Lenvatinib

Le lenvatinib est un inhibiteur oral des tyrosine kinases des récepteurs (TKR) aux propriétés principalement antiangiogéniques ; une inhibition directe de la croissance tumorale a également été observée dans des modèles de laboratoire. Il est utilisé seul dans le cancer de la thyroïde et du foie, et avec le pembrolizumab ou l’évérolimus dans le cancer de l’endomètre et du rein. Les mêmes gélules sont vendues sous deux noms de marque avec des indications différentes, Lenvima et Kisplyx.

Mécanisme d’action

• Inhibition des kinases : le lenvatinib inhibe de façon sélective les récepteurs 1, 2 et 3 du VEGF (VEGFR1/FLT1, VEGFR2/KDR, VEGFR3/FLT4) et d’autres kinases pro-angiogéniques et oncogènes : FGFR1–4, PDGFRα, KIT et RET. Il occupe le site de liaison de l’ATP de VEGFR2 et une région voisine.
• Effet antiangiogénique : le blocage de la signalisation du VEGF et du FGF limite la croissance des nouveaux vaisseaux sanguins qui irriguent les tumeurs.
• Effet antitumoral direct : dans des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire dépendantes d’une signalisation FGFR activée, le lenvatinib a directement ralenti la prolifération, ce qui est attribué à l’inhibition de FGFR.
• Effets immunitaires : dans des modèles tumoraux murins, il a réduit les macrophages associés aux tumeurs et augmenté les lymphocytes T cytotoxiques activés, et a montré une activité antitumorale plus importante avec un anticorps anti-PD-1 que chacun des deux traitements seul.
• Lien avec les effets indésirables : l’hypertension serait due à l’inhibition de VEGFR2 dans l’endothélium vasculaire, et la protéinurie à la diminution de la signalisation de VEGFR1 et VEGFR2 dans les podocytes du rein ; aucun de ces deux mécanismes n’a été étudié directement.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide ; les pics de concentration plasmatique sont généralement atteints 1 à 4 heures après la prise. Les aliments ralentissent l’absorption sans la réduire (le pic est retardé d’environ 2 heures). La biodisponibilité est estimée à environ 85 %. L’exposition augmente proportionnellement à la dose entre 3,2 et 32 mg une fois par jour, avec une accumulation minimale à l’état d’équilibre.
• Distribution : liaison aux protéines plasmatiques de 98–99 % in vitro, principalement à l’albumine. Volume de distribution apparent après la première dose de 50,5–92 l. Le lenvatinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de BCRP.
• Métabolisme : important. CYP3A4 était la principale enzyme du cytochrome P450 impliquée in vitro (plus de 80 % du métabolisme médié par le P450), mais l’aldéhyde oxydase, la conjugaison au glutathion et d’autres voies non liées au P450 jouent un rôle important in vivo, si bien que les inducteurs et inhibiteurs de CYP3A4 modifient très peu l’exposition. Le lenvatinib inchangé représentait 97 % de la radioactivité plasmatique jusqu’à 24 heures après une dose.
• Élimination : demi-vie terminale d’environ 28 heures. Après une dose radiomarquée, environ deux tiers ont été retrouvés dans les fèces et environ un quart dans les urines.
• Populations particulières : l’exposition (ASC) était de 119 %, 107 % et 180 % de la normale en cas d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, et de 101 %, 90 % et 122 % de la normale en cas d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère. L’âge, le sexe, le poids corporel et l’origine ethnique n’ont pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la clairance.

Le lenvatinib est autorisé chez l’adulte. Lenvima et Kisplyx ont des indications distinctes.

