Lenvatinib

O lenvatinib é um inibidor oral das tirosina cinases dos recetores (TCR) com propriedades sobretudo antiangiogénicas; em modelos de laboratório observou-se também uma inibição direta do crescimento tumoral. É utilizado isoladamente no cancro da tiroide e do fígado, e juntamente com pembrolizumab ou everolímus no cancro do endométrio e do rim. As mesmas cápsulas são vendidas com dois nomes comerciais com indicações diferentes, Lenvima e Kisplyx.

Mecanismo de ação

• Inibição das cinases: o lenvatinib inibe seletivamente os recetores 1, 2 e 3 do VEGF (VEGFR1/FLT1, VEGFR2/KDR, VEGFR3/FLT4) e outras cinases pró-angiogénicas e oncogénicas: FGFR1–4, PDGFRα, KIT e RET. Ocupa o local de ligação do ATP do VEGFR2 e uma região vizinha.
• Efeito antiangiogénico: o bloqueio da sinalização do VEGF e do FGF limita o crescimento dos novos vasos sanguíneos que irrigam os tumores.
• Efeito antitumoral direto: em linhas celulares de carcinoma hepatocelular dependentes da sinalização ativada do FGFR, o lenvatinib retardou diretamente a proliferação, o que é atribuído à inibição do FGFR.
• Efeitos imunitários: em modelos tumorais de murganho reduziu os macrófagos associados ao tumor e aumentou os linfócitos T citotóxicos ativados, e mostrou maior atividade antitumoral juntamente com um anticorpo anti-PD-1 do que cada um dos tratamentos isoladamente.
• Relação com os efeitos indesejáveis: pensa-se que a hipertensão resulte da inibição do VEGFR2 no endotélio vascular e a proteinúria da menor sinalização do VEGFR1 e do VEGFR2 nos podócitos do rim; nenhum dos dois mecanismos foi estudado diretamente.

Farmacocinética

• Absorção: rápida; as concentrações plasmáticas máximas são habitualmente atingidas 1–4 horas após a dose. Os alimentos retardam a absorção, mas não a reduzem (o pico é adiado cerca de 2 horas). A biodisponibilidade é estimada em cerca de 85%. A exposição aumenta proporcionalmente à dose entre 3,2 e 32 mg uma vez por dia, com acumulação mínima no estado estacionário.
• Distribuição: ligação às proteínas plasmáticas de 98–99% in vitro, principalmente à albumina. Volume de distribuição aparente após a primeira dose de 50,5–92 l. O lenvatinib é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da BCRP.
• Metabolismo: extenso. A CYP3A4 foi a principal enzima do citocromo P450 envolvida in vitro (mais de 80% do metabolismo mediado pelo P450), mas a aldeído oxidase, a conjugação com glutationa e outras vias não dependentes do P450 têm uma grande parte in vivo, pelo que os indutores e inibidores da CYP3A4 alteram muito pouco a exposição. O lenvatinib inalterado representava 97% da radioatividade plasmática até 24 horas após uma dose.
• Eliminação: semivida terminal de cerca de 28 horas. Após uma dose radiomarcada, cerca de dois terços foram recuperados nas fezes e cerca de um quarto na urina.
• Populações especiais: a exposição (AUC) foi de 119%, 107% e 180% do normal na afeção hepática ligeira, moderada e grave, e de 101%, 90% e 122% do normal na afeção renal ligeira, moderada e grave. A idade, o sexo, o peso corporal e a raça não tiveram efeito clinicamente relevante na depuração.

O lenvatinib está autorizado em adultos. O Lenvima e o Kisplyx têm indicações separadas.

