Lenwatynib

Lenwatynib jest doustnym inhibitorem receptorowych kinaz tyrozynowych (RTK) o właściwościach głównie przeciwangiogennych; w modelach laboratoryjnych obserwowano także bezpośrednie hamowanie wzrostu nowotworu. Stosuje się go samodzielnie w raku tarczycy i wątroby oraz razem z pembrolizumabem lub ewerolimusem w raku endometrium i nerki. Te same kapsułki są sprzedawane pod dwiema nazwami handlowymi o różnych wskazaniach, Lenvima i Kisplyx.

Mechanizm działania

• Hamowanie kinaz: lenwatynib selektywnie hamuje receptory VEGF 1, 2 i 3 (VEGFR1/FLT1, VEGFR2/KDR, VEGFR3/FLT4) oraz inne kinazy proangiogenne i onkogenne: FGFR1–4, PDGFRα, KIT i RET. Zajmuje miejsce wiązania ATP w VEGFR2 oraz sąsiedni obszar.
• Działanie przeciwangiogenne: zablokowanie sygnalizacji VEGF i FGF ogranicza wzrost nowych naczyń krwionośnych, które zaopatrują nowotwory.
• Bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe: w liniach komórkowych raka wątrobowokomórkowego zależnych od aktywowanej sygnalizacji FGFR lenwatynib bezpośrednio spowalniał proliferację, co przypisuje się hamowaniu FGFR.
• Działanie na układ odpornościowy: w mysich modelach nowotworów zmniejszał liczbę makrofagów związanych z nowotworem i zwiększał liczbę aktywowanych cytotoksycznych limfocytów T, a razem z przeciwciałem anty-PD-1 wykazywał większą aktywność przeciwnowotworową niż każde z leczeń osobno.
• Związek z działaniami niepożądanymi: uważa się, że nadciśnienie tętnicze wynika z hamowania VEGFR2 w śródbłonku naczyń, a białkomocz ze zmniejszonej sygnalizacji VEGFR1 i VEGFR2 w podocytach nerek; żaden z tych mechanizmów nie był badany bezpośrednio.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie; maksymalne stężenia w osoczu osiągane są zwykle 1–4 godziny po dawce. Pokarm spowalnia wchłanianie, ale go nie zmniejsza (szczyt jest opóźniony o około 2 godziny). Biodostępność szacuje się na około 85%. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 3,2 do 32 mg raz na dobę, z minimalną kumulacją w stanie stacjonarnym.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro 98–99%, głównie z albuminą. Pozorna objętość dystrybucji po pierwszej dawce 50,5–92 l. Lenwatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i BCRP.
• Metabolizm: rozległy. CYP3A4 był in vitro głównym zaangażowanym enzymem cytochromu P450 (ponad 80% metabolizmu zależnego od P450), ale oksydaza aldehydowa, sprzęganie z glutationem i inne szlaki niezależne od P450 mają in vivo duży udział, dlatego induktory i inhibitory CYP3A4 bardzo nieznacznie zmieniają ekspozycję. Niezmieniony lenwatynib stanowił 97% radioaktywności w osoczu do 24 godzin po dawce.
• Eliminacja: końcowy okres półtrwania około 28 godzin. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około dwóch trzecich odzyskano w kale, a około jedną czwartą w moczu.
• Szczególne grupy pacjentów: ekspozycja (AUC) wynosiła 119%, 107% i 180% normy przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu czynności wątroby oraz 101%, 90% i 122% normy przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu czynności nerek. Wiek, płeć, masa ciała i rasa nie miały klinicznie istotnego wpływu na klirens.

Lenwatynib jest dopuszczony do stosowania u dorosłych. Lenvima i Kisplyx mają odrębne wskazania.

