Ленватиніб

Ленватиніб — пероральний інгібітор рецепторних тирозинкіназ (РТК) з переважно антиангіогенними властивостями; у лабораторних моделях спостерігалося також пряме пригнічення росту пухлини. Його застосовують окремо при раку щитоподібної залози та печінки, а разом із пембролізумабом або еверолімусом — при раку ендометрія та нирки. Одні й ті самі капсули продаються під двома торговими назвами з різними показаннями — Lenvima і Kisplyx.

Механізм дії

• Інгібування кіназ: ленватиніб вибірково інгібує рецептори VEGF 1, 2 і 3 (VEGFR1/FLT1, VEGFR2/KDR, VEGFR3/FLT4) та інші проангіогенні й онкогенні кінази: FGFR1–4, PDGFRα, KIT і RET. Він займає АТФ-зв’язувальну ділянку VEGFR2 та сусідню ділянку.
• Антиангіогенна дія: блокування передачі сигналів VEGF і FGF обмежує ріст нових кровоносних судин, що постачають пухлини.
• Пряма протипухлинна дія: у клітинних лініях гепатоцелюлярної карциноми, що залежать від активованої передачі сигналів FGFR, ленватиніб безпосередньо сповільнював проліферацію, що пояснюють інгібуванням FGFR.
• Імунні ефекти: у пухлинних моделях у мишей він зменшував кількість пухлинно-асоційованих макрофагів і збільшував кількість активованих цитотоксичних Т-клітин, а разом з антитілом до PD-1 виявляв більшу протипухлинну активність, ніж кожен із видів лікування окремо.
• Зв’язок із побічними ефектами: вважають, що артеріальна гіпертензія виникає внаслідок інгібування VEGFR2 в ендотелії судин, а протеїнурія — внаслідок послаблення передачі сигналів VEGFR1 і VEGFR2 у подоцитах нирок; жоден із цих механізмів безпосередньо не вивчався.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке; максимальні концентрації в плазмі зазвичай досягаються через 1–4 години після прийому дози. Їжа сповільнює, але не зменшує всмоктування (пік відкладається приблизно на 2 години). Біодоступність оцінюється приблизно в 85 %. Експозиція зростає пропорційно дозі в діапазоні від 3,2 до 32 мг один раз на добу з мінімальною кумуляцією в рівноважному стані.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми in vitro 98–99 %, переважно з альбуміном. Уявний об’єм розподілу після першої дози 50,5–92 л. Ленватиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) та BCRP.
• Метаболізм: інтенсивний. In vitro основним задіяним ферментом цитохрому P450 був CYP3A4 (понад 80 % метаболізму, опосередкованого P450), однак альдегідоксидаза, кон’югація з глутатіоном та інші шляхи, не пов’язані з P450, мають in vivo значну частку, тому індуктори та інгібітори CYP3A4 дуже мало змінюють експозицію. Незмінений ленватиніб становив 97 % радіоактивності плазми протягом 24 годин після прийому дози.
• Виведення: кінцевий період напіввиведення близько 28 годин. Після прийому дози, міченої радіоактивним ізотопом, близько двох третин було виявлено в калі та близько чверті — в сечі.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція (AUC) становила 119 %, 107 % і 180 % від норми при легкому, помірному та тяжкому порушенні функції печінки і 101 %, 90 % та 122 % від норми при легкому, помірному та тяжкому порушенні функції нирок. Вік, стать, маса тіла та раса не мали клінічно значущого впливу на кліренс.

Ленватиніб дозволений до застосування у дорослих. Lenvima і Kisplyx мають окремі показання.