• Carcinoma diferenciado da tiroide (Lenvima): monoterapia no carcinoma diferenciado da tiroide (papilar, folicular ou de células de Hürthle) progressivo, localmente avançado ou metastático, refratário ao iodo radioativo (IRA).
• Carcinoma hepatocelular (Lenvima): monoterapia no carcinoma hepatocelular (CHC) avançado ou não ressecável em doentes que não receberam terapêutica sistémica anterior.
• Carcinoma do endométrio (Lenvima): em associação com pembrolizumab, no carcinoma do endométrio avançado ou recorrente com progressão da doença durante ou após terapêutica anterior com platina em qualquer contexto, em doentes que não são candidatas a cirurgia curativa ou a radioterapia.
• Carcinoma de células renais (Kisplyx): carcinoma de células renais (CCR) avançado, em associação com pembrolizumab como tratamento de primeira linha, ou em associação com everolímus após uma terapêutica anterior dirigida ao fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF).

• Hipersensibilidade ao lenvatinib ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.

No carcinoma diferenciado da tiroide, as reações mais frequentes (em 30% dos doentes ou mais) foram hipertensão (68,6%), diarreia (62,8%), diminuição do apetite (51,5%), perda de peso (49,1%), fadiga (45,8%), náuseas (44,5%), proteinúria (36,9%), estomatite (35,8%), vómitos (34,5%), disfonia (34,1%), cefaleia (34,1%) e eritrodisestesia palmo-plantar (32,7%). No carcinoma hepatocelular foram hipertensão (44,0%), diarreia (38,1%), diminuição do apetite (34,9%), fadiga (30,6%) e perda de peso (30,4%). Com pembrolizumab no carcinoma do endométrio, as mais frequentes foram hipertensão (63%), diarreia (57%), hipotiroidismo (56%), náuseas (51%) e diminuição do apetite (47%). No carcinoma de células renais (Kisplyx), a diarreia (61,8%), a hipertensão (51,5%), a fadiga (47,1%) e o hipotiroidismo (45,1%) lideraram com pembrolizumab, e a diarreia (69,0%), a fadiga (41,9%), a hipertensão (41,7%) e a diminuição do apetite (41,6%) com everolímus.

Os grupos de frequência abaixo seguem o RCM do Lenvima, que adota a estimativa mais conservadora entre os tipos de tumor. Referem-se ao lenvatinib isolado; as diferenças com pembrolizumab são indicadas depois dos grupos. As frequências das associações do Kisplyx constam do RCM do Kisplyx.

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato urinário; trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, neutropenia; hipotiroidismo, aumento da hormona estimulante da tiroide no sangue; hipocalcemia, hipocaliemia, hipercolesterolemia, hipomagnesemia, perda de peso, diminuição do apetite; insónia; tonturas, cefaleia, disgeusia; hemorragia (todos os tipos), hipertensão, hipotensão; disfonia; diarreia, dor abdominal e gastrointestinal, vómitos, náuseas, inflamação oral, dor oral, obstipação, dispepsia, boca seca, aumento da lipase e da amilase; aumento da bilirrubina no sangue, hipoalbuminemia, aumento da ALT, AST, fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase; síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, erupção cutânea, alopecia; dor nas costas, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, dor musculosquelética; proteinúria, aumento da creatinina sérica; fadiga, astenia, edema periférico.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): desidratação; acidente vascular cerebral; enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, prolongamento do intervalo QT no ECG, diminuição da fração de ejeção; embolia pulmonar; fístula anal, flatulência, perfuração gastrointestinal; insuficiência hepática, encefalopatia hepática, função hepática anómala, colecistite; hiperqueratose; insuficiência renal, afeção renal, aumento da ureia no sangue; mal-estar.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): abcesso perineal; enfarte esplénico; insuficiência suprarrenal; síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES); monoparesia; acidente isquémico transitório; pneumotórax; pancreatite, colite; lesão hepatocelular ou hepatite; osteonecrose da mandíbula; síndrome nefrótico; cicatrização deficiente de feridas.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): síndrome de lise tumoral.

Desconhecido: aneurisma da aorta e dissecção arterial; fístula não gastrointestinal.

