Летрозол

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы, фермента, который образует эстрогены из андрогенов. При гормонозависимом раке молочной железы устранение стимуляции роста, вызванной эстрогенами, — необходимое условие ответа опухоли. После менопаузы большая часть эстрогенов образуется при превращении андрогенов ароматазой, поэтому специфическое ингибирование фермента подавляет синтез эстрогенов в периферических тканях и в самой опухолевой ткани.

Механизм действия

• Ингибирование ароматазы: летрозол конкурентно связывается с гемовой группой субъединицы цитохрома P450 ароматазы, что снижает синтез эстрогенов во всех тканях, где присутствует этот фермент.
• Источник эстрогенов после менопаузы: у женщин в постменопаузе ароматаза превращает андрогены, главным образом андростендион и тестостерон, в эстрон и эстрадиол.
• Подавление у здоровых женщин в постменопаузе: однократные дозы 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг снижали уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке на 75 %, 78 % и 78 % от исходного. Максимальное подавление достигалось в течение 48–78 часов.
• Подавление при распространённом раке молочной железы: ежедневные дозы от 0,1 мг до 5 мг снижали концентрацию эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме на 75–95 % от исходной у всех пациенток, получавших лечение. При дозах 0,5 мг и выше многие значения эстрона и эстрона сульфата падали ниже предела обнаружения методов, что указывает на более выраженное подавление. Подавление сохранялось в течение всего лечения.
• Селективность: ингибиторы ароматазы третьего поколения, такие как летрозол, существенно не изменяют уровни кортизола, альдостерона и тироксина.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое и полное из кишечника, средняя абсолютная биодоступность — 99,9 %. Пища незначительно замедляет всасывание (медиана tmax 1 час натощак против 2 часов при приёме с пищей; средняя Cmax 129 против 98,7 нмоль/л), но не меняет его степень (AUC), поэтому летрозол можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: около 60 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином (55 %); концентрации в эритроцитах составляют около 80 % от концентраций в плазме. После приёма дозы 2,5 мг с радиоактивной меткой около 82 % радиоактивности в плазме приходилось на неизменённый летрозол, поэтому воздействие метаболитов невелико. Распределение в ткани быстрое и обширное, кажущийся объём распределения в равновесном состоянии — 1,87 ± 0,47 л/кг.
• Метаболизм: основной путь элиминации — метаболическое превращение в фармакологически неактивный карбинольный метаболит (метаболический клиренс 2,1 л/ч, медленный по сравнению с печёночным кровотоком около 90 л/ч). Этот метаболит могут образовывать и CYP3A4, и CYP2A6. Незначительные неидентифицированные метаболиты и прямое выведение почками или с калом играют лишь малую роль.
• Выведение: в течение 2 недель после приёма дозы 2,5 мг с радиоактивной меткой у здоровых добровольцев в постменопаузе 88,2 % радиоактивности было обнаружено в моче и 3,8 % — в кале. Не менее 75 % радиоактивности в моче за 216 часов составлял глюкуронид карбинольного метаболита, около 9 % — два неидентифицированных метаболита и 6 % — неизменённый летрозол. Кажущийся терминальный период полувыведения из плазмы составляет примерно от 2 до 4 дней.
• Равновесное состояние и линейность: при приёме 2,5 мг в сутки равновесное состояние достигается за 2–6 недель. Равновесные концентрации примерно в 7 раз выше, чем после однократной дозы, и остаются стабильными во времени, поэтому дальнейшего накопления нет. Экспозиция была пропорциональна дозе вплоть до однократных доз 10 мг и суточных доз 1,0 мг; выше этих доз она растёт более чем пропорционально, вероятно, из-за насыщения метаболической элиминации.
• Особые группы пациентов: возраст не влияет на фармакокинетику. Функция почек (клиренс креатинина 9–116 мл/мин) не влияла на экспозицию после однократной дозы 2,5 мг. При умеренной печёночной недостаточности (класс B по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC была на 37 % выше, чем у здоровых лиц, но всё же в пределах нормального диапазона; у восьми мужчин с циррозом и тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) AUC возросла на 95 %, а период полувыведения — на 187 %.

Летрозол разрешён к применению у женщин в постменопаузе. Его эффективность не доказана у пациенток с раком молочной железы с отрицательными гормональными рецепторами.

• Ранний рак молочной железы (адъювантная терапия): адъювантная терапия инвазивного раннего рака молочной железы с положительными гормональными рецепторами.
• Продлённая адъювантная терапия: продлённая адъювантная терапия гормонозависимого инвазивного рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном в течение 5 лет.
• Распространённый рак молочной железы, первая линия: терапия первой линии гормонозависимого распространённого рака молочной железы.
• Распространённый рак молочной железы после антиэстрогенов: распространённый рак молочной железы у женщин с естественным или искусственно вызванным постменопаузальным эндокринным статусом после рецидива или прогрессирования заболевания, ранее получавших антиэстрогены.
• Неоадъювантная (предоперационная) терапия: HER-2-отрицательный рак молочной железы с положительными гормональными рецепторами у женщин, которым химиотерапия не подходит и немедленная операция не показана.

