Lenvatinib

Lenvatinib è un inibitore orale delle tirosin-chinasi recettoriali (RTK) con proprietà prevalentemente antiangiogeniche; in modelli di laboratorio è stata osservata anche un’inibizione diretta della crescita tumorale. Viene usato da solo nel tumore della tiroide e del fegato, e insieme a pembrolizumab o everolimus nel tumore dell’endometrio e del rene. Le stesse capsule sono commercializzate con due nomi commerciali con indicazioni diverse, Lenvima e Kisplyx.

Meccanismo d’azione

• Inibizione delle chinasi: lenvatinib inibisce in modo selettivo i recettori 1, 2 e 3 del VEGF (VEGFR1/FLT1, VEGFR2/KDR, VEGFR3/FLT4) e altre chinasi proangiogeniche e oncogeniche: FGFR1–4, PDGFRα, KIT e RET. Occupa il sito di legame dell’ATP di VEGFR2 e una regione adiacente.
• Effetto antiangiogenico: il blocco della segnalazione di VEGF e FGF limita la crescita dei nuovi vasi sanguigni che alimentano i tumori.
• Effetto antitumorale diretto: in linee cellulari di carcinoma epatocellulare dipendenti dalla segnalazione di FGFR attivata, lenvatinib ha rallentato direttamente la proliferazione, cosa attribuita all’inibizione di FGFR.
• Effetti immunitari: in modelli tumorali murini ha ridotto i macrofagi associati al tumore e aumentato i linfociti T citotossici attivati, e ha mostrato una maggiore attività antitumorale insieme a un anticorpo anti-PD-1 rispetto a ciascun trattamento da solo.
• Rapporto con gli effetti indesiderati: si ritiene che l’ipertensione derivi dall’inibizione di VEGFR2 nell’endotelio vascolare e la proteinuria dalla ridotta segnalazione di VEGFR1 e VEGFR2 nei podociti del rene; nessuno dei due meccanismi è stato studiato direttamente.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido; i picchi di concentrazione plasmatica si raggiungono di norma 1–4 ore dopo la dose. Il cibo rallenta l’assorbimento ma non lo riduce (il picco è ritardato di circa 2 ore). La biodisponibilità è stimata intorno all’85%. L’esposizione aumenta in proporzione alla dose tra 3,2 e 32 mg una volta al giorno, con un accumulo minimo allo stato stazionario.
• Distribuzione: legame alle proteine plasmatiche del 98–99% in vitro, principalmente all’albumina. Volume di distribuzione apparente dopo la prima dose 50,5–92 l. Lenvatinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e di BCRP.
• Metabolismo: esteso. CYP3A4 era il principale enzima del citocromo P450 coinvolto in vitro (oltre l’80% del metabolismo mediato dal P450), ma l’aldeide ossidasi, la coniugazione con glutatione e altre vie non legate al P450 hanno un peso rilevante in vivo, per cui induttori e inibitori di CYP3A4 modificano pochissimo l’esposizione. Lenvatinib immodificato rappresentava il 97% della radioattività plasmatica fino a 24 ore dopo una dose.
• Eliminazione: emivita terminale di circa 28 ore. Dopo una dose radiomarcata circa due terzi sono stati recuperati nelle feci e circa un quarto nelle urine.
• Popolazioni particolari: l’esposizione (AUC) era pari al 119%, 107% e 180% del normale in caso di compromissione epatica lieve, moderata e grave, e al 101%, 90% e 122% del normale in caso di compromissione renale lieve, moderata e grave. Età, sesso, peso corporeo e razza non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla clearance.

Lenvatinib è autorizzato negli adulti. Lenvima e Kisplyx hanno indicazioni distinte.