Com pembrolizumab, a anemia e o hipertiroidismo também são muito frequentes; a insónia, a hipotensão, a dispepsia, a alopecia, a dor musculosquelética e o aumento da gama-glutamiltransferase são frequentes e não muito frequentes; a insuficiência suprarrenal, a pancreatite e a colite são frequentes; e o acidente vascular cerebral, o enfarte do miocárdio, a insuficiência cardíaca, a diminuição da fração de ejeção, a insuficiência hepática, a encefalopatia hepática, a fístula anal, a hiperqueratose, a afeção renal e o aumento da ureia no sangue são pouco frequentes.

Reações graves importantes: foram notificados desfechos fatais com hemorragia, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, embolia pulmonar, insuficiência renal e síndrome de lise tumoral. No cancro da tiroide, as reações graves mais importantes foram insuficiência e afeção renal (2,4%), tromboembolismo arterial (3,9%), insuficiência cardíaca (0,7%), hemorragia tumoral intracraniana (0,7%), PRES (0,2%) e insuficiência hepática (0,2%). No carcinoma hepatocelular foram encefalopatia hepática (4,6%), insuficiência hepática (2,8%), acontecimentos tromboembólicos arteriais (2,0%), hemorragia de varizes esofágicas (1,4%), insuficiência ou afeção renal (1,4%) e hemorragia cerebral (0,6%); uma contagem baixa de neutrófilos foi mais frequente no cancro do fígado (8,7%) do que noutros tipos de tumor (1,4%). As reações adversas levaram à redução da dose em 63,1% e à descontinuação em 19,5% dos doentes com cancro da tiroide, e à modificação da dose em 62,3% e à descontinuação em 20,2% dos doentes com cancro do fígado. Com pembrolizumab no carcinoma do endométrio, o lenvatinib foi interrompido por uma reação adversa em 30,6% das doentes e ambos os medicamentos em 15,3%.

• Quimioterapia: a carboplatina e o paclitaxel administrados com lenvatinib não alteraram significativamente a farmacocinética de nenhum dos três medicamentos.
• Substratos da CYP3A e da P-gp: em doentes com cancro, as concentrações plasmáticas de midazolam (um substrato sensível da CYP3A e da P-gp) não se alteraram, pelo que não se espera uma interação significativa com outros substratos da CYP3A4 ou da P-gp. Os indutores e inibidores da CYP3A4 tiveram um efeito mínimo na exposição ao lenvatinib.
• Contracetivos hormonais: não se sabe se o lenvatinib reduz a sua eficácia, pelo que as mulheres que utilizam contracetivos hormonais orais devem acrescentar um método de barreira.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: é necessária atenção adicional ao ECG com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, incluindo os antiarrítmicos das classes Ia e III.
• Medicamentos em associação: para as interações do pembrolizumab ou do everolímus, consultar os respetivos RCM.
• Alimentos e produtos à base de plantas: o lenvatinib pode ser tomado com ou sem alimentos, à mesma hora todos os dias. O DrugBank aconselha a evitar produtos à base de plantas que aumentam a pressão arterial (por exemplo, alcaçuz, murta-cerífera, cohosh azul e pimenta-de-caiena), porque o lenvatinib pode, por si só, causar hipertensão.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um profissional de saúde com experiência em terapêutica anticancerígena. As cápsulas são tomadas por via oral uma vez por dia, aproximadamente à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos. Os cuidadores não devem abrir as cápsulas, para evitar a exposição repetida ao conteúdo. As cápsulas podem ser engolidas inteiras com água, ou a cápsula ou cápsulas inteiras podem ser dispersas em água, sumo de maçã ou leite e a suspensão tomada por via oral ou administrada através de uma sonda de alimentação (preparada com água para utilização por sonda). As náuseas, os vómitos e a diarreia devem ser tratados de forma ótima antes de qualquer interrupção ou redução da dose, porque o tratamento ativo da toxicidade gastrointestinal diminui o risco de afeção ou insuficiência renal. O tratamento continua enquanto houver benefício clínico ou até toxicidade inaceitável.