• Carcinome différencié de la thyroïde (Lenvima) : monothérapie dans le carcinome différencié (papillaire, folliculaire ou à cellules de Hürthle) de la thyroïde, progressif, localement avancé ou métastatique, réfractaire à l’iode radioactif (IRA).
• Carcinome hépatocellulaire (Lenvima) : monothérapie dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé ou non résécable chez les patients n’ayant reçu aucun traitement systémique antérieur.
• Carcinome de l’endomètre (Lenvima) : en association au pembrolizumab, dans le carcinome de l’endomètre avancé ou récurrent avec progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur à base de platine, quel que soit le contexte, chez les patientes qui ne sont pas candidates à une chirurgie curative ou à une radiothérapie.
• Carcinome à cellules rénales (Kisplyx) : carcinome à cellules rénales (CCR) avancé, en association au pembrolizumab en traitement de première ligne, ou en association à l’évérolimus après un traitement antérieur ciblant le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF).

• Hypersensibilité au lenvatinib ou à l’un des excipients.
• Allaitement.

Dans le carcinome différencié de la thyroïde, les réactions les plus fréquentes (chez 30 % des patients ou plus) ont été l’hypertension (68,6 %), la diarrhée (62,8 %), la diminution de l’appétit (51,5 %), la perte de poids (49,1 %), la fatigue (45,8 %), les nausées (44,5 %), la protéinurie (36,9 %), la stomatite (35,8 %), les vomissements (34,5 %), la dysphonie (34,1 %), les céphalées (34,1 %) et l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (32,7 %). Dans le carcinome hépatocellulaire, il s’agissait de l’hypertension (44,0 %), de la diarrhée (38,1 %), de la diminution de l’appétit (34,9 %), de la fatigue (30,6 %) et de la perte de poids (30,4 %). Avec le pembrolizumab dans le carcinome de l’endomètre, les plus fréquentes ont été l’hypertension (63 %), la diarrhée (57 %), l’hypothyroïdie (56 %), les nausées (51 %) et la diminution de l’appétit (47 %). Dans le carcinome à cellules rénales (Kisplyx), la diarrhée (61,8 %), l’hypertension (51,5 %), la fatigue (47,1 %) et l’hypothyroïdie (45,1 %) venaient en tête avec le pembrolizumab, et la diarrhée (69,0 %), la fatigue (41,9 %), l’hypertension (41,7 %) et la diminution de l’appétit (41,6 %) avec l’évérolimus.

Les groupes de fréquence ci-dessous suivent le RCP de Lenvima, qui retient l’estimation la plus prudente selon les types de tumeur. Ils se rapportent au lenvatinib seul ; les différences avec le pembrolizumab sont indiquées après les groupes. Les fréquences pour les associations de Kisplyx figurent dans le RCP de Kisplyx.

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies urinaires ; thrombopénie, lymphopénie, leucopénie, neutropénie ; hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline (TSH) sanguine ; hypocalcémie, hypokaliémie, hypercholestérolémie, hypomagnésémie, perte de poids, diminution de l’appétit ; insomnie ; sensations vertigineuses, céphalées, dysgueusie ; hémorragie (tous types), hypertension, hypotension ; dysphonie ; diarrhée, douleur abdominale et gastro-intestinale, vomissements, nausées, inflammation buccale, douleur buccale, constipation, dyspepsie, sécheresse buccale, augmentation de la lipase et de l’amylase ; augmentation de la bilirubine sanguine, hypoalbuminémie, augmentation des ALAT, ASAT, de la phosphatase alcaline et de la gamma-glutamyltransférase ; syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, éruption cutanée, alopécie ; dorsalgie, arthralgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculosquelettique ; protéinurie, augmentation de la créatinine sérique ; fatigue, asthénie, œdème périphérique.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : déshydratation ; accident vasculaire cérébral ; infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, allongement de l’intervalle QT à l’ECG, diminution de la fraction d’éjection ; embolie pulmonaire ; fistule anale, flatulence, perforation gastro-intestinale ; insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique, anomalie de la fonction hépatique, cholécystite ; hyperkératose ; insuffisance rénale, altération de la fonction rénale, augmentation de l’urée sanguine ; malaise.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : abcès périnéal ; infarctus splénique ; insuffisance surrénalienne ; syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ; monoparésie ; accident ischémique transitoire ; pneumothorax ; pancréatite, colite ; lésion hépatocellulaire ou hépatite ; ostéonécrose de la mâchoire ; syndrome néphrotique ; altération de la cicatrisation.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndrome de lyse tumorale.