• Carcinoma differenziato della tiroide (Lenvima): monoterapia per il carcinoma differenziato della tiroide (papillare, follicolare o a cellule di Hürthle) progressivo, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo (RAI).
• Carcinoma epatocellulare (Lenvima): monoterapia per il carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato o non resecabile in pazienti che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia sistemica.
• Carcinoma dell’endometrio (Lenvima): in associazione a pembrolizumab, per il carcinoma dell’endometrio avanzato o ricorrente con progressione della malattia durante o dopo una precedente terapia contenente platino in qualsiasi contesto, in pazienti che non sono candidate a chirurgia curativa o a radioterapia.
• Carcinoma a cellule renali (Kisplyx): carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato, in associazione a pembrolizumab come trattamento di prima linea, oppure in associazione a everolimus dopo una precedente terapia mirata contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF).

• Ipersensibilità a lenvatinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.

Nel carcinoma differenziato della tiroide le reazioni più frequenti (nel 30% dei pazienti o più) sono state ipertensione (68,6%), diarrea (62,8%), diminuzione dell’appetito (51,5%), perdita di peso (49,1%), affaticamento (45,8%), nausea (44,5%), proteinuria (36,9%), stomatite (35,8%), vomito (34,5%), disfonia (34,1%), cefalea (34,1%) ed eritrodisestesia palmo-plantare (32,7%). Nel carcinoma epatocellulare sono state ipertensione (44,0%), diarrea (38,1%), diminuzione dell’appetito (34,9%), affaticamento (30,6%) e perdita di peso (30,4%). Con pembrolizumab nel carcinoma dell’endometrio le più frequenti sono state ipertensione (63%), diarrea (57%), ipotiroidismo (56%), nausea (51%) e diminuzione dell’appetito (47%). Nel carcinoma a cellule renali (Kisplyx) con pembrolizumab sono state in testa diarrea (61,8%), ipertensione (51,5%), affaticamento (47,1%) e ipotiroidismo (45,1%), e con everolimus diarrea (69,0%), affaticamento (41,9%), ipertensione (41,7%) e diminuzione dell’appetito (41,6%).

I gruppi di frequenza riportati di seguito seguono l’RCP di Lenvima, che adotta la stima più prudente tra i diversi tipi di tumore. Si riferiscono a lenvatinib da solo; le differenze con pembrolizumab sono elencate dopo i gruppi. Le frequenze per le associazioni di Kisplyx sono riportate nell’RCP di Kisplyx.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie urinarie; trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, neutropenia; ipotiroidismo, aumento dell’ormone tireostimolante nel sangue; ipocalcemia, ipopotassiemia, ipercolesterolemia, ipomagnesiemia, perdita di peso, diminuzione dell’appetito; insonnia; capogiro, cefalea, disgeusia; emorragia (di tutti i tipi), ipertensione, ipotensione; disfonia; diarrea, dolore addominale e gastrointestinale, vomito, nausea, infiammazione orale, dolore orale, stipsi, dispepsia, secchezza delle fauci, aumento di lipasi e amilasi; aumento della bilirubina ematica, ipoalbuminemia, aumento di ALT, AST, fosfatasi alcalina e gamma-glutamiltransferasi; sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea, alopecia; dolore dorsale, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico; proteinuria, aumento della creatinina sierica; affaticamento, astenia, edema periferico.

Comuni (≥1/100, <1/10): disidratazione; accidente cerebrovascolare; infarto miocardico, insufficienza cardiaca, prolungamento dell’intervallo QT all’ECG, riduzione della frazione di eiezione; embolia polmonare; fistola anale, flatulenza, perforazione gastrointestinale; insufficienza epatica, encefalopatia epatica, funzionalità epatica anomala, colecistite; ipercheratosi; insufficienza renale, compromissione renale, aumento dell’urea ematica; malessere.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): ascesso perineale; infarto splenico; insufficienza surrenalica; sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES); monoparesi; attacco ischemico transitorio; pneumotorace; pancreatite, colite; danno epatocellulare o epatite; osteonecrosi della mandibola; sindrome nefrosica; compromissione della guarigione delle ferite.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sindrome da lisi tumorale.

