakt, Augenreizung, verschwommenes Sehen, Tachykardie, ischämische Herzereignisse (einschließlich neu aufgetretener oder sich verschlechternder Angina pectoris, Angina pectoris mit Operationsbedarf, Myokardinfarkt und Myokardischämie), Thrombophlebitis (einschließlich oberflächlicher und tiefer Venenthrombophlebitis), Dyspnoe, Husten, Mundtrockenheit, Stomatitis, erhöhte Leberenzyme, Hyperbilirubinämie, Ikterus, Pruritus, Urtikaria, Tendinitis, Pollakisurie, generalisierte Ödeme, Trockenheit der Schleimhäute, Durst, Fieber, Gewichtsabnahme. Tumorschmerzen und Stomatitis wurden nur in der metastasierten Indikation berichtet.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Lungenembolie, arterielle Thrombose, Hirninfarkt, Sehnenruptur.

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, Hepatitis, Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, schnellender Finger, vaginaler Ausfluss, vulvovaginale Trockenheit, Brustschmerzen.

Adjuvantes Letrozol im Vergleich zu adjuvantem Tamoxifen (2.448 gegenüber 2.447 Frauen; Inzidenz während der Behandlung, im Median 5 Jahre, und zu jedem Zeitpunkt nach der Randomisierung, im Median 8 Jahre):

• Häufiger unter Letrozol: Knochenbruch 10,2 % und 14,7 % gegenüber 7,2 % und 11,4 %; Osteoporose 5,1 % und 5,1 % gegenüber 2,7 % und 2,7 %; Myokardinfarkt 1,0 % und 1,7 % gegenüber 0,5 % und 1,1 %.
• Seltener unter Letrozol: thromboembolische Ereignisse 2,1 % und 3,2 % gegenüber 3,6 % und 4,6 %; Endometriumhyperplasie oder Endometriumkarzinom 0,2 % und 0,4 % gegenüber 2,3 % und 2,9 %.

Zu den Reaktionen, die umgehend beachtet werden müssen, gehören thromboembolische und zerebrovaskuläre Ereignisse, ischämische Herzereignisse, Frakturen infolge von Knochenverlust, Tendinitis und Sehnenruptur, Hepatitis, Anaphylaxie und schwere Hautreaktionen (toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, Angioödem).

• Tamoxifen, andere Antiöstrogene und östrogenhaltige Therapie: Sie können die pharmakologische Wirkung von Letrozol abschwächen. Tamoxifen, zusammen mit Letrozol gegeben, senkt die Plasmakonzentrationen von Letrozol deutlich. Die Kombinationen sind zu vermeiden. Es gibt keine klinische Erfahrung mit Letrozol zusammen mit Östrogenen oder mit anderen Antitumormitteln als Tamoxifen.
• CYP-vermittelter Metabolismus: Letrozol wird teilweise durch CYP2A6 und CYP3A4 metabolisiert. Cimetidin, ein schwacher unspezifischer CYP450-Hemmer, veränderte die Plasmakonzentrationen von Letrozol nicht; die Wirkung potenter CYP450-Inhibitoren ist nicht bekannt.
• Arzneimittel, die über CYP2A6 oder CYP2C19 abgebaut werden: In vitro hemmt Letrozol CYP2A6 und, in mäßigem Umfang, CYP2C19; die klinische Relevanz ist nicht bekannt. Vorsicht ist geboten bei Arzneimitteln, die hauptsächlich von diesen Enzymen abhängig sind und eine geringe therapeutische Breite haben, wie Phenytoin und Clopidogrel.
• Nahrung: Letrozol kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Letrozol wird einmal täglich oral eingenommen, mit oder ohne Nahrung. Die Behandlung wird von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung des Mammakarzinoms verordnet.

Empfohlene Dosis

• 2,5 mg einmal täglich für Erwachsene, einschließlich älterer Patientinnen.
• Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom: Fortsetzung, bis eine Tumorprogression erkennbar ist.
• Adjuvante und erweiterte adjuvante Behandlung: Fortsetzung über 5 Jahre oder bis zum Tumorrezidiv, je nachdem, was zuerst eintritt. In der adjuvanten Behandlung kann auch ein sequenzielles Schema (Letrozol über 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen über 3 Jahre) in Betracht gezogen werden.
• Neoadjuvante Behandlung: kann 4 bis 8 Monate lang fortgesetzt werden, um die optimale Tumorverkleinerung zu erreichen. Wenn das Ansprechen nicht ausreichend ist, sollte die Behandlung abgebrochen, die Operation geplant und/oder andere Behandlungsmöglichkeiten mit der Patientin besprochen werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patientinnen: keine Dosisanpassung.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: keine Anpassung bei einer Kreatinin-Clearance von 10 ml/min oder höher. Unterhalb von 10 ml/min sind die Daten unzureichend, daher müssen Nutzen und Risiko sorgfältig abgewogen werden.
• Eingeschränkte Leberfunktion: keine Anpassung bei leichter bis mäßiger Einschränkung (Child-Pugh A oder B). Die Daten bei schwerer Einschränkung sind unzureichend; Patientinnen mit Leberfunktionsstörung Child-Pugh C müssen engmaschig überwacht werden.
• Kinder und Jugendliche: nicht empfohlen. Sicherheit und Wirksamkeit wurden bis zum Alter von 17 Jahren nicht nachgewiesen, und die begrenzten Daten erlauben keine Dosisempfehlung.