Fréquence indéterminée : anévrisme aortique et dissection artérielle ; fistule non gastro-intestinale.

Avec le pembrolizumab, l’anémie et l’hyperthyroïdie sont également très fréquentes ; l’insomnie, l’hypotension, la dyspepsie, l’alopécie, la douleur musculosquelettique et l’augmentation de la gamma-glutamyltransférase sont fréquentes plutôt que très fréquentes ; l’insuffisance surrénalienne, la pancréatite et la colite sont fréquentes ; et l’accident vasculaire cérébral, l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque, la diminution de la fraction d’éjection, l’insuffisance hépatique, l’encéphalopathie hépatique, la fistule anale, l’hyperkératose, l’altération de la fonction rénale et l’augmentation de l’urée sanguine sont peu fréquents.

Réactions graves importantes : des issues fatales ont été rapportées avec les hémorragies, l’insuffisance hépatique, l’encéphalopathie hépatique, l’accident vasculaire cérébral, l’infarctus du myocarde, l’embolie pulmonaire, l’insuffisance rénale et le syndrome de lyse tumorale. Dans le cancer de la thyroïde, les réactions graves les plus importantes ont été l’insuffisance et l’altération de la fonction rénales (2,4 %), la thromboembolie artérielle (3,9 %), l’insuffisance cardiaque (0,7 %), l’hémorragie tumorale intracrânienne (0,7 %), le PRES (0,2 %) et l’insuffisance hépatique (0,2 %). Dans le carcinome hépatocellulaire, il s’agissait de l’encéphalopathie hépatique (4,6 %), de l’insuffisance hépatique (2,8 %), des événements thromboemboliques artériels (2,0 %), de l’hémorragie par varices œsophagiennes (1,4 %), de l’insuffisance ou de l’altération de la fonction rénale (1,4 %) et de l’hémorragie cérébrale (0,6 %) ; un faible nombre de neutrophiles était plus fréquent dans le cancer du foie (8,7 %) que dans les autres types de tumeur (1,4 %). Les effets indésirables ont conduit à une réduction de la dose chez 63,1 % et à l’arrêt chez 19,5 % des patients atteints d’un cancer de la thyroïde, et à une modification de la dose chez 62,3 % et à l’arrêt chez 20,2 % des patients atteints d’un cancer du foie. Avec le pembrolizumab dans le carcinome de l’endomètre, le lenvatinib a été arrêté en raison d’un effet indésirable chez 30,6 % des patientes et les deux médicaments chez 15,3 %.

• Chimiothérapie : le carboplatine et le paclitaxel administrés avec le lenvatinib n’ont pas modifié de façon significative la pharmacocinétique des trois médicaments.
• Substrats de CYP3A et de la P-gp : chez les patients atteints de cancer, les concentrations plasmatiques de midazolam (un substrat sensible de CYP3A et de la P-gp) n’ont pas été modifiées, si bien qu’aucune interaction significative n’est attendue avec d’autres substrats de CYP3A4 ou de la P-gp. Les inducteurs et inhibiteurs de CYP3A4 ont eu un effet minimal sur l’exposition au lenvatinib.
• Contraceptifs hormonaux : on ignore si le lenvatinib réduit leur efficacité, de sorte que les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux oraux doivent y ajouter une méthode barrière.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : une attention particulière à l’ECG est nécessaire avec les médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classe Ia et III.
• Médicaments associés : pour les interactions du pembrolizumab ou de l’évérolimus, se reporter à leurs propres RCP.
• Aliments et produits à base de plantes : le lenvatinib peut être pris avec ou sans nourriture, à la même heure chaque jour. DrugBank conseille d’éviter les produits à base de plantes qui élèvent la pression artérielle (par exemple la réglisse, le myrique, le cohosh bleu et le piment de Cayenne), car le lenvatinib peut lui-même provoquer une hypertension.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un professionnel de santé expérimenté dans les traitements anticancéreux. Les gélules se prennent par voie orale une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour, avec ou sans nourriture. Les aidants ne doivent pas ouvrir les gélules, afin d’éviter une exposition répétée au contenu. Les gélules peuvent être avalées entières avec de l’eau, ou bien la ou les gélules entières peuvent être dispersées dans de l’eau, du jus de pomme ou du lait et la suspension être prise par voie orale ou administrée par une sonde d’alimentation (préparée avec de l’eau pour l’administration par sonde). Les nausées, les vomissements et la diarrhée doivent être pris en charge de façon optimale avant toute interruption ou réduction de dose, car le traitement actif de la toxicité gastro-intestinale réduit le risque d’altération de la fonction rénale ou d’insuffisance rénale. Le traitement se poursuit tant qu’il existe un bénéfice clinique ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Doses recommandées