Non nota: aneurisma aortico e dissezione arteriosa; fistola non gastrointestinale.

Con pembrolizumab, anche anemia e ipertiroidismo sono molto comuni; insonnia, ipotensione, dispepsia, alopecia, dolore muscoloscheletrico e aumento della gamma-glutamiltransferasi sono comuni anziché molto comuni; insufficienza surrenalica, pancreatite e colite sono comuni; e accidente cerebrovascolare, infarto miocardico, insufficienza cardiaca, riduzione della frazione di eiezione, insufficienza epatica, encefalopatia epatica, fistola anale, ipercheratosi, compromissione renale e aumento dell’urea ematica sono non comuni.

Reazioni gravi importanti: sono stati segnalati esiti fatali con emorragia, insufficienza epatica, encefalopatia epatica, accidente cerebrovascolare, infarto miocardico, embolia polmonare, insufficienza renale e sindrome da lisi tumorale. Nel tumore della tiroide le reazioni gravi più importanti sono state insufficienza e compromissione renale (2,4%), tromboembolia arteriosa (3,9%), insufficienza cardiaca (0,7%), emorragia tumorale intracranica (0,7%), PRES (0,2%) e insufficienza epatica (0,2%). Nel carcinoma epatocellulare sono state encefalopatia epatica (4,6%), insufficienza epatica (2,8%), eventi tromboembolici arteriosi (2,0%), emorragia da varici esofagee (1,4%), insufficienza o compromissione renale (1,4%) ed emorragia cerebrale (0,6%); una bassa conta di neutrofili è stata più frequente nel tumore del fegato (8,7%) che negli altri tipi di tumore (1,4%). Le reazioni avverse hanno portato a una riduzione della dose nel 63,1% e alla sospensione nel 19,5% dei pazienti con tumore della tiroide, e a una modifica della dose nel 62,3% e alla sospensione nel 20,2% dei pazienti con tumore del fegato. Con pembrolizumab nel carcinoma dell’endometrio, lenvatinib è stato sospeso per una reazione avversa nel 30,6% delle pazienti ed entrambi i medicinali nel 15,3%.

• Chemioterapia: carboplatino e paclitaxel somministrati con lenvatinib non hanno modificato in modo significativo la farmacocinetica di nessuno dei tre medicinali.
• Substrati di CYP3A e P-gp: nei pazienti oncologici i livelli plasmatici di midazolam (un substrato sensibile di CYP3A e P-gp) non sono cambiati, per cui non è prevista un’interazione significativa con altri substrati di CYP3A4 o P-gp. Induttori e inibitori di CYP3A4 hanno avuto un effetto minimo sull’esposizione a lenvatinib.
• Contraccettivi ormonali: non si sa se lenvatinib ne riduca l’efficacia, per cui le donne che usano contraccettivi ormonali orali devono aggiungere un metodo di barriera.
• Medicinali che prolungano il QT: è necessaria particolare attenzione all’ECG con i medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, compresi gli antiaritmici di classe Ia e III.
• Medicinali in associazione: per le interazioni di pembrolizumab o everolimus, vedere i rispettivi RCP.
• Cibo e prodotti erboristici: lenvatinib può essere assunto con o senza cibo, alla stessa ora ogni giorno. DrugBank consiglia di evitare i prodotti erboristici che aumentano la pressione arteriosa (per esempio liquirizia, mirica, cohosh blu e peperoncino di Caienna), perché lenvatinib può causare di per sé ipertensione.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un operatore sanitario esperto nella terapia antitumorale. Le capsule si assumono per bocca una volta al giorno, all’incirca alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo. Chi presta assistenza non deve aprire le capsule, per evitare un’esposizione ripetuta al contenuto. Le capsule possono essere deglutite intere con acqua, oppure la capsula o le capsule intere possono essere disperse in acqua, succo di mela o latte e la sospensione può essere assunta per bocca o somministrata attraverso una sonda per alimentazione (preparata con acqua per l’uso con la sonda). Nausea, vomito e diarrea devono essere gestiti in modo ottimale prima di qualsiasi interruzione o riduzione della dose, perché il trattamento attivo della tossicità gastrointestinale riduce il rischio di compromissione o insufficienza renale. Il trattamento prosegue finché c’è beneficio clinico o fino a tossicità inaccettabile.