• Zróżnicowany rak tarczycy (Lenvima): monoterapia postępującego, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami zróżnicowanego (brodawkowatego, pęcherzykowego lub z komórek Hürthle’a) raka tarczycy, opornego na jod radioaktywny (RAI).
• Rak wątrobowokomórkowy (Lenvima): monoterapia zaawansowanego lub nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego (HCC) u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia ogólnoustrojowego.
• Rak endometrium (Lenvima): w skojarzeniu z pembrolizumabem, w zaawansowanym lub nawrotowym raku endometrium z progresją choroby w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu zawierającym platynę w dowolnym zakresie, u pacjentek, które nie są kandydatkami do operacji z intencją wyleczenia ani do radioterapii.
• Rak nerkowokomórkowy (Kisplyx): zaawansowany rak nerkowokomórkowy (RCC), w skojarzeniu z pembrolizumabem jako leczenie pierwszego rzutu lub w skojarzeniu z ewerolimusem po jednym wcześniejszym leczeniu ukierunkowanym na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF).

• Nadwrażliwość na lenwatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią.

W zróżnicowanym raku tarczycy najczęstszymi reakcjami (u 30% pacjentów lub więcej) były nadciśnienie tętnicze (68,6%), biegunka (62,8%), zmniejszenie apetytu (51,5%), zmniejszenie masy ciała (49,1%), zmęczenie (45,8%), nudności (44,5%), białkomocz (36,9%), zapalenie jamy ustnej (35,8%), wymioty (34,5%), dysfonia (34,1%), ból głowy (34,1%) i erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (32,7%). W raku wątrobowokomórkowym były to nadciśnienie tętnicze (44,0%), biegunka (38,1%), zmniejszenie apetytu (34,9%), zmęczenie (30,6%) i zmniejszenie masy ciała (30,4%). Z pembrolizumabem w raku endometrium najczęstsze były nadciśnienie tętnicze (63%), biegunka (57%), niedoczynność tarczycy (56%), nudności (51%) i zmniejszenie apetytu (47%). W raku nerkowokomórkowym (Kisplyx) z pembrolizumabem na czele były biegunka (61,8%), nadciśnienie tętnicze (51,5%), zmęczenie (47,1%) i niedoczynność tarczycy (45,1%), a z ewerolimusem biegunka (69,0%), zmęczenie (41,9%), nadciśnienie tętnicze (41,7%) i zmniejszenie apetytu (41,6%).

Poniższe grupy częstości są zgodne z SmPC leku Lenvima, w którym przyjęto najbardziej zachowawcze oszacowanie dla różnych typów nowotworów. Dotyczą one samego lenwatynibu; różnice w przypadku pembrolizumabu wymieniono po grupach. Częstości dla skojarzeń leku Kisplyx podano w SmPC leku Kisplyx.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie układu moczowego; małopłytkowość, limfopenia, leukopenia, neutropenia; niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi; hipokalcemia, hipokaliemia, hipercholesterolemia, hipomagnezemia, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu; bezsenność; zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku; krwotok (wszystkie typy), nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze; dysfonia; biegunka, ból brzucha i przewodu pokarmowego, wymioty, nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w jamie ustnej, zaparcia, niestrawność, suchość w ustach, zwiększona aktywność lipazy i amylazy; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, hipoalbuminemia, zwiększona aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej i gamma-glutamylotransferazy; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, wysypka, łysienie; ból pleców, bóle stawów, bóle mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy; białkomocz, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy; zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy.

Częste (≥1/100 do <1/10): odwodnienie; udar mózgu; zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT w EKG, zmniejszona frakcja wyrzutowa; zatorowość płucna; przetoka odbytu, wzdęcia, perforacja przewodu pokarmowego; niewydolność wątroby, encefalopatia wątrobowa, nieprawidłowa czynność wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego; nadmierne rogowacenie; niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększone stężenie mocznika we krwi; złe samopoczucie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): ropień krocza; zawał śledziony; niewydolność kory nadnerczy; zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES); niedowład jednej kończyny; przemijający napad niedokrwienny; odma opłucnowa; zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy; uszkodzenie komórek wątroby lub zapalenie wątroby; martwica kości szczęki; zespół nerczycowy; zaburzenia gojenia się ran.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zespół rozpadu guza.

Częstość nieznana: tętniak aorty i rozwarstwienie tętnicy; przetoka poza przewodem pokarmowym.

Z pembrolizumabem niedokrwistość i nadczynność tarczycy są również bardzo częste; bezsenność, niedociśnienie tętnicze, niestrawność, łysienie, ból mięśniowo-szkieletowy i zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy są częste, a nie bardzo częste; niewydolność kory nadnerczy, zapalenie trzustki i zapalenie okrężnicy są częste; a udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, zmniejszona frakcja wyrzutowa, niewydolność wątroby, encefalopatia wątrobowa, przetoka odbytu, nadmierne rogowacenie, zaburzenia czynności nerek i zwiększone stężenie mocznika we krwi są niezbyt częste.