• Диференційований рак щитоподібної залози (Lenvima): монотерапія прогресуючого, місцево поширеного або метастатичного диференційованого (папілярного, фолікулярного або з клітин Гюртле) раку щитоподібної залози, резистентного до радіоактивного йоду (РАЙ).
• Гепатоцелюлярна карцинома (Lenvima): монотерапія поширеної або неоперабельної гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) у пацієнтів, які не отримували раніше системної терапії.
• Карцинома ендометрія (Lenvima): у комбінації з пембролізумабом при поширеній або рецидивній карциномі ендометрія з прогресуванням захворювання під час або після попередньої терапії препаратами платини в будь-яких умовах, у пацієнток, яким не показано радикальне хірургічне втручання чи променева терапія.
• Нирковоклітинна карцинома (Kisplyx): поширена нирковоклітинна карцинома (НКК) у комбінації з пембролізумабом як терапія першої лінії або в комбінації з еверолімусом після однієї попередньої терапії, спрямованої на фактор росту ендотелію судин (VEGF).

• Гіперчутливість до ленватінібу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Грудне вигодовування.

При диференційованому раку щитоподібної залози найчастішими реакціями (у 30 % пацієнтів і більше) були артеріальна гіпертензія (68,6 %), діарея (62,8 %), зниження апетиту (51,5 %), втрата маси тіла (49,1 %), втома (45,8 %), нудота (44,5 %), протеїнурія (36,9 %), стоматит (35,8 %), блювання (34,5 %), дисфонія (34,1 %), головний біль (34,1 %) і долонно-підошвова еритродизестезія (32,7 %). При гепатоцелюлярній карциномі це були артеріальна гіпертензія (44,0 %), діарея (38,1 %), зниження апетиту (34,9 %), втома (30,6 %) і втрата маси тіла (30,4 %). У комбінації з пембролізумабом при карциномі ендометрія найчастішими були артеріальна гіпертензія (63 %), діарея (57 %), гіпотиреоз (56 %), нудота (51 %) і зниження апетиту (47 %). При нирковоклітинній карциномі (Kisplyx) з пембролізумабом лідирували діарея (61,8 %), артеріальна гіпертензія (51,5 %), втома (47,1 %) і гіпотиреоз (45,1 %), а з еверолімусом — діарея (69,0 %), втома (41,9 %), артеріальна гіпертензія (41,7 %) і зниження апетиту (41,6 %).

Наведені нижче групи частоти відповідають SmPC Lenvima, у якому для різних типів пухлин прийнято найконсервативнішу оцінку. Вони стосуються ленватінібу в монотерапії; відмінності при комбінації з пембролізумабом перелічено після груп. Частоти для комбінацій Kisplyx наведено в SmPC Kisplyx.

Дуже часті (≥1/10): інфекція сечовивідних шляхів; тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія, нейтропенія; гіпотиреоз, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові; гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіперхолестеринемія, гіпомагніємія, втрата маси тіла, зниження апетиту; безсоння; запаморочення, головний біль, дисгевзія; кровотеча (всіх типів), артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія; дисфонія; діарея, біль у животі та в шлунково-кишковому тракті, блювання, нудота, запалення слизової оболонки порожнини рота, біль у роті, запор, диспепсія, сухість у роті, підвищення рівня ліпази та амілази; підвищення рівня білірубіну в крові, гіпоальбумінемія, підвищення АЛТ, АСТ, лужної фосфатази та гамма-глутамілтрансферази; синдром долонно-підошвової еритродизестезії, висип, алопеція; біль у спині, артралгія, міалгія, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль; протеїнурія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові; втома, астенія, периферичні набряки.

Часті (≥1/100 до <1/10): зневоднення; порушення мозкового кровообігу; інфаркт міокарда, серцева недостатність, подовження інтервалу QT на ЕКГ, зниження фракції викиду; тромбоемболія легеневої артерії; анальна нориця, метеоризм, перфорація шлунково-кишкового тракту; печінкова недостатність, печінкова енцефалопатія, порушення функції печінки, холецистит; гіперкератоз; ниркова недостатність, порушення функції нирок, підвищення рівня сечовини в крові; нездужання.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): абсцес промежини; інфаркт селезінки; наднирникова недостатність; синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES); монопарез; транзиторна ішемічна атака; пневмоторакс; панкреатит, коліт; гепатоцелюлярне ушкодження або гепатит; остеонекроз щелепи; нефротичний синдром; порушення загоєння ран.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром лізису пухлини.