Dosi raccomandate

• Carcinoma differenziato della tiroide (Lenvima): 24 mg una volta al giorno (due capsule da 10 mg e una capsula da 4 mg).
• Carcinoma epatocellulare (Lenvima): 8 mg una volta al giorno (due capsule da 4 mg) per un peso corporeo inferiore a 60 kg; 12 mg una volta al giorno (tre capsule da 4 mg) per 60 kg o più. Le successive modifiche della dose si basano solo sulla tossicità osservata, non sulle variazioni del peso corporeo.
• Carcinoma dell’endometrio (Lenvima): 20 mg una volta al giorno (due capsule da 10 mg) con pembrolizumab, 200 mg ogni 3 settimane oppure 400 mg ogni 6 settimane come infusione endovenosa della durata di 30 minuti, fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia. L’RCP di pembrolizumab riporta la sua posologia completa.
• Carcinoma a cellule renali, prima linea (Kisplyx): 20 mg una volta al giorno (due capsule da 10 mg) con pembrolizumab, 200 mg ogni 3 settimane oppure 400 mg ogni 6 settimane come infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Lenvatinib prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile; pembrolizumab fino a progressione, tossicità inaccettabile o alla durata massima stabilita per pembrolizumab.
• Carcinoma a cellule renali dopo una terapia mirata contro il VEGF (Kisplyx): 18 mg una volta al giorno (una capsula da 10 mg e due da 4 mg) con everolimus 5 mg una volta al giorno.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Regola generale: le reazioni lievi o moderate (grado 1 o 2) di solito non richiedono l’interruzione, a meno che non siano intollerabili nonostante una gestione ottimale. Le reazioni gravi (grado 3) o intollerabili richiedono l’interruzione finché la reazione non migliora fino al grado 0–1 o al valore basale, dopodiché il trattamento riprende a dose ridotta. Le reazioni potenzialmente letali (grado 4) comportano la sospensione, tranne le anomalie di laboratorio giudicate non potenzialmente letali, che vengono gestite come il grado 3.
• Tumore della tiroide: 24 mg, poi 20 mg, 14 mg e 10 mg una volta al giorno a ogni successiva riduzione; i dati al di sotto di 10 mg sono limitati.
• Tumore del fegato, 60 kg o più: 12 mg, poi 8 mg, 4 mg e 4 mg a giorni alterni. In caso di tossicità di grado 2 o di grado 3 persistente e intollerabile, il trattamento viene interrotto fino al grado 0–1 o al valore basale e ripreso a un livello più basso.
• Tumore del fegato, meno di 60 kg: 8 mg, poi 4 mg e 4 mg a giorni alterni; un’ulteriore recidiva comporta la sospensione. In caso di tossicità ematologica o proteinuria, la prima comparsa non richiede alcuna modifica della dose.
• Carcinoma dell’endometrio e carcinoma a cellule renali con pembrolizumab: 20 mg, poi 14 mg, 10 mg e 8 mg; i dati al di sotto di 8 mg sono limitati. Pembrolizumab non viene ridotto di dose; viene sospeso o interrotto come indica il suo RCP.
• Carcinoma a cellule renali con everolimus: 18 mg, poi 14 mg, 10 mg e 8 mg. Se una tossicità è attribuita a entrambi i medicinali, lenvatinib viene ridotto prima di everolimus; per una tossicità dovuta solo a everolimus, everolimus viene interrotto, ridotto a una somministrazione a giorni alterni o sospeso come indica il suo RCP.
• Misure specifiche per reazione: lenvatinib viene interrotto in caso di ipertensione di grado 3 nonostante un trattamento ottimale, proteinuria di 2 g/24 h o più, compromissione renale di grado 3, disfunzione cardiaca, epatotossicità, emorragia, perforazione o fistola gastrointestinale oppure diarrea, in caso di PRES di qualsiasi grado e in caso di intervallo QT superiore a 500 ms, e ripreso a dose ridotta una volta risolta la reazione (ipertensione fino al grado 0–2, proteinuria inferiore a 2 g/24 h, intervallo QT inferiore a 480 ms o valore basale, le altre fino al grado 0–1 o al valore basale). Viene sospeso definitivamente in caso di reazioni di grado 4 di questi tipi, sindrome nefrosica, qualsiasi tromboembolia arteriosa, fistola non gastrointestinale di grado 4 e diarrea di grado 4 nonostante la gestione medica.