Ważne ciężkie reakcje: zgłaszano zgony w związku z krwotokiem, niewydolnością wątroby, encefalopatią wątrobową, udarem mózgu, zawałem mięśnia sercowego, zatorowością płucną, niewydolnością nerek i zespołem rozpadu guza. W raku tarczycy najważniejszymi ciężkimi reakcjami były niewydolność i zaburzenia czynności nerek (2,4%), zakrzepica tętnicza (3,9%), niewydolność serca (0,7%), krwotok do guza wewnątrz czaszki (0,7%), PRES (0,2%) i niewydolność wątroby (0,2%). W raku wątrobowokomórkowym były to encefalopatia wątrobowa (4,6%), niewydolność wątroby (2,8%), tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (2,0%), krwotok z żylaków przełyku (1,4%), niewydolność lub zaburzenia czynności nerek (1,4%) i krwotok mózgowy (0,6%); mała liczba neutrofili występowała częściej w raku wątroby (8,7%) niż w innych typach nowotworów (1,4%). Działania niepożądane doprowadziły do zmniejszenia dawki u 63,1% i do przerwania leczenia u 19,5% pacjentów z rakiem tarczycy oraz do modyfikacji dawki u 62,3% i przerwania leczenia u 20,2% pacjentów z rakiem wątroby. Z pembrolizumabem w raku endometrium lenwatynib odstawiono z powodu działania niepożądanego u 30,6% pacjentek, a oba leki u 15,3%.

• Chemioterapia: karboplatyna i paklitaksel podawane z lenwatynibem nie zmieniały istotnie farmakokinetyki żadnego z trzech leków.
• Substraty CYP3A i P-gp: u chorych na nowotwory stężenia midazolamu (czułego substratu CYP3A i P-gp) w osoczu nie uległy zmianie, więc nie oczekuje się istotnej interakcji z innymi substratami CYP3A4 lub P-gp. Induktory i inhibitory CYP3A4 miały minimalny wpływ na ekspozycję na lenwatynib.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy lenwatynib zmniejsza ich skuteczność, dlatego kobiety stosujące doustne hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodać metodę mechaniczną.
• Leki wydłużające odstęp QT: w przypadku leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leków przeciwarytmicznych klasy Ia i III, potrzebna jest szczególna uwaga w zakresie EKG.
• Leki stosowane w skojarzeniu: informacje o interakcjach pembrolizumabu lub ewerolimusu podano w ich własnych SmPC.
• Pokarm i produkty ziołowe: lenwatynib można przyjmować z jedzeniem lub bez, o tej samej porze każdego dnia. DrugBank zaleca unikanie produktów ziołowych podwyższających ciśnienie tętnicze (na przykład lukrecji, woskownicy, kohoszu niebieskiego i pieprzu cayenne), ponieważ lenwatynib sam może powodować nadciśnienie tętnicze.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez pracownika ochrony zdrowia mającego doświadczenie w leczeniu przeciwnowotworowym. Kapsułki przyjmuje się doustnie raz na dobę, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, z jedzeniem lub bez. Opiekunowie nie powinni otwierać kapsułek, aby uniknąć wielokrotnego narażenia na zawartość. Kapsułki można połykać w całości, popijając wodą, albo całą kapsułkę (kapsułki) można rozproszyć w wodzie, soku jabłkowym lub mleku, a zawiesinę przyjąć doustnie lub podać przez zgłębnik do karmienia (przygotowaną z wodą do stosowania przez zgłębnik). Nudności, wymioty i biegunkę należy optymalnie leczyć przed jakąkolwiek przerwą w leczeniu lub zmniejszeniem dawki, ponieważ aktywne leczenie toksyczności ze strony przewodu pokarmowego zmniejsza ryzyko zaburzeń czynności nerek lub niewydolności nerek. Leczenie trwa tak długo, jak długo występuje korzyść kliniczna, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Zalecane dawki