Частота невідома: аневризма аорти та розшарування артерії; нориця, не пов’язана зі шлунково-кишковим трактом.

При комбінації з пембролізумабом анемія та гіпертиреоз також належать до дуже частих; безсоння, артеріальна гіпотензія, диспепсія, алопеція, скелетно-м’язовий біль і підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази — часті, а не дуже часті; наднирникова недостатність, панкреатит і коліт — часті; а порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, серцева недостатність, зниження фракції викиду, печінкова недостатність, печінкова енцефалопатія, анальна нориця, гіперкератоз, порушення функції нирок і підвищення рівня сечовини в крові — нечасті.

Важливі серйозні реакції: повідомлялося про летальні наслідки при кровотечі, печінковій недостатності, печінковій енцефалопатії, порушенні мозкового кровообігу, інфаркті міокарда, тромбоемболії легеневої артерії, нирковій недостатності та синдромі лізису пухлини. При раку щитоподібної залози найважливішими серйозними реакціями були ниркова недостатність і порушення функції нирок (2,4 %), артеріальна тромбоемболія (3,9 %), серцева недостатність (0,7 %), внутрішньочерепний крововилив у пухлину (0,7 %), PRES (0,2 %) і печінкова недостатність (0,2 %). При гепатоцелюлярній карциномі це були печінкова енцефалопатія (4,6 %), печінкова недостатність (2,8 %), артеріальні тромбоемболічні події (2,0 %), кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу (1,4 %), ниркова недостатність або порушення функції нирок (1,4 %) і крововилив у головний мозок (0,6 %); низька кількість нейтрофілів частіше спостерігалася при раку печінки (8,7 %), ніж при інших типах пухлин (1,4 %). Побічні реакції призвели до зниження дози в 63,1 % та до відміни лікування в 19,5 % пацієнтів із раком щитоподібної залози, а також до зміни дози в 62,3 % та до відміни лікування в 20,2 % пацієнтів із раком печінки. У комбінації з пембролізумабом при карциномі ендометрія ленватиніб було скасовано через побічну реакцію у 30,6 % пацієнток, а обидва препарати — у 15,3 %.

• Хіміотерапія: карбоплатин і паклітаксел, застосовані разом з ленватінібом, не змінювали значно фармакокінетику жодного з трьох препаратів.
• Субстрати CYP3A і P-gp: у пацієнтів з онкологічними захворюваннями концентрації мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A і P-gp) у плазмі не змінилися, тому значущої взаємодії з іншими субстратами CYP3A4 або P-gp не очікується. Індуктори та інгібітори CYP3A4 мали мінімальний вплив на експозицію ленватінібу.
• Гормональні контрацептиви: невідомо, чи знижує ленватиніб їхню ефективність, тому жінкам, які застосовують пероральні гормональні контрацептиви, слід додатково використовувати бар’єрний метод.
• Препарати, що подовжують інтервал QT: при застосуванні препаратів, які, як відомо, подовжують інтервал QT, зокрема антиаритмічних препаратів класів Ia та III, потрібно приділяти особливу увагу ЕКГ.
• Препарати комбінації: про взаємодії пембролізумабу або еверолімусу див. їхні власні SmPC.
• Їжа та рослинні продукти: ленватиніб можна приймати незалежно від прийому їжі, в один і той самий час щодня. DrugBank радить уникати рослинних продуктів, які підвищують артеріальний тиск (наприклад, солодки, восківниці, блакитного кохошу та кайєнського перцю), оскільки ленватиніб сам може спричиняти артеріальну гіпертензію.

Лікування має розпочинати й контролювати медичний працівник, який має досвід протипухлинної терапії. Капсули приймають перорально один раз на добу приблизно в один і той самий час, незалежно від прийому їжі. Особам, які доглядають за пацієнтом, не слід розкривати капсули, щоб уникнути повторного впливу вмісту. Капсули можна ковтати цілими, запиваючи водою, або цілу капсулу (цілі капсули) можна диспергувати у воді, яблучному соку чи молоці, а суспензію прийняти перорально або ввести через зонд для годування (для введення через зонд готується на воді). Нудоту, блювання та діарею слід оптимально контролювати до будь-якої перерви в лікуванні чи зниження дози, оскільки активне лікування шлунково-кишкової токсичності знижує ризик порушення функції нирок або ниркової недостатності. Лікування триває доти, доки є клінічна користь або до розвитку неприйнятної токсичності.