Popolazioni particolari

• Anziani: nessun aggiustamento della dose iniziale in base all’età; i dati sono limitati a partire dai 75 anni.
• Compromissione epatica: tumore della tiroide, nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata e 14 mg una volta al giorno in caso di compromissione grave (Child-Pugh C). Tumore del fegato, nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve (Child-Pugh A); i dati in caso di compromissione moderata (Child-Pugh B) sono troppo limitati per una raccomandazione posologica e richiedono un monitoraggio attento; non studiato e non raccomandato in caso di compromissione grave. Carcinoma dell’endometrio e carcinoma a cellule renali, nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata e 10 mg una volta al giorno in caso di compromissione grave; le associazioni di Kisplyx si usano in caso di compromissione grave solo se il beneficio atteso supera il rischio.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose iniziale in caso di compromissione lieve o moderata. In caso di compromissione grave la dose iniziale è di 14 mg una volta al giorno nel tumore della tiroide e di 10 mg una volta al giorno nel carcinoma dell’endometrio e nel carcinoma a cellule renali; non esiste una raccomandazione posologica per il tumore del fegato. La malattia renale terminale non è stata studiata e l’uso non è raccomandato.
• Tollerabilità: nel tumore della tiroide, i pazienti di età pari o superiore a 75 anni, di razza asiatica, con comorbilità (come ipertensione o compromissione epatica o renale) o di peso inferiore a 60 kg sembrano tollerare meno bene lenvatinib; nel tumore del fegato, ciò vale per l’età pari o superiore a 75 anni, la razza bianca, il sesso femminile e un punteggio epatico basale peggiore (punteggio Child-Pugh A di 6 anziché 5). Il trattamento inizia comunque alla dose raccomandata e viene aggiustato in base alla tollerabilità.
• Razza e peso corporeo: nessun aggiustamento della dose iniziale in base alla razza. Nel carcinoma a cellule renali non è necessario nemmeno per un peso corporeo inferiore a 60 kg, anche se i dati con everolimus in questi pazienti sono limitati.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia nei bambini di età da 2 a meno di 18 anni non sono state stabilite e non è possibile raccomandare alcuna posologia; lenvatinib non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni a causa di riscontri di sicurezza negli animali.

Dose dimenticata

Se una dose viene dimenticata e non può essere assunta entro 12 ore, va saltata e la dose successiva va assunta all’ora abituale.

Ipertensione

La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare; i pazienti che già assumono antipertensivi devono essere a una dose stabile da almeno 1 settimana. La pressione arteriosa viene controllata dopo 1 settimana, ogni 2 settimane nei primi 2 mesi e poi ogni mese. Il trattamento viene iniziato o potenziato non appena la pressione alta è confermata. Se rimane a 160/100 mmHg o più nonostante un trattamento ottimale, lenvatinib viene sospeso temporaneamente e ripreso a dose ridotta quando la pressione è pari o inferiore a 150/95 mmHg con una dose antipertensiva stabile da almeno 48 ore. Le conseguenze potenzialmente letali (ipertensione maligna, deficit neurologico, crisi ipertensiva) richiedono un intervento urgente e la sospensione. È stata segnalata dissezione aortica con ipertensione mal controllata.