• Carcinome différencié de la thyroïde (Lenvima) : 24 mg une fois par jour (deux gélules de 10 mg et une gélule de 4 mg).
• Carcinome hépatocellulaire (Lenvima) : 8 mg une fois par jour (deux gélules de 4 mg) pour un poids corporel inférieur à 60 kg ; 12 mg une fois par jour (trois gélules de 4 mg) pour 60 kg ou plus. Les modifications de dose ultérieures reposent uniquement sur la toxicité observée, et non sur les variations du poids corporel.
• Carcinome de l’endomètre (Lenvima) : 20 mg une fois par jour (deux gélules de 10 mg) avec le pembrolizumab, soit 200 mg toutes les 3 semaines, soit 400 mg toutes les 6 semaines en perfusion intraveineuse de 30 minutes, jusqu’à une toxicité inacceptable ou à la progression de la maladie. Le RCP du pembrolizumab donne sa posologie complète.
• Carcinome à cellules rénales, première ligne (Kisplyx) : 20 mg une fois par jour (deux gélules de 10 mg) avec le pembrolizumab, 200 mg toutes les 3 semaines ou 400 mg toutes les 6 semaines en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Le lenvatinib est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable ; le pembrolizumab jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou la durée maximale fixée pour le pembrolizumab.
• Carcinome à cellules rénales après un traitement antérieur ciblant le VEGF (Kisplyx) : 18 mg une fois par jour (une gélule de 10 mg et deux de 4 mg) avec l’évérolimus 5 mg une fois par jour.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• Règle générale : les réactions légères à modérées (grade 1 ou 2) n’imposent habituellement pas d’interruption, sauf si elles sont intolérables malgré une prise en charge optimale. Les réactions sévères (grade 3) ou intolérables imposent une interruption jusqu’à ce que la réaction s’améliore au grade 0–1 ou à la valeur initiale, puis le traitement reprend à une dose réduite. Les réactions engageant le pronostic vital (grade 4) imposent l’arrêt, sauf les anomalies biologiques jugées non menaçantes pour la vie, qui sont prises en charge comme le grade 3.
• Cancer de la thyroïde : 24 mg, puis 20 mg, 14 mg et 10 mg une fois par jour à chaque réduction successive ; les données en dessous de 10 mg sont limitées.
• Cancer du foie, 60 kg ou plus : 12 mg, puis 8 mg, 4 mg et 4 mg un jour sur deux. En cas de toxicité de grade 2 ou de grade 3 persistante et intolérable, le traitement est interrompu jusqu’au grade 0–1 ou à la valeur initiale et repris un palier plus bas.
• Cancer du foie, moins de 60 kg : 8 mg, puis 4 mg et 4 mg un jour sur deux ; une nouvelle récidive impose l’arrêt. En cas de toxicité hématologique ou de protéinurie, la première survenue ne nécessite aucun changement de dose.
• Carcinome de l’endomètre et carcinome à cellules rénales avec le pembrolizumab : 20 mg, puis 14 mg, 10 mg et 8 mg ; les données en dessous de 8 mg sont limitées. La dose de pembrolizumab n’est pas réduite ; il est suspendu ou arrêté comme l’indique son propre RCP.
• Carcinome à cellules rénales avec l’évérolimus : 18 mg, puis 14 mg, 10 mg et 8 mg. Si une toxicité est attribuée aux deux médicaments, le lenvatinib est réduit avant l’évérolimus ; en cas de toxicité due à l’évérolimus seul, l’évérolimus est interrompu, réduit à une administration un jour sur deux ou arrêté comme l’indique son RCP.