Рекомендовані дози

• Диференційований рак щитоподібної залози (Lenvima): 24 мг один раз на добу (дві капсули по 10 мг і одна капсула 4 мг).
• Гепатоцелюлярна карцинома (Lenvima): 8 мг один раз на добу (дві капсули по 4 мг) при масі тіла менше 60 кг; 12 мг один раз на добу (три капсули по 4 мг) при масі тіла 60 кг і більше. Подальші зміни дози визначаються лише спостережуваною токсичністю, а не змінами маси тіла.
• Карцинома ендометрія (Lenvima): 20 мг один раз на добу (дві капсули по 10 мг) з пембролізумабом — або 200 мг кожні 3 тижні, або 400 мг кожні 6 тижнів у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин, до розвитку неприйнятної токсичності або прогресування захворювання. Повний режим дозування пембролізумабу наведено в його SmPC.
• Нирковоклітинна карцинома, перша лінія (Kisplyx): 20 мг один раз на добу (дві капсули по 10 мг) з пембролізумабом, 200 мг кожні 3 тижні або 400 мг кожні 6 тижнів у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин. Ленватиніб продовжують до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності; пембролізумаб — до прогресування, неприйнятної токсичності або максимальної тривалості, встановленої для пембролізумабу.
• Нирковоклітинна карцинома після однієї терапії, спрямованої на VEGF (Kisplyx): 18 мг один раз на добу (одна капсула 10 мг і дві капсули по 4 мг) з еверолімусом 5 мг один раз на добу.