Aneurismi e dissezioni arteriose

Gli inibitori della via del VEGF possono favorire aneurismi e dissezioni arteriose, con o senza ipertensione. Il rischio viene valutato con attenzione prima di iniziare nei pazienti con fattori di rischio come l’ipertensione o una storia di aneurisma.

Proteinuria e funzione renale

Le proteine urinarie vengono monitorate regolarmente; un risultato di 2+ o più alla striscia reattiva può richiedere interruzione, aggiustamento della dose o sospensione. È stata segnalata sindrome nefrosica, che richiede la sospensione. Sono stati segnalati compromissione e insufficienza renale, principalmente dopo disidratazione o riduzione del volume ematico dovute a tossicità gastrointestinale, per cui vomito e diarrea vengono trattati attivamente. In caso di compromissione renale grave la dose iniziale viene aggiustata.

Funzione epatica

Gli esami della funzione epatica si eseguono prima di iniziare, ogni 2 settimane nei primi 2 mesi e poi ogni mese. Insufficienza epatica ed epatite acuta (meno dell’1%) sono state segnalate nel tumore della tiroide, per lo più in pazienti con metastasi epatiche progressive. Nel carcinoma epatocellulare, encefalopatia epatica e insufficienza epatica (compresi casi fatali) sono state più frequenti rispetto al comparatore sorafenib, specialmente con una funzione epatica basale peggiore, un maggiore carico tumorale epatico o un’età di 75 anni e oltre; i pazienti devono essere monitorati per il peggioramento della funzione epatica. I dati in Child-Pugh B sono molto limitati e assenti in Child-Pugh C. Nella cirrosi epatica, prima di iniziare le varici esofagee devono essere ricercate e trattate secondo lo standard di cura.

Diarrea

La diarrea è frequente e di solito compare precocemente durante il trattamento. Una pronta gestione medica previene la disidratazione e lenvatinib viene sospeso se la diarrea di grado 4 persiste nonostante il trattamento.

Cuore, intervallo QT ed elettroliti

Sono state segnalate insufficienza cardiaca (meno dell’1%) e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, per cui i pazienti vengono osservati per rilevare segni di scompenso cardiaco. Il prolungamento del QT/QTc è stato più frequente rispetto al placebo. L’ECG viene controllato al basale e periodicamente, con particolare attenzione alla sindrome del QT lungo congenita, all’insufficienza cardiaca, alle bradiaritmie e ai medicinali che prolungano il QT. Bassi livelli di potassio, calcio o magnesio aumentano il rischio, per cui gli elettroliti vengono corretti prima di iniziare e monitorati; la calcemia viene controllata almeno ogni mese e reintegrata secondo necessità.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

La PRES (meno dell’1%) può presentarsi con cefalea, convulsioni, letargia, confusione, alterazione della funzione mentale, cecità o altri disturbi visivi o neurologici, spesso con ipertensione. Per confermarla è necessaria la risonanza magnetica; la pressione arteriosa viene controllata e lenvatinib viene interrotto, aggiustato o sospeso.

Tromboembolia arteriosa, sanguinamento e fistole

• Tromboembolia arteriosa: sono stati segnalati ictus, attacco ischemico transitorio e infarto miocardico. Lenvatinib non è stato studiato entro 6 mesi da un evento di questo tipo e viene usato con cautela dopo uno di essi; viene sospeso dopo un evento trombotico arterioso.
• Sanguinamento: si sono verificati gravi sanguinamenti correlati al tumore, comprese emorragie fatali. Deve essere considerata l’invasione tumorale dei grandi vasi sanguigni, come l’arteria carotide, perché la riduzione di volume o la necrosi del tumore può causare un grave sanguinamento; alcuni sanguinamenti sono seguiti alla formazione di una fistola, per esempio una fistola tracheo-esofagea. È stata segnalata emorragia intracranica fatale con o senza metastasi cerebrali.
• Fistole e perforazione: perforazioni gastrointestinali e fistole si sono verificate per lo più in pazienti con precedente chirurgia o radioterapia. Lenvatinib non viene iniziato in un paziente con una fistola e viene sospeso definitivamente in caso di coinvolgimento dell’esofago o dell’albero tracheobronchiale e in caso di qualsiasi fistola di grado 4. È stato segnalato pneumotorace con e senza fistola broncopleurica.