• Mesures propres à chaque réaction : le lenvatinib est interrompu en cas d’hypertension de grade 3 malgré un traitement optimal, de protéinurie de 2 g/24 h ou plus, d’altération de la fonction rénale de grade 3, de dysfonction cardiaque, d’hépatotoxicité, d’hémorragie, de perforation ou de fistule gastro-intestinale, ou de diarrhée, en cas de PRES quel qu’en soit le grade, et en cas d’intervalle QT supérieur à 500 ms, et repris à une dose réduite une fois la réaction résolue (hypertension jusqu’au grade 0–2, protéinurie inférieure à 2 g/24 h, intervalle QT inférieur à 480 ms ou valeur initiale, les autres jusqu’au grade 0–1 ou à la valeur initiale). Il est arrêté définitivement en cas de réactions de grade 4 de ces types, de syndrome néphrotique, de toute thromboembolie artérielle, de fistule non gastro-intestinale de grade 4 et de diarrhée de grade 4 malgré une prise en charge médicale.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’ajustement de la dose initiale en fonction de l’âge ; les données sont limitées à partir de 75 ans.
• Insuffisance hépatique : cancer de la thyroïde, pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée, et 14 mg une fois par jour en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C). Cancer du foie, pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ; les données en cas d’insuffisance modérée (Child-Pugh B) sont trop limitées pour une recommandation posologique et nécessitent une surveillance étroite ; non étudié et non recommandé en cas d’insuffisance sévère. Carcinome de l’endomètre et carcinome à cellules rénales, pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée et 10 mg une fois par jour en cas d’insuffisance sévère ; les associations de Kisplyx ne sont utilisées en cas d’insuffisance sévère que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée. En cas d’insuffisance sévère, la dose initiale est de 14 mg une fois par jour dans le cancer de la thyroïde et de 10 mg une fois par jour dans le carcinome de l’endomètre et le carcinome à cellules rénales ; il n’existe pas de recommandation posologique pour le cancer du foie. L’insuffisance rénale terminale n’a pas été étudiée et l’utilisation n’est pas recommandée.
• Tolérance : dans le cancer de la thyroïde, les patients âgés de 75 ans ou plus, d’origine asiatique, présentant des comorbidités (telles que l’hypertension ou une insuffisance hépatique ou rénale) ou pesant moins de 60 kg semblent moins bien tolérer le lenvatinib ; dans le cancer du foie, cela s’applique à l’âge de 75 ans ou plus, à l’origine ethnique blanche, au sexe féminin et à un score hépatique initial moins bon (score Child-Pugh A de 6 plutôt que de 5). Le traitement débute néanmoins à la dose recommandée et est ajusté selon la tolérance.
• Origine ethnique et poids corporel : pas d’ajustement de la dose initiale selon l’origine ethnique. Dans le carcinome à cellules rénales, il n’en faut pas non plus pour un poids corporel inférieur à 60 kg, bien que les données avec l’évérolimus chez ces patients soient limitées.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans n’ont pas été établies et aucune posologie ne peut être recommandée ; le lenvatinib ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans en raison de résultats de sécurité chez l’animal.