Корекція дози при побічних ефектах

• Загальне правило: реакції легкого та помірного ступеня (ступінь 1 або 2), як правило, не потребують перерви, якщо вони не стають нестерпними, незважаючи на оптимальне лікування. Тяжкі реакції (ступінь 3) або нестерпні реакції потребують перерви до покращення реакції до ступеня 0–1 або до вихідного рівня, після чого лікування відновлюють у зниженій дозі. Реакції, що загрожують життю (ступінь 4), означають відміну препарату, за винятком лабораторних відхилень, які оцінено як такі, що не загрожують життю, і які коригують як при ступені 3.
• Рак щитоподібної залози: 24 мг, потім 20 мг, 14 мг і 10 мг один раз на добу при кожному наступному зниженні; дані щодо доз менше 10 мг обмежені.
• Рак печінки, 60 кг і більше: 12 мг, потім 8 мг, 4 мг і 4 мг через день. При стійкій і нестерпній токсичності ступеня 2 або ступеня 3 лікування переривають до ступеня 0–1 або до вихідного рівня й відновлюють на один щабель нижче.
• Рак печінки, менше 60 кг: 8 мг, потім 4 мг і 4 мг через день; повторне виникнення реакції означає відміну. При гематологічній токсичності або протеїнурії перший випадок не потребує зміни дози.
• Карцинома ендометрія та нирковоклітинна карцинома в комбінації з пембролізумабом: 20 мг, потім 14 мг, 10 мг і 8 мг; дані щодо доз менше 8 мг обмежені. Дозу пембролізумабу не знижують; його призупиняють або відміняють так, як зазначено в його власному SmPC.
• Нирковоклітинна карцинома в комбінації з еверолімусом: 18 мг, потім 14 мг, 10 мг і 8 мг. Якщо токсичність пов’язують з обома препаратами, спочатку знижують дозу ленватінібу, а потім еверолімусу; при токсичності лише еверолімусу його прийом переривають, знижують до прийому через день або відміняють так, як зазначено в його SmPC.
• Заходи при конкретних реакціях: ленватиніб переривають при артеріальній гіпертензії ступеня 3, незважаючи на оптимальне лікування, протеїнурії 2 г/24 год і більше, порушенні функції нирок ступеня 3, серцевій дисфункції, гепатотоксичності, кровотечі, перфорації або нориці шлунково-кишкового тракту чи діареї, при PRES будь-якого ступеня та при інтервалі QT понад 500 мс і відновлюють у зниженій дозі, коли реакція минула (артеріальна гіпертензія — до ступеня 0–2, протеїнурія — менше 2 г/24 год, інтервал QT — менше 480 мс або вихідний рівень, решта — до ступеня 0–1 або вихідного рівня). Препарат відміняють остаточно при реакціях ступеня 4 цих типів, нефротичному синдромі, будь-якій артеріальній тромбоемболії, нориці ступеня 4, не пов’язаній зі шлунково-кишковим трактом, і діареї ступеня 4, незважаючи на медикаментозне лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція початкової дози за віком не потрібна; дані обмежені, починаючи з 75 років.
• Порушення функції печінки: рак щитоподібної залози — корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні, при тяжкому (Child-Pugh C) — 14 мг один раз на добу. Рак печінки — корекція не потрібна при легкому порушенні (Child-Pugh A); даних при помірному порушенні (Child-Pugh B) надто мало для рекомендації щодо дозування, і потрібне ретельне спостереження; при тяжкому порушенні препарат не вивчався і не рекомендований. Карцинома ендометрія та нирковоклітинна карцинома — корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні, при тяжкому — 10 мг один раз на добу; комбінації Kisplyx застосовують при тяжкому порушенні лише тоді, коли очікувана користь перевищує ризик.
• Порушення функції нирок: корекція початкової дози при легкому або помірному порушенні не потрібна. При тяжкому порушенні початкова доза становить 14 мг один раз на добу при раку щитоподібної залози та 10 мг один раз на добу при карциномі ендометрія і нирковоклітинній карциномі; для раку печінки рекомендацій щодо дозування немає. Термінальна стадія ниркової недостатності не вивчалася, і застосування не рекомендоване.
• Переносимість: при раку щитоподібної залози пацієнти віком 75 років і старше, азійської раси, з супутніми захворюваннями (такими як артеріальна гіпертензія або порушення функції печінки чи нирок) або з масою тіла менше 60 кг, схоже, гірше переносять ленватиніб; при раку печінки це стосується віку 75 років і старше, європеоїдної раси, жіночої статі та гіршого вихідного показника функції печінки (оцінка Child-Pugh A 6 балів, а не 5). Лікування все одно починають із рекомендованої дози та коригують за переносимістю.
• Раса та маса тіла: корекція початкової дози за расою не потрібна. При нирковоклітинній карциномі вона не потрібна і при масі тіла менше 60 кг, хоча дані щодо комбінації з еверолімусом у цих пацієнтів обмежені.
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність у дітей віком від 2 до менше ніж 18 років не встановлено, і рекомендувати режим дозування не можна; ленватиніб не слід застосовувати в дітей віком до 2 років через дані щодо безпеки, отримані в тварин.

Пропуск дози

Якщо дозу пропущено і її не можна прийняти протягом 12 годин, її пропускають і приймають наступну дозу в звичайний час.

Артеріальна гіпертензія

Перед початком лікування артеріальний тиск має бути добре контрольованим; пацієнти, які вже приймають антигіпертензивні препарати, мають отримувати стабільну дозу щонайменше 1 тиждень. Артеріальний тиск вимірюють через 1 тиждень, потім кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців і далі щомісяця. Лікування починають або посилюють, щойно підвищений артеріальний тиск підтверджено. Якщо тиск залишається на рівні 160/100 мм рт. ст. або вище, незважаючи на оптимальне лікування, прийом ленватінібу призупиняють і відновлюють у зниженій дозі, коли тиск становить 150/95 мм рт. ст. або нижче на тлі стабільної дози антигіпертензивних препаратів щонайменше 48 годин. Наслідки, що загрожують життю (злоякісна артеріальна гіпертензія, неврологічний дефіцит, гіпертонічний криз), потребують невідкладного втручання та відміни препарату. При погано контрольованій артеріальній гіпертензії повідомлялося про розшарування аорти.