• Zróżnicowany rak tarczycy (Lenvima): 24 mg raz na dobę (dwie kapsułki 10 mg i jedna kapsułka 4 mg).
• Rak wątrobowokomórkowy (Lenvima): 8 mg raz na dobę (dwie kapsułki 4 mg) przy masie ciała poniżej 60 kg; 12 mg raz na dobę (trzy kapsułki 4 mg) przy 60 kg lub więcej. Późniejsze zmiany dawki wynikają wyłącznie z obserwowanej toksyczności, a nie ze zmian masy ciała.
• Rak endometrium (Lenvima): 20 mg raz na dobę (dwie kapsułki 10 mg) z pembrolizumabem, 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby. Pełne dawkowanie pembrolizumabu podano w jego SmPC.
• Rak nerkowokomórkowy, pierwszy rzut (Kisplyx): 20 mg raz na dobę (dwie kapsułki 10 mg) z pembrolizumabem, 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni we wlewie dożylnym trwającym 30 minut. Lenwatynib kontynuuje się do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności; pembrolizumab do progresji, nieakceptowalnej toksyczności lub maksymalnego czasu leczenia określonego dla pembrolizumabu.
• Rak nerkowokomórkowy po jednym leczeniu ukierunkowanym na VEGF (Kisplyx): 18 mg raz na dobę (jedna kapsułka 10 mg i dwie kapsułki 4 mg) z ewerolimusem 5 mg raz na dobę.