• Гиперчувствительность к летрозолу или к любому из вспомогательных веществ.
• Пременопаузальный эндокринный статус.
• Беременность.
• Грудное вскармливание.

Приведённые ниже частоты получены главным образом в клинических исследованиях и дополнены данными пострегистрационного применения. Примерно до трети пациенток, получавших лечение по метастатическому показанию, и около 80 % пациенток, получавших лечение по адъювантному и продлённому адъювантному показаниям, отмечали побочные эффекты; большинство из них появлялись в первые недели лечения. Наиболее частыми были приливы жара, гиперхолестеринемия, боль в суставах, утомляемость, повышенная потливость и тошнота. Другие важные реакции — события со стороны костей (остеопороз, переломы) и сердечно-сосудистые события, включая цереброваскулярные и тромбоэмболические.

Очень частые (≥1/10): гиперхолестеринемия, приливы жара, гипергидроз (повышенная потливость), артралгия, утомляемость (включая астению и недомогание).

Частые (≥1/100 до <1/10): снижение аппетита, повышение аппетита, депрессия, головная боль, головокружение, сердцебиение, артериальная гипертензия, тошнота, диспепсия, запор, боль в животе, диарея, рвота, алопеция, сыпь (включая эритематозную, макулопапулёзную, псориазоподобную и везикулярную), сухость кожи, миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей, артрит, вагинальное кровотечение, периферические отёки, боль в грудной клетке, увеличение массы тела. Сердцебиение, диспепсия и боль в костях отмечались только при метастатическом показании.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): инфекция мочевыводящих путей, боль в опухоли, лейкопения, тревога (включая нервозность), раздражительность, сонливость, бессонница, нарушение памяти, дизестезия (включая парестезию и гипестезию), дисгевзия, нарушение мозгового кровообращения, синдром запястного канала, катаракта, раздражение глаз, нечёткость зрения, тахикардия, ишемические сердечные события (включая впервые возникшую или ухудшившуюся стенокардию, стенокардию, потребовавшую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда), тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), одышка, кашель, сухость во рту, стоматит, повышение уровня печёночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха, зуд, крапивница, тендинит, поллакиурия, генерализованные отёки, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка, снижение массы тела. Боль в опухоли и стоматит отмечались только при метастатическом показании.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): тромбоэмболия лёгочной артерии, артериальный тромбоз, инфаркт мозга, разрыв сухожилия.

Частота неизвестна: анафилактическая реакция, гепатит, ангионевротический отёк, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, щёлкающий палец, вагинальные выделения, вульвовагинальная сухость, боль в молочных железах.

Адъювантный летрозол по сравнению с адъювантным тамоксифеном (2 448 против 2 447 женщин; частота во время лечения, медиана 5 лет, и в любой момент после рандомизации, медиана 8 лет):

• Чаще с летрозолом: перелом кости 10,2 % и 14,7 % против 7,2 % и 11,4 %; остеопороз 5,1 % и 5,1 % против 2,7 % и 2,7 %; инфаркт миокарда 1,0 % и 1,7 % против 0,5 % и 1,1 %.
• Реже с летрозолом: тромбоэмболические события 2,1 % и 3,2 % против 3,6 % и 4,6 %; гиперплазия эндометрия или рак эндометрия 0,2 % и 0,4 % против 2,3 % и 2,9 %.

Реакции, требующие срочного внимания, включают тромбоэмболические и цереброваскулярные события, ишемические сердечные события, переломы вследствие потери костной массы, тендинит и разрыв сухожилия, гепатит, анафилаксию и тяжёлые кожные реакции (токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отёк).

• Тамоксифен, другие антиэстрогены и терапия, содержащая эстрогены: они могут ослаблять фармакологическое действие летрозола. Тамоксифен, назначаемый вместе с летрозолом, заметно снижает концентрации летрозола в плазме. Следует избегать этих комбинаций. Клинического опыта применения летрозола с эстрогенами или с противоопухолевыми средствами, кроме тамоксифена, нет.
• Метаболизм с участием CYP: летрозол частично метаболизируется CYP2A6 и CYP3A4. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор CYP450, не изменял концентрации летрозола в плазме; влияние мощных ингибиторов CYP450 неизвестно.
• Лекарственные средства, выводимые с участием CYP2A6 или CYP2C19: in vitro летрозол ингибирует CYP2A6 и умеренно — CYP2C19; клиническое значение неизвестно. Следует соблюдать осторожность с лекарственными средствами, которые зависят главным образом от этих ферментов и имеют узкий терапевтический диапазон, такими как фенитоин и клопидогрел.
• Пища: летрозол можно принимать с пищей или без неё.

Летрозол принимают внутрь один раз в сутки, с пищей или без неё. Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения рака молочной железы.