Doses recomendadas

• Carcinoma diferenciado da tiroide (Lenvima): 24 mg uma vez por dia (duas cápsulas de 10 mg e uma cápsula de 4 mg).
• Carcinoma hepatocelular (Lenvima): 8 mg uma vez por dia (duas cápsulas de 4 mg) para peso corporal inferior a 60 kg; 12 mg uma vez por dia (três cápsulas de 4 mg) para 60 kg ou mais. As alterações posteriores da dose seguem apenas a toxicidade observada, e não as alterações do peso corporal.
• Carcinoma do endométrio (Lenvima): 20 mg uma vez por dia (duas cápsulas de 10 mg) com pembrolizumab, 200 mg a cada 3 semanas ou 400 mg a cada 6 semanas em perfusão intravenosa durante 30 minutos, até toxicidade inaceitável ou progressão da doença. O RCM do pembrolizumab indica a sua posologia completa.
• Carcinoma de células renais, primeira linha (Kisplyx): 20 mg uma vez por dia (duas cápsulas de 10 mg) com pembrolizumab, 200 mg a cada 3 semanas ou 400 mg a cada 6 semanas em perfusão intravenosa durante 30 minutos. O lenvatinib continua até progressão da doença ou toxicidade inaceitável; o pembrolizumab até progressão, toxicidade inaceitável ou à duração máxima estabelecida para o pembrolizumab.
• Carcinoma de células renais após uma terapêutica dirigida ao VEGF (Kisplyx): 18 mg uma vez por dia (uma cápsula de 10 mg e duas de 4 mg) com everolímus 5 mg uma vez por dia.