Modyfikacje dawki w razie działań niepożądanych

• Zasada ogólna: reakcje łagodne do umiarkowanych (stopnia 1 lub 2) zwykle nie wymagają przerwania leczenia, chyba że są nie do zniesienia mimo optymalnego postępowania. Reakcje ciężkie (stopnia 3) lub nie do zniesienia wymagają przerwania leczenia do czasu, aż reakcja ustąpi do stopnia 0–1 lub do wartości wyjściowej, po czym leczenie wznawia się w zmniejszonej dawce. Reakcje zagrażające życiu (stopnia 4) oznaczają odstawienie leku, z wyjątkiem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych ocenionych jako niezagrażające życiu, które postępowaniem odpowiadają stopniowi 3.
• Rak tarczycy: 24 mg, następnie 20 mg, 14 mg i 10 mg raz na dobę przy każdym kolejnym zmniejszeniu; dane dotyczące dawek poniżej 10 mg są ograniczone.
• Rak wątroby, 60 kg lub więcej: 12 mg, następnie 8 mg, 4 mg i 4 mg co drugi dzień. W razie utrzymującej się i nie do zniesienia toksyczności stopnia 2 lub stopnia 3 leczenie przerywa się do stopnia 0–1 lub do wartości wyjściowej i wznawia o jeden poziom niżej.
• Rak wątroby, poniżej 60 kg: 8 mg, następnie 4 mg i 4 mg co drugi dzień; kolejny nawrót reakcji oznacza odstawienie leku. W przypadku toksyczności hematologicznej lub białkomoczu pierwsze wystąpienie nie wymaga zmiany dawki.
• Rak endometrium i rak nerkowokomórkowy z pembrolizumabem: 20 mg, następnie 14 mg, 10 mg i 8 mg; dane dotyczące dawek poniżej 8 mg są ograniczone. Dawki pembrolizumabu nie zmniejsza się; wstrzymuje się go lub odstawia zgodnie z jego własnym SmPC.
• Rak nerkowokomórkowy z ewerolimusem: 18 mg, następnie 14 mg, 10 mg i 8 mg. Jeśli toksyczność przypisuje się obu lekom, najpierw zmniejsza się dawkę lenwatynibu, a potem ewerolimusu; w przypadku toksyczności wyłącznie ewerolimusu ewerolimus przerywa się, zmniejsza do dawkowania co drugi dzień lub odstawia zgodnie z jego SmPC.
• Postępowanie w przypadku poszczególnych reakcji: lenwatynib przerywa się w razie nadciśnienia tętniczego stopnia 3 mimo optymalnego leczenia, białkomoczu 2 g/24 h lub więcej, zaburzeń czynności nerek stopnia 3, zaburzeń czynności serca, hepatotoksyczności, krwotoku, perforacji lub przetoki przewodu pokarmowego albo biegunki, w razie PRES dowolnego stopnia oraz przy odstępie QT powyżej 500 ms, i wznawia w zmniejszonej dawce po ustąpieniu reakcji (nadciśnienie tętnicze do stopnia 0–2, białkomocz poniżej 2 g/24 h, odstęp QT poniżej 480 ms lub wartość wyjściowa, pozostałe do stopnia 0–1 lub wartości wyjściowej). Odstawia się go na stałe w razie reakcji stopnia 4 tego rodzaju, zespołu nerczycowego, jakiejkolwiek zakrzepicy tętniczej, przetoki poza przewodem pokarmowym stopnia 4 i biegunki stopnia 4 mimo leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez modyfikacji dawki początkowej ze względu na wiek; dane są ograniczone od 75. roku życia.
• Zaburzenia czynności wątroby: rak tarczycy, bez modyfikacji przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach i 14 mg raz na dobę przy ciężkich (Child-Pugh C). Rak wątroby, bez modyfikacji przy łagodnych zaburzeniach (Child-Pugh A); dane przy umiarkowanych zaburzeniach (Child-Pugh B) są zbyt ograniczone, by zalecić dawkowanie, i wymagają ścisłej obserwacji; nie badano ani nie zaleca się przy ciężkich zaburzeniach. Rak endometrium i rak nerkowokomórkowy, bez modyfikacji przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach i 10 mg raz na dobę przy ciężkich; skojarzenia leku Kisplyx stosuje się przy ciężkich zaburzeniach tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki początkowej przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Przy ciężkich zaburzeniach dawka początkowa wynosi 14 mg raz na dobę w raku tarczycy i 10 mg raz na dobę w raku endometrium i raku nerkowokomórkowym; nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w raku wątroby. Schyłkowej choroby nerek nie badano i nie zaleca się stosowania.
• Tolerancja: w raku tarczycy pacjenci w wieku 75 lat lub starsi, rasy azjatyckiej, z chorobami współistniejącymi (takimi jak nadciśnienie tętnicze albo zaburzenia czynności wątroby lub nerek) lub ważący poniżej 60 kg wydają się gorzej tolerować lenwatynib; w raku wątroby dotyczy to wieku 75 lat lub więcej, rasy białej, płci żeńskiej i gorszej wyjściowej oceny czynności wątroby (wynik Child-Pugh A równy 6, a nie 5). Leczenie mimo to rozpoczyna się od zalecanej dawki i dostosowuje do tolerancji.
• Rasa i masa ciała: bez modyfikacji dawki początkowej ze względu na rasę. W raku nerkowokomórkowym nie jest ona potrzebna także przy masie ciała poniżej 60 kg, choć dane dotyczące ewerolimusu u tych pacjentów są ograniczone.
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u dzieci w wieku od 2 do poniżej 18 lat nie zostały ustalone i nie można zalecić dawkowania; lenwatynibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat z powodu wyników badań bezpieczeństwa u zwierząt.

Pominięcie dawki

Jeśli dawka została pominięta i nie można jej przyjąć w ciągu 12 godzin, należy ją pominąć i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.

Nadciśnienie tętnicze

Ciśnienie tętnicze musi być dobrze kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia; pacjenci już przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe powinni stosować stałą dawkę przez co najmniej 1 tydzień. Ciśnienie tętnicze kontroluje się po 1 tygodniu, co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc. Leczenie rozpoczyna się lub zwiększa, gdy tylko potwierdzi się wysokie ciśnienie tętnicze. Jeśli utrzymuje się ono na poziomie 160/100 mmHg lub wyższym mimo optymalnego leczenia, lenwatynib wstrzymuje się i wznawia w zmniejszonej dawce, gdy ciśnienie wynosi 150/95 mmHg lub mniej przy stałej dawce leku przeciwnadciśnieniowego przez co najmniej 48 godzin. Zagrażające życiu następstwa (złośliwe nadciśnienie tętnicze, ubytek neurologiczny, przełom nadciśnieniowy) wymagają pilnej interwencji i odstawienia leku. Rozwarstwienie aorty zgłaszano przy źle kontrolowanym nadciśnieniu tętniczym.