Рекомендуемая доза

• 2,5 мг один раз в сутки для взрослых, включая пожилых пациентов.
• Распространённый или метастатический рак молочной железы: продолжать до очевидного прогрессирования опухоли.
• Адъювантная и продлённая адъювантная терапия: продолжать в течение 5 лет или до рецидива опухоли, в зависимости от того, что наступит раньше. При адъювантной терапии может также рассматриваться последовательная схема (летрозол в течение 2 лет, затем тамоксифен в течение 3 лет).
• Неоадъювантная терапия: может продолжаться от 4 до 8 месяцев для достижения оптимального уменьшения опухоли. Если ответ недостаточен, лечение следует прекратить, запланировать операцию и/или обсудить с пациенткой другие варианты лечения.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при клиренсе креатинина 10 мл/мин и выше. При значениях ниже 10 мл/мин данных недостаточно, поэтому необходимо тщательно взвесить пользу и риск.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком и умеренном нарушении (класс A или B по шкале Чайлд-Пью). Данных при тяжёлом нарушении недостаточно; пациентки с нарушением класса C по шкале Чайлд-Пью нуждаются в тщательном наблюдении.
• Дети и подростки: не рекомендуется. Безопасность и эффективность не установлены до 17 лет, а ограниченные данные не позволяют дать рекомендацию по дозе.

Пропуск дозы

Примите пропущенную дозу, как только вспомните. Если почти пора принимать следующую дозу (в течение ближайших 2 или 3 часов), пропустите забытую дозу и вернитесь к обычному графику. Не принимайте двойную дозу: при превышении рекомендуемых 2,5 мг в сутки системная экспозиция растёт более чем пропорционально.

Менопаузальный статус

Летрозол следует назначать только женщинам с постменопаузальным эндокринным статусом. Если менопаузальный статус неясен, перед началом лечения следует определить уровни лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола.

Влияние на кости

Летрозол — мощное средство, снижающее уровень эстрогенов. Женщинам с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или с повышенным риском остеопороза перед адъювантной или продлённой адъювантной терапией следует провести формальную оценку минеральной плотности костной ткани, а во время и после лечения — наблюдать за ними. Лечение или профилактику остеопороза следует начинать при необходимости и тщательно контролировать. При адъювантной терапии с учётом профиля безопасности пациентки может рассматриваться последовательная схема (летрозол в течение 2 лет, затем тамоксифен в течение 3 лет).

Тендинит и разрыв сухожилия

Могут возникать тендинит и разрыв сухожилия (редко). За пациентками следует внимательно наблюдать и принимать соответствующие меры, например иммобилизацию, в отношении поражённого сухожилия.

Нарушение функции почек и печени

Летрозол не изучался у достаточного числа пациенток с клиренсом креатинина ниже 10 мл/мин, поэтому перед его назначением необходимо тщательно взвесить пользу и риск. При тяжёлом нарушении функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) экспозиция и терминальный период полувыведения увеличивались примерно вдвое и более по сравнению со здоровыми добровольцами; такие пациентки должны находиться под тщательным наблюдением.

Комбинация с тамоксифеном, другими антиэстрогенами или эстрогенами

Их не следует назначать вместе с летрозолом, поскольку они могут ослаблять его фармакологическое действие.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: противопоказан. Отдельные случаи врождённых дефектов (сращение половых губ, неопределённое строение половых органов) позволяют предположить, что летрозол при применении во время беременности может вызывать врождённые пороки развития; исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.
• Грудное вскармливание: противопоказано. Неизвестно, проникают ли летрозол или его метаболиты в грудное молоко, и риск для новорождённого или грудного ребёнка исключить нельзя.
• Женщины с детородным потенциалом или в перименопаузе: летрозол следует применять только у женщин с чётко установленной постменопаузой. Поскольку у некоторых женщин во время лечения восстанавливалась функция яичников, несмотря на чётко выраженную постменопаузу в начале лечения, врач при необходимости должен обсудить необходимость адекватной контрацепции.
• Фертильность: летрозол действует, снижая выработку эстрогенов путём ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе снижение синтеза эстрогенов повышает уровни гонадотропинов (ЛГ и ФСГ); повышенный ФСГ стимулирует рост фолликулов и может вызвать овуляцию.

Лактоза и натрий

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически «не содержит натрия».

Допинг-тесты

Летрозол может давать положительный результат в антидопинговых тестах, и спортсменов следует об этом предупредить.

Влияние на управление транспортными средствами

Летрозол оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Наблюдались утомляемость и головокружение, а сонливость отмечалась нечасто, поэтому пациенткам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Таблетки Femara 2,5 мг (как указано в испанском SmPC) не требуют охлаждения. Не хранить при температуре выше 30 °C, хранить таблетки в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Они поставляются в блистерах из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминия по 10, 14, 28, 30 или 100 таблеток; не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx); лечение начинает врач, имеющий опыт лечения рака молочной железы. Таблетки летрозола принимают дома, поэтому по рецепту они поставляются пациентке или лечащей клинике.