Oubli d’une dose

Si une dose est oubliée et ne peut pas être prise dans les 12 heures, elle est sautée et la dose suivante est prise à l’heure habituelle.

Hypertension

La pression artérielle doit être bien contrôlée avant le début du traitement ; les patients déjà sous antihypertenseurs doivent recevoir une dose stable depuis au moins 1 semaine. La pression artérielle est contrôlée après 1 semaine, toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis tous les mois. Un traitement est instauré ou renforcé dès que l’hypertension est confirmée. Si elle reste à 160/100 mmHg ou plus malgré un traitement optimal, le lenvatinib est suspendu et repris à une dose réduite lorsque la pression est de 150/95 mmHg ou moins sous une dose antihypertensive stable depuis au moins 48 heures. Des conséquences engageant le pronostic vital (hypertension maligne, déficit neurologique, crise hypertensive) imposent une intervention urgente et l’arrêt. Une dissection aortique a été rapportée en cas d’hypertension mal contrôlée.

Anévrismes et dissections artérielles

Les inhibiteurs de la voie du VEGF peuvent favoriser les anévrismes et les dissections artérielles, avec ou sans hypertension. Le risque est soigneusement évalué avant le début du traitement chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.

Protéinurie et fonction rénale

Les protéines urinaires sont surveillées régulièrement ; un résultat de 2+ ou plus à la bandelette peut nécessiter une interruption, un ajustement de la dose ou l’arrêt. Un syndrome néphrotique a été rapporté et impose l’arrêt. Des altérations de la fonction rénale et des insuffisances rénales ont été rapportées, principalement après une déshydratation ou une hypovolémie liée à la toxicité gastro-intestinale ; les vomissements et la diarrhée sont donc traités activement. En cas d’insuffisance rénale sévère, la dose initiale est ajustée.

Fonction hépatique

Les tests de la fonction hépatique sont réalisés avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis tous les mois. Une insuffisance hépatique et une hépatite aiguë (moins de 1 %) ont été rapportées dans le cancer de la thyroïde, le plus souvent chez des patients présentant des métastases hépatiques évolutives. Dans le carcinome hépatocellulaire, l’encéphalopathie hépatique et l’insuffisance hépatique (y compris des cas mortels) ont été plus fréquentes qu’avec le comparateur sorafénib, en particulier avec une moins bonne fonction hépatique initiale, une charge tumorale hépatique plus importante ou un âge de 75 ans et plus ; les patients doivent être surveillés afin de détecter une aggravation de la fonction hépatique. Les données en Child-Pugh B sont très limitées et absentes en Child-Pugh C. En cas de cirrhose hépatique, les varices œsophagiennes doivent être recherchées et traitées selon la pratique courante avant le début du traitement.

Diarrhée

La diarrhée est fréquente et survient habituellement tôt au cours du traitement. Une prise en charge médicale rapide prévient la déshydratation, et le lenvatinib est arrêté si une diarrhée de grade 4 persiste malgré le traitement.

Cœur, intervalle QT et électrolytes

Une insuffisance cardiaque (moins de 1 %) et une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ont été rapportées ; les patients sont donc surveillés à la recherche de signes de décompensation cardiaque. L’allongement du QT/QTc était plus fréquent qu’avec le placebo. L’ECG est contrôlé initialement puis périodiquement, avec une attention particulière en cas de syndrome du QT long congénital, d’insuffisance cardiaque, de bradyarythmies et de médicaments allongeant l’intervalle QT. Un faible taux de potassium, de calcium ou de magnésium augmente le risque ; les électrolytes sont donc corrigés avant le début du traitement et surveillés ; la calcémie est contrôlée au moins une fois par mois et corrigée si nécessaire.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES)

Le PRES (moins de 1 %) peut se manifester par des céphalées, des convulsions, une léthargie, une confusion, une altération de la fonction mentale, une cécité ou d’autres troubles visuels ou neurologiques, souvent avec une hypertension. Une IRM est nécessaire pour le confirmer ; la pression artérielle est contrôlée et le lenvatinib est interrompu, ajusté ou arrêté.