Аневризми та розшарування артерій

Інгібітори сигнального шляху VEGF можуть сприяти утворенню аневризм і розшаруванню артерій як при артеріальній гіпертензії, так і без неї. Перед початком лікування ризик ретельно оцінюють у пацієнтів із факторами ризику, такими як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Протеїнурія та функція нирок

Білок у сечі регулярно контролюють; результат тест-смужки 2+ або вище може потребувати перерви, корекції дози або відміни. Повідомлялося про нефротичний синдром, який потребує відміни препарату. Повідомлялося про порушення функції нирок і ниркову недостатність, переважно після зневоднення або зниження об’єму крові внаслідок шлунково-кишкової токсичності, тому блювання та діарею лікують активно. При тяжкому порушенні функції нирок початкову дозу коригують.

Функція печінки

Печінкові проби проводять перед початком лікування, кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців і далі щомісяця. Про печінкову недостатність і гострий гепатит (менше 1 %) повідомлялося при раку щитоподібної залози, переважно в пацієнтів із прогресуючими метастазами в печінці. При гепатоцелюлярній карциномі печінкова енцефалопатія та печінкова недостатність (включно з летальними випадками) виникали частіше, ніж при застосуванні препарату порівняння сорафенібу, особливо при гіршій вихідній функції печінки, більшому пухлинному навантаженні на печінку або віці 75 років і старше; за пацієнтами слід спостерігати для виявлення погіршення функції печінки. Дані при Child-Pugh B дуже обмежені, а при Child-Pugh C відсутні. При цирозі печінки перед початком лікування слід провести скринінг варикозно розширених вен стравоходу та лікувати їх відповідно до стандарту медичної допомоги.

Діарея

Діарея виникає часто й зазвичай на початку лікування. Швидке медикаментозне лікування запобігає зневодненню, а ленватиніб відміняють, якщо діарея ступеня 4 зберігається, незважаючи на лікування.

Серце, інтервал QT та електроліти

Повідомлялося про серцеву недостатність (менше 1 %) та зниження фракції викиду лівого шлуночка, тому за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак серцевої декомпенсації. Подовження інтервалу QT/QTc виникало частіше, ніж при застосуванні плацебо. ЕКГ контролюють на початку та періодично, з особливою увагою до вродженого синдрому подовженого інтервалу QT, серцевої недостатності, брадиаритмій і препаратів, що подовжують інтервал QT. Низький рівень калію, кальцію або магнію підвищує ризик, тому електроліти коригують перед початком лікування та контролюють; рівень кальцію в крові перевіряють щонайменше раз на місяць і за потреби поповнюють.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)

PRES (менше 1 %) може проявлятися головним болем, судомним нападом, млявістю, сплутаністю свідомості, зміною психічної функції, сліпотою або іншими порушеннями зору чи неврологічними порушеннями, часто на тлі артеріальної гіпертензії. Для підтвердження потрібна МРТ; артеріальний тиск контролюють, а ленватиніб призупиняють, коригують дозу або відміняють.

Артеріальна тромбоемболія, кровотечі та нориці

• Артеріальна тромбоемболія: повідомлялося про інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда. Ленватиніб не вивчався протягом 6 місяців після такої події й застосовується після неї з обережністю; після артеріальної тромботичної події його відміняють.
• Кровотеча: траплялися серйозні кровотечі, пов’язані з пухлиною, зокрема смертельні. Слід враховувати інвазію пухлини у великі кровоносні судини, наприклад у сонну артерію, оскільки зменшення розміру або некроз пухлини може спричинити тяжку кровотечу; деякі кровотечі розвивалися після утворення нориці, наприклад трахеостравохідної. Повідомлялося про смертельний внутрішньочерепний крововилив як за наявності метастазів у головний мозок, так і без них.
• Нориці та перфорація: перфорація шлунково-кишкового тракту та нориці виникали переважно в пацієнтів, які раніше перенесли операцію або променеву терапію. Ленватиніб не починають у пацієнта з норицею й остаточно відміняють при залученні стравоходу чи трахеобронхіального дерева та при будь-якій нориці ступеня 4. Повідомлялося про пневмоторакс як із бронхоплевральною норицею, так і без неї.