Ajustes da dose em caso de efeitos indesejáveis

• Regra geral: as reações ligeiras a moderadas (grau 1 ou 2) habitualmente não exigem interrupção, a menos que sejam intoleráveis apesar do tratamento ótimo. As reações graves (grau 3) ou intoleráveis exigem interrupção até a reação melhorar para grau 0–1 ou para o valor inicial, e o tratamento é depois retomado com uma dose reduzida. As reações com risco de vida (grau 4) implicam a descontinuação, exceto as anomalias laboratoriais consideradas sem risco de vida, que são tratadas como grau 3.
• Cancro da tiroide: 24 mg, depois 20 mg, 14 mg e 10 mg uma vez por dia em cada redução sucessiva; os dados abaixo de 10 mg são limitados.
• Cancro do fígado, 60 kg ou mais: 12 mg, depois 8 mg, 4 mg e 4 mg em dias alternados. Na toxicidade de grau 2 ou grau 3 persistente e intolerável, o tratamento é interrompido até grau 0–1 ou ao valor inicial e retomado um nível abaixo.
• Cancro do fígado, menos de 60 kg: 8 mg, depois 4 mg e 4 mg em dias alternados; uma nova recorrência implica a descontinuação. Na toxicidade hematológica ou proteinúria, a primeira ocorrência não exige alteração da dose.
• Carcinoma do endométrio e carcinoma de células renais com pembrolizumab: 20 mg, depois 14 mg, 10 mg e 8 mg; os dados abaixo de 8 mg são limitados. O pembrolizumab não tem a dose reduzida; é suspenso ou interrompido conforme indica o seu próprio RCM.
• Carcinoma de células renais com everolímus: 18 mg, depois 14 mg, 10 mg e 8 mg. Se uma toxicidade for atribuída a ambos os medicamentos, o lenvatinib é reduzido antes do everolímus; na toxicidade apenas do everolímus, este é interrompido, reduzido para administração em dias alternados ou interrompido conforme indica o seu RCM.
• Medidas específicas para cada reação: o lenvatinib é interrompido na hipertensão de grau 3 apesar do tratamento ótimo, na proteinúria de 2 g/24 h ou mais, na afeção renal de grau 3, na disfunção cardíaca, na hepatotoxicidade, na hemorragia, na perfuração ou fístula gastrointestinal, ou na diarreia, em qualquer grau de PRES e no intervalo QT acima de 500 ms, e retomado com uma dose reduzida quando a reação tiver resolvido (hipertensão até grau 0–2, proteinúria abaixo de 2 g/24 h, intervalo QT abaixo de 480 ms ou valor inicial, as restantes até grau 0–1 ou valor inicial). É interrompido definitivamente nas reações de grau 4 destes tipos, no síndrome nefrótico, em qualquer tromboembolismo arterial, numa fístula não gastrointestinal de grau 4 e na diarreia de grau 4 apesar do tratamento médico.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose inicial em função da idade; os dados são limitados a partir dos 75 anos.
• Afeção hepática: cancro da tiroide, sem ajuste na afeção ligeira ou moderada e 14 mg uma vez por dia na afeção grave (Child-Pugh C). Cancro do fígado, sem ajuste na afeção ligeira (Child-Pugh A); os dados na afeção moderada (Child-Pugh B) são demasiado limitados para uma recomendação posológica e exigem vigilância apertada; não estudado nem recomendado na afeção grave. Carcinoma do endométrio e de células renais, sem ajuste na afeção ligeira ou moderada e 10 mg uma vez por dia na afeção grave; as associações do Kisplyx são utilizadas na afeção grave apenas se o benefício esperado superar o risco.
• Afeção renal: sem ajuste da dose inicial na afeção ligeira ou moderada. Na afeção grave, a dose inicial é de 14 mg uma vez por dia no cancro da tiroide e de 10 mg uma vez por dia no carcinoma do endométrio e de células renais; não existe recomendação posológica para o cancro do fígado. A doença renal terminal não foi estudada e a utilização não é recomendada.
• Tolerabilidade: no cancro da tiroide, os doentes com 75 anos ou mais, de raça asiática, com comorbilidades (como hipertensão ou afeção hepática ou renal) ou com peso inferior a 60 kg parecem tolerar pior o lenvatinib; no cancro do fígado, isto aplica-se à idade de 75 anos ou mais, à raça branca, ao sexo feminino e a uma pior pontuação hepática inicial (pontuação Child-Pugh A de 6 em vez de 5). O tratamento começa, ainda assim, com a dose recomendada e é ajustado de acordo com a tolerabilidade.
• Raça e peso corporal: sem ajuste da dose inicial em função da raça. No carcinoma de células renais não é necessário ajuste nem para peso corporal inferior a 60 kg, embora os dados com everolímus nestes doentes sejam limitados.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em crianças com idade entre os 2 e menos de 18 anos não foram estabelecidas e não pode ser recomendada nenhuma posologia; o lenvatinib não deve ser utilizado em crianças com menos de 2 anos devido a resultados de segurança em animais.

Dose esquecida

Se uma dose for esquecida e não puder ser tomada no prazo de 12 horas, deve ser omitida e a dose seguinte tomada à hora habitual.

Hipertensão

A pressão arterial tem de estar bem controlada antes do início; os doentes que já tomam anti-hipertensores devem estar com uma dose estável há pelo menos 1 semana. A pressão arterial é verificada após 1 semana, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses e mensalmente depois. O tratamento é iniciado ou aumentado assim que a pressão arterial elevada for confirmada. Se se mantiver em 160/100 mmHg ou mais apesar do tratamento ótimo, o lenvatinib é suspenso e retomado com uma dose reduzida quando a pressão for de 150/95 mmHg ou menos com uma dose anti-hipertensora estável durante pelo menos 48 horas. As consequências com risco de vida (hipertensão maligna, défice neurológico, crise hipertensiva) exigem intervenção urgente e descontinuação. Foi notificada dissecção da aorta com hipertensão mal controlada.