Guarigione delle ferite e chirurgia

È stata segnalata compromissione della guarigione delle ferite. Prima di un intervento di chirurgia maggiore deve essere considerata un’interruzione temporanea, e la decisione di riprendere si basa sul giudizio clinico che la ferita sia guarita adeguatamente.

Osteonecrosi della mandibola

Sono stati segnalati casi, alcuni in pazienti che avevano ricevuto una terapia ossea antiriassorbitiva o altri inibitori dell’angiogenesi. Si deve usare cautela quando lenvatinib viene usato con o dopo questi medicinali. Le procedure odontoiatriche invasive sono un fattore di rischio, per cui prima del trattamento devono essere considerati una visita odontoiatrica e un’odontoiatria preventiva, ed evitate per quanto possibile le procedure odontoiatriche invasive nei pazienti in trattamento o già trattati con bifosfonati per via endovenosa.

Funzione tiroidea

L’ipotiroidismo è molto comune. La funzione tiroidea viene controllata prima e durante il trattamento e l’ipotiroidismo viene trattato nel modo consueto. Lenvatinib indebolisce la soppressione dell’ormone tireostimolante (TSH) da parte della terapia con ormoni tiroidei, per cui il TSH viene monitorato regolarmente e la dose dell’ormone aggiustata al valore bersaglio.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale può verificarsi e può essere fatale. I fattori di rischio comprendono un elevato carico tumorale, una compromissione renale preesistente e la disidratazione. Questi pazienti richiedono un monitoraggio attento e deve essere considerata un’idratazione preventiva.

Altre precauzioni

• I pazienti con performance status ECOG pari o superiore a 2 sono stati esclusi dagli studi (tranne che nel carcinoma della tiroide).
• Non ci sono dati su lenvatinib subito dopo sorafenib o altro trattamento antitumorale; il periodo di washout più breve usato negli studi clinici è stato di 4 settimane.
• I dati sono limitati nei pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica o asiatica e nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare la gravidanza e usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno un mese dopo la sua interruzione. Le donne che usano contraccettivi ormonali orali devono aggiungere un metodo di barriera. Non si sa inoltre se lenvatinib aumenti il rischio di eventi tromboembolici quando associato a contraccettivi orali.
• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza e lenvatinib è risultato embriotossico e teratogeno nei ratti e nei conigli. Non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario, dopo aver valutato le necessità della madre rispetto al rischio per il feto.
• Allattamento: controindicato; lenvatinib e i suoi metaboliti passano nel latte di ratto e non si può escludere un rischio per il lattante.
• Fertilità: gli effetti nell’uomo sono sconosciuti; negli animali (ratti, cani e scimmie) è stata osservata tossicità testicolare e ovarica.

Effetto sulla guida

Lenvatinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari a causa dell’affaticamento e del capogiro. I pazienti con questi sintomi devono prestare attenzione.

Conservare sotto i 25 °C nel blister originale, per proteggere dall’umidità. Se è stata preparata una sospensione del contenuto della capsula e non viene usata subito, può essere conservata in un contenitore coperto in frigorifero (2–8 °C) per un massimo di 24 ore; agitarla per circa 30 secondi dopo averla tolta dal frigorifero e scartarla se non è stata assunta entro 24 ore. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio). Il trattamento è iniziato e supervisionato da un operatore sanitario esperto nella terapia antitumorale. Le capsule di lenvatinib si assumono a casa, per cui vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Pembrolizumab, quando associato a lenvatinib, viene somministrato separatamente come infusione endovenosa.