Загоєння ран і хірургічні втручання

Повідомлялося про порушення загоєння ран. Перед великою операцією слід розглянути тимчасове переривання лікування, а рішення про відновлення ґрунтується на клінічній оцінці того, що рана загоїлася достатньо.

Остеонекроз щелепи

Повідомлялося про випадки, деякі з них — у пацієнтів, які отримували антирезорбтивну терапію кісткової тканини або інші інгібітори ангіогенезу. При застосуванні ленватінібу разом з цими препаратами або після них необхідна обережність. Інвазивні стоматологічні процедури — фактор ризику, тому перед лікуванням слід розглянути стоматологічний огляд і профілактичну стоматологічну допомогу, а в пацієнтів, які отримують або раніше отримували внутрішньовенні бісфосфонати, за можливості уникати інвазивних стоматологічних процедур.

Функція щитоподібної залози

Гіпотиреоз виникає дуже часто. Функцію щитоподібної залози контролюють до і під час лікування, а гіпотиреоз лікують у звичайний спосіб. Ленватиніб послаблює пригнічення тиреотропного гормону (ТТГ) при лікуванні гормонами щитоподібної залози, тому ТТГ регулярно контролюють, а дозу гормону коригують до цільового рівня.

Синдром лізису пухлини

Може розвинутися синдром лізису пухлини, який може закінчитися смертю. До факторів ризику належать велике пухлинне навантаження, наявне порушення функції нирок і зневоднення. Таким пацієнтам потрібне ретельне спостереження, і слід розглянути профілактичну гідратацію.

Інші запобіжні заходи

• Пацієнтів із загальним станом за шкалою ECOG 2 і вище було виключено з досліджень (крім досліджень при карциномі щитоподібної залози).
• Даних щодо застосування ленватінібу одразу після сорафенібу чи іншого протипухлинного лікування немає; найкоротший період вимивання в клінічних дослідженнях становив 4 тижні.
• Дані обмежені в пацієнтів іншого етнічного походження, ніж європеоїдне чи азійське, та в пацієнтів віком 75 років і старше.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності й використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше один місяць після його припинення. Жінкам, які застосовують пероральні гормональні контрацептиви, слід додатково використовувати бар’єрний метод. Також невідомо, чи підвищує ленватиніб ризик тромбоемболічних подій у разі поєднання з пероральними контрацептивами.
• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає, а ленватиніб мав ембріотоксичну та тератогенну дію в щурів і кролів. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є вочевидь необхідним, після оцінки потреб матері та ризику для плода.
• Грудне вигодовування: протипоказане; ленватиніб та його метаболіти проникають у молоко щурів, і ризик для немовляти виключити не можна.
• Фертильність: вплив на людину невідомий; у щурів, собак і мавп спостерігалася токсичність для яєчок і яєчників.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ленватиніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через втому та запаморочення. Пацієнтам із цими симптомами слід дотримуватися обережності.

Зберігати за температури нижче 25 °C в оригінальному блістері для захисту від вологи. Якщо суспензію вмісту капсули приготовано і її не використано одразу, її можна зберігати в закритій ємності в холодильнику (2–8 °C) не більше 24 годин; після виймання з холодильника її збовтують приблизно 30 секунд і викидають, якщо її не було прийнято протягом 24 годин. Зберігати в недоступному і невидимому для дітей місці.

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Тільки за рецептом (Rx), за обмеженим медичним рецептом (додаток II B до реєстраційного посвідчення). Лікування розпочинає й контролює медичний працівник, який має досвід протипухлинної терапії. Капсули ленватінібу приймають удома, тому їх постачають пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом. Пембролізумаб при комбінації з ленватінібом вводять окремо у вигляді внутрішньовенної інфузії.