Tętniaki i rozwarstwienia tętnic

Inhibitory szlaku VEGF mogą sprzyjać powstawaniu tętniaków i rozwarstwień tętnic, z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. Przed rozpoczęciem leczenia ryzyko jest starannie oceniane u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.

Białkomocz i czynność nerek

Białko w moczu jest regularnie monitorowane; wynik 2+ lub więcej na pasku testowym może wymagać przerwania leczenia, modyfikacji dawki lub odstawienia. Zgłaszano zespół nerczycowy, który wymaga odstawienia. Zgłaszano zaburzenia czynności nerek i niewydolność nerek, głównie po odwodnieniu lub zmniejszeniu objętości krwi z powodu toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, dlatego wymioty i biegunkę leczy się aktywnie. Przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek dawkę początkową modyfikuje się.

Czynność wątroby

Badania czynności wątroby wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc. Niewydolność wątroby i ostre zapalenie wątroby (poniżej 1%) zgłaszano w raku tarczycy, głównie u pacjentów z postępującymi przerzutami do wątroby. W raku wątrobowokomórkowym encefalopatia wątrobowa i niewydolność wątroby (w tym przypadki zakończone zgonem) występowały częściej niż w przypadku leku porównawczego sorafenibu, zwłaszcza przy gorszej wyjściowej czynności wątroby, większym obciążeniu wątroby nowotworem lub wieku 75 lat i więcej; pacjentów należy monitorować pod kątem pogorszenia czynności wątroby. Dane dla Child-Pugh B są bardzo ograniczone, a dla Child-Pugh C nie istnieją. W marskości wątroby przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania przesiewowe w kierunku żylaków przełyku i leczyć je zgodnie ze standardem opieki.

Biegunka

Biegunka jest częsta i zwykle występuje na początku leczenia. Szybkie postępowanie medyczne zapobiega odwodnieniu, a lenwatynib odstawia się, jeśli biegunka stopnia 4 utrzymuje się mimo leczenia.

Serce, odstęp QT i elektrolity

Zgłaszano niewydolność serca (poniżej 1%) i zmniejszoną frakcję wyrzutową lewej komory, dlatego pacjentów obserwuje się pod kątem objawów dekompensacji serca. Wydłużenie odstępu QT/QTc występowało częściej niż po placebo. EKG kontroluje się na początku i okresowo, ze szczególną uwagą w przypadku wrodzonego zespołu długiego QT, niewydolności serca, bradyarytmii i leków wydłużających odstęp QT. Małe stężenie potasu, wapnia lub magnezu zwiększa ryzyko, dlatego elektrolity koryguje się przed rozpoczęciem leczenia i monitoruje; stężenie wapnia we krwi sprawdza się co najmniej raz w miesiącu i w razie potrzeby uzupełnia.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

PRES (poniżej 1%) może objawiać się bólem głowy, napadem drgawek, letargiem, splątaniem, zmianą funkcji psychicznych, ślepotą lub innymi zaburzeniami widzenia albo zaburzeniami neurologicznymi, często z nadciśnieniem tętniczym. Do potwierdzenia potrzebne jest badanie MRI; kontroluje się ciśnienie tętnicze, a lenwatynib przerywa się, modyfikuje jego dawkę lub odstawia.

Zakrzepica tętnicza, krwawienia i przetoki

• Zakrzepica tętnicza: zgłaszano udar, przemijający napad niedokrwienny i zawał mięśnia sercowego. Lenwatynibu nie badano w ciągu 6 miesięcy od takiego zdarzenia i po nim stosuje się go ostrożnie; odstawia się go po tętniczym zdarzeniu zakrzepowym.
• Krwawienia: wystąpiły ciężkie krwawienia związane z nowotworem, w tym krwotoki zakończone zgonem. Należy rozważyć naciekanie przez nowotwór dużych naczyń krwionośnych, takich jak tętnica szyjna, ponieważ zmniejszenie się lub martwica guza może spowodować ciężkie krwawienie; niektóre krwawienia następowały po powstaniu przetoki, na przykład przetoki tchawiczo-przełykowej. Zgłaszano krwotok śródczaszkowy zakończony zgonem z przerzutami do mózgu lub bez nich.
• Przetoki i perforacja: perforacje przewodu pokarmowego i przetoki występowały głównie u pacjentów po wcześniejszej operacji lub radioterapii. Lenwatynibu nie rozpoczyna się u pacjenta z przetoką, a odstawia się go na stałe w razie zajęcia przełyku lub drzewa tchawiczo-oskrzelowego oraz w razie każdej przetoki stopnia 4. Odmę opłucnową zgłaszano z przetoką oskrzelowo-opłucnową i bez niej.