Aneurismas e dissecções arteriais

Os inibidores da via do VEGF podem favorecer aneurismas e dissecções arteriais, com ou sem hipertensão. O risco é cuidadosamente ponderado antes do início em doentes com fatores de risco como hipertensão ou antecedentes de aneurisma.

Proteinúria e função renal

A proteína na urina é monitorizada regularmente; um resultado de 2+ ou mais na tira-teste pode exigir interrupção, ajuste da dose ou descontinuação. Foi notificado síndrome nefrótico, que exige descontinuação. Foram notificadas afeção e insuficiência renais, principalmente após desidratação ou volume sanguíneo baixo por toxicidade gastrointestinal, pelo que os vómitos e a diarreia são tratados ativamente. Na afeção renal grave, a dose inicial é ajustada.

Função hepática

Os testes da função hepática são realizados antes do início, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses e mensalmente depois. Foram notificadas insuficiência hepática e hepatite aguda (menos de 1%) no cancro da tiroide, sobretudo em doentes com metástases hepáticas progressivas. No carcinoma hepatocelular, a encefalopatia hepática e a insuficiência hepática (incluindo casos fatais) foram mais frequentes do que com o comparador sorafenib, especialmente com pior função hepática inicial, maior carga tumoral hepática ou idade de 75 anos e mais; os doentes devem ser vigiados quanto ao agravamento da função hepática. Os dados em Child-Pugh B são muito limitados e inexistentes em Child-Pugh C. Na cirrose hepática, devem ser pesquisadas e tratadas varizes esofágicas, de acordo com a prática habitual, antes do início.

Diarreia

A diarreia é frequente e habitualmente precoce no tratamento. O tratamento médico imediato previne a desidratação, e o lenvatinib é interrompido se a diarreia de grau 4 persistir apesar do tratamento.

Coração, intervalo QT e eletrólitos

Foram notificadas insuficiência cardíaca (menos de 1%) e diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, pelo que os doentes são vigiados quanto a sinais de descompensação cardíaca. O prolongamento do QT/QTc foi mais frequente do que com placebo. Os ECG são verificados no início e periodicamente, com particular atenção ao síndrome do QT longo congénito, à insuficiência cardíaca, às bradiarritmias e aos medicamentos que prolongam o intervalo QT. Potássio, cálcio ou magnésio baixos aumentam o risco, pelo que os eletrólitos são corrigidos antes do início e monitorizados; o cálcio no sangue é verificado pelo menos mensalmente e reposto conforme necessário.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)

A PRES (menos de 1%) pode apresentar-se com cefaleia, convulsão, letargia, confusão, alteração da função mental, cegueira ou outras perturbações visuais ou neurológicas, muitas vezes com hipertensão. É necessária uma ressonância magnética para a confirmar; a pressão arterial é controlada e o lenvatinib é interrompido, ajustado ou suspenso.

Tromboembolismo arterial, hemorragias e fístulas

• Tromboembolismo arterial: foram notificados acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório e enfarte do miocárdio. O lenvatinib não foi estudado nos 6 meses seguintes a um acontecimento deste tipo e é utilizado com precaução após um; é interrompido após um acontecimento trombótico arterial.
• Hemorragias: ocorreram hemorragias graves relacionadas com o tumor, incluindo hemorragia fatal. Deve ser considerada a invasão tumoral de vasos sanguíneos de grande calibre, como a artéria carótida, porque a redução ou necrose do tumor pode causar hemorragia grave; algumas hemorragias seguiram-se à formação de uma fístula, por exemplo uma fístula traqueoesofágica. Foi notificada hemorragia intracraniana fatal com ou sem metástases cerebrais.
• Fístulas e perfuração: a perfuração gastrointestinal e as fístulas ocorreram sobretudo em doentes com cirurgia ou radioterapia anteriores. O lenvatinib não é iniciado num doente com uma fístula e é interrompido definitivamente em caso de envolvimento do esófago ou da árvore traqueobrônquica e em qualquer fístula de grau 4. Foi notificado pneumotórax com e sem fístula broncopleural.