Vergessene Dosis

Nehmen Sie die vergessene Dosis ein, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn es fast Zeit für die nächste Dosis ist (innerhalb der nächsten 2 oder 3 Stunden), lassen Sie die vergessene Dosis aus und kehren Sie zum regulären Einnahmeschema zurück. Nehmen Sie keine doppelte Dosis ein: Oberhalb der empfohlenen 2,5 mg pro Tag steigt die systemische Exposition überproportional an.

Menopausenstatus

Nur Frauen mit postmenopausalem endokrinem Status sollten Letrozol erhalten. Wenn der Menopausenstatus unklar ist, sollten vor Behandlungsbeginn die Spiegel des luteinisierenden Hormons, des follikelstimulierenden Hormons und/oder des Östradiols bestimmt werden.

Auswirkungen auf die Knochen

Letrozol ist ein stark östrogensenkender Wirkstoff. Frauen mit Osteoporose und/oder Frakturen in der Vorgeschichte oder mit erhöhtem Osteoporoserisiko sollten vor der adjuvanten oder erweiterten adjuvanten Behandlung eine formale Knochendichtemessung erhalten und während und nach der Behandlung überwacht werden. Eine Behandlung oder Prophylaxe der Osteoporose sollte, wenn angebracht, begonnen und sorgfältig überwacht werden. In der adjuvanten Behandlung kann je nach Sicherheitsprofil der Patientin ein sequenzielles Schema (Letrozol über 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen über 3 Jahre) in Betracht gezogen werden.

Tendinitis und Sehnenruptur

Tendinitis und Sehnenruptur (selten) können auftreten. Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, und für die betroffene Sehne sollten geeignete Maßnahmen, wie Ruhigstellung, ergriffen werden.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Letrozol wurde bei einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min nicht an ausreichend vielen Patientinnen untersucht, daher müssen Nutzen und Risiko vor der Gabe sorgfältig abgewogen werden. Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) waren Exposition und terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen etwa verdoppelt oder noch stärker erhöht; diese Patientinnen müssen engmaschig überwacht werden.

Kombination mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder Östrogenen

Diese sollten nicht zusammen mit Letrozol gegeben werden, da sie seine pharmakologische Wirkung abschwächen können.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: kontraindiziert. Einzelfälle von Geburtsfehlern (Verwachsung der Schamlippen, uneindeutiges Genitale) deuten darauf hin, dass Letrozol bei Anwendung in der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen verursachen kann, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität.
• Stillzeit: kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Letrozol oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter oder mit perimenopausalem Status: Nur Frauen mit eindeutig gesichertem postmenopausalem Status sollten Letrozol anwenden. Da bei einigen Frauen während der Behandlung die Ovarialfunktion wieder eingesetzt hat, obwohl zu Beginn ein eindeutig postmenopausaler Status bestand, sollte die Ärztin oder der Arzt bei Bedarf die Notwendigkeit einer angemessenen Empfängnisverhütung besprechen.
• Fertilität: Letrozol wirkt, indem es die Östrogenproduktion durch Aromatasehemmung verringert. Bei prämenopausalen Frauen erhöht der Abfall der Östrogensynthese die Spiegel der Gonadotropine (LH und FSH); das höhere FSH stimuliert das Follikelwachstum und kann einen Eisprung auslösen.

Lactose und Natrium

Die Tabletten enthalten Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

Dopingtests

Letrozol kann bei Anti-Doping-Tests zu einem positiven Ergebnis führen, und Sportlerinnen und Sportler sollten darauf hingewiesen werden.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Letrozol hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden Müdigkeit und Schwindel beobachtet, und Somnolenz wurde gelegentlich berichtet; daher sollten Patientinnen beim Fahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Femara 2,5-mg-Tabletten (wie in der spanischen Fachinformation) müssen nicht gekühlt werden. Nicht über 30 °C lagern und die Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Sie werden in Blisterpackungen aus PVC/PE/PVDC/Aluminium zu 10, 14, 28, 30 oder 100 Tabletten geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), eingeleitet von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung des Mammakarzinoms. Letrozol-Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Rezept an die Patientin oder an die behandelnde Klinik geliefert.