Gojenie się ran i zabiegi chirurgiczne

Zgłaszano zaburzenia gojenia się ran. Przed dużym zabiegiem chirurgicznym należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia, a decyzja o wznowieniu opiera się na ocenie klinicznej, że rana odpowiednio się zagoiła.

Martwica kości szczęki

Zgłaszano przypadki, niektóre u pacjentów, którzy otrzymywali antyresorpcyjne leczenie kości lub inne inhibitory angiogenezy. Należy zachować ostrożność, gdy lenwatynib stosuje się z tymi lekami lub po nich. Inwazyjne zabiegi stomatologiczne są czynnikiem ryzyka, dlatego przed leczeniem należy rozważyć badanie stomatologiczne i profilaktykę stomatologiczną, a inwazyjnych zabiegów stomatologicznych unikać, jeśli to możliwe, u pacjentów przyjmujących lub wcześniej przyjmujących bisfosfoniany dożylnie.

Czynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest bardzo częsta. Czynność tarczycy kontroluje się przed leczeniem i w jego trakcie, a niedoczynność tarczycy leczy się w zwykły sposób. Lenwatynib osłabia supresję hormonu tyreotropowego (TSH) przez leczenie hormonem tarczycy, dlatego TSH monitoruje się regularnie, a dawkę hormonu dostosowuje do docelowego poziomu.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza może wystąpić i może zakończyć się zgonem. Czynniki ryzyka obejmują duże obciążenie nowotworem, istniejące zaburzenia czynności nerek i odwodnienie. Tacy pacjenci wymagają ścisłej obserwacji i należy rozważyć nawadnianie zapobiegawcze.

Inne środki ostrożności

• Pacjentów ze stanem sprawności według ECOG równym 2 lub wyższym wykluczono z badań (z wyjątkiem raka tarczycy).
• Brak danych dotyczących lenwatynibu bezpośrednio po sorafenibie lub innym leczeniu przeciwnowotworowym; najkrótszy okres wypłukiwania zastosowany w badaniach klinicznych wynosił 4 tygodnie.
• Dane są ograniczone u pacjentów pochodzenia etnicznego innego niż rasy kaukaskiej lub azjatyckiej oraz u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać ciąży i stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej miesiąc po jego zakończeniu. Kobiety stosujące doustne hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodać metodę mechaniczną. Nie wiadomo również, czy lenwatynib zwiększa ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w połączeniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a lenwatynib działał embriotoksycznie i teratogennie u szczurów i królików. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne, po rozważeniu potrzeb matki w stosunku do ryzyka dla płodu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane; lenwatynib i jego metabolity przenikają do mleka szczurów, a ryzyka dla niemowlęcia nie można wykluczyć.
• Płodność: skutki u ludzi są nieznane; u szczurów, psów i małp obserwowano toksyczność dla jąder i jajników.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Lenwatynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn z powodu zmęczenia i zawrotów głowy. Pacjenci, u których występują te objawy, powinni zachować ostrożność.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C w oryginalnym blistrze, w celu ochrony przed wilgocią. Jeśli przygotowano zawiesinę zawartości kapsułki i nie zostanie ona zużyta od razu, można ją przechowywać w przykrytym pojemniku w lodówce (2–8 °C) maksymalnie przez 24 godziny; po wyjęciu z lodówki wstrząsać ją przez około 30 sekund i wyrzucić, jeśli nie została przyjęta w ciągu 24 godzin. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczeniem recepty lekarskiej (załącznik II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu). Leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez pracownika ochrony zdrowia mającego doświadczenie w leczeniu przeciwnowotworowym. Kapsułki lenwatynibu przyjmuje się w domu, dlatego dostarcza się je pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni na receptę. Pembrolizumab, gdy jest skojarzony z lenwatynibem, podaje się osobno we wlewie dożylnym.