Cicatrização de feridas e cirurgia

Foi notificada cicatrização deficiente de feridas. Deve ser considerada uma interrupção temporária antes de cirurgia major, e a decisão de retomar baseia-se no julgamento clínico de que a ferida cicatrizou adequadamente.

Osteonecrose da mandíbula

Foram notificados casos, alguns em doentes que tinham recebido tratamento ósseo antirreabsortivo ou outros inibidores da angiogénese. É necessária precaução quando o lenvatinib é utilizado com estes medicamentos ou após eles. Os procedimentos dentários invasivos são um fator de risco, pelo que devem ser considerados um exame dentário e medicina dentária preventiva antes do tratamento, e evitados, sempre que possível, os procedimentos dentários invasivos em doentes que estão a receber ou receberam anteriormente bifosfonatos por via intravenosa.

Função da tiroide

O hipotiroidismo é muito frequente. A função da tiroide é verificada antes e durante o tratamento e o hipotiroidismo é tratado da forma habitual. O lenvatinib enfraquece a supressão da hormona estimulante da tiroide (TSH) pelo tratamento com hormona da tiroide, pelo que a TSH é monitorizada regularmente e a dose da hormona ajustada ao nível pretendido.

Síndrome de lise tumoral

Pode ocorrer síndrome de lise tumoral, que pode ser fatal. Os fatores de risco incluem carga tumoral elevada, afeção renal existente e desidratação. Estes doentes necessitam de vigilância apertada e deve ser considerada a hidratação preventiva.

Outras precauções

• Os doentes com estado de desempenho ECOG de 2 ou superior foram excluídos dos estudos (exceto no carcinoma da tiroide).
• Não existem dados sobre o lenvatinib imediatamente após o sorafenib ou outro tratamento anticancerígeno; o período de eliminação mais curto utilizado nos ensaios clínicos foi de 4 semanas.
• Os dados são limitados em doentes de origem étnica diferente da caucasiana ou asiática e em doentes com 75 anos ou mais.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar a gravidez e utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante pelo menos um mês após a sua interrupção. As mulheres que utilizam contracetivos hormonais orais devem acrescentar um método de barreira. Também não se sabe se o lenvatinib aumenta o risco de acontecimentos tromboembólicos quando associado a contracetivos orais.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas, e o lenvatinib foi embriotóxico e teratogénico em ratos e coelhos. Não deve ser utilizado na gravidez, a menos que seja claramente necessário, após ponderação das necessidades da mãe em relação ao risco para o feto.
• Amamentação: contraindicado; o lenvatinib e os seus metabolitos passam para o leite de rata e não se pode excluir um risco para o lactente.
• Fertilidade: os efeitos em seres humanos são desconhecidos; foi observada toxicidade testicular e ovárica em ratos, cães e macacos.

Efeito sobre a condução

O lenvatinib tem uma influência ligeira sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas devido à fadiga e às tonturas. Os doentes com estes sintomas devem ter cuidado.

Conservar abaixo de 25 °C no blister original, para proteger da humidade. Se tiver sido preparada uma suspensão do conteúdo da cápsula e esta não for utilizada de imediato, pode ser conservada num recipiente tapado num frigorífico (2–8 °C) durante um máximo de 24 horas; agitá-la durante cerca de 30 segundos após a retirada do frigorífico e eliminá-la se não tiver sido tomada no prazo de 24 horas. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B da autorização de introdução no mercado). O tratamento é iniciado e supervisionado por um profissional de saúde com experiência em terapêutica anticancerígena. As cápsulas de lenvatinib são tomadas em casa, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. O pembrolizumab, quando associado ao lenvatinib, é administrado em separado, em perfusão intravenosa.