Thromboembolie artérielle, saignements et fistules

• Thromboembolie artérielle : des accidents vasculaires cérébraux, des accidents ischémiques transitoires et des infarctus du myocarde ont été rapportés. Le lenvatinib n’a pas été étudié dans les 6 mois suivant un tel événement et est utilisé avec prudence après un tel événement ; il est arrêté après un événement thrombotique artériel.
• Saignements : des saignements graves liés à la tumeur, y compris des hémorragies mortelles, sont survenus. L’envahissement des gros vaisseaux sanguins, tels que l’artère carotide, par la tumeur doit être envisagé, car la diminution de volume ou la nécrose de la tumeur peut provoquer un saignement sévère ; certains saignements ont fait suite à la formation d’une fistule, par exemple une fistule trachéo-œsophagienne. Des hémorragies intracrâniennes mortelles ont été rapportées avec ou sans métastases cérébrales.
• Fistules et perforation : les perforations gastro-intestinales et les fistules sont survenues le plus souvent chez des patients ayant subi une chirurgie ou une radiothérapie antérieure. Le lenvatinib n’est pas débuté chez un patient présentant une fistule, et il est arrêté définitivement en cas d’atteinte de l’œsophage ou de l’arbre trachéobronchique et en cas de toute fistule de grade 4. Un pneumothorax a été rapporté avec et sans fistule bronchopleurale.

Cicatrisation et chirurgie

Une altération de la cicatrisation a été rapportée. Une interruption temporaire doit être envisagée avant une chirurgie majeure, et la décision de reprendre le traitement repose sur le jugement clinique selon lequel la plaie a cicatrisé de façon satisfaisante.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas ont été rapportés, certains chez des patients ayant reçu un traitement osseux antirésorptif ou d’autres inhibiteurs de l’angiogenèse. La prudence est de mise lorsque le lenvatinib est utilisé avec ces médicaments ou après eux. Les actes dentaires invasifs sont un facteur de risque ; un examen dentaire et des soins dentaires préventifs doivent donc être envisagés avant le traitement, et les actes dentaires invasifs évités dans la mesure du possible chez les patients recevant ou ayant déjà reçu des bisphosphonates par voie intraveineuse.

Fonction thyroïdienne

L’hypothyroïdie est très fréquente. La fonction thyroïdienne est contrôlée avant et pendant le traitement et l’hypothyroïdie est traitée de la manière habituelle. Le lenvatinib affaiblit la freination de la thyréostimuline (TSH) par le traitement hormonal thyroïdien ; la TSH est donc surveillée régulièrement et la dose d’hormone ajustée à la valeur cible.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale peut survenir et peut être mortel. Les facteurs de risque comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale préexistante et la déshydratation. Ces patients nécessitent une surveillance étroite et une hydratation préventive doit être envisagée.

Autres précautions

• Les patients dont l’indice de performance ECOG était de 2 ou plus ont été exclus des études (sauf dans le carcinome de la thyroïde).
• Il n’existe pas de données sur le lenvatinib immédiatement après le sorafénib ou un autre traitement anticancéreux ; la période de sevrage la plus courte utilisée dans les essais cliniques était de 4 semaines.
• Les données sont limitées chez les patients d’origine ethnique autre que caucasienne ou asiatique et chez les patients âgés de 75 ans ou plus.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse et utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins un mois après son arrêt. Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux oraux doivent y ajouter une méthode barrière. On ignore également si le lenvatinib augmente le risque d’événements thromboemboliques lorsqu’il est associé à des contraceptifs oraux.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et le lenvatinib s’est montré embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité manifeste, après avoir pesé les besoins de la mère par rapport au risque pour le fœtus.
• Allaitement : contre-indiqué ; le lenvatinib et ses métabolites passent dans le lait de rate et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu.
• Fertilité : les effets chez l’être humain sont inconnus ; une toxicité testiculaire et ovarienne a été observée chez le rat, le chien et le singe.

Effet sur la conduite de véhicules

Le lenvatinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et des sensations vertigineuses. Les patients présentant ces symptômes doivent faire preuve de prudence.

À conserver à moins de 25 °C dans la plaquette d’origine, à l’abri de l’humidité. Si une suspension du contenu des gélules a été préparée et n’est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée dans un récipient couvert au réfrigérateur (2–8 °C) pendant 24 heures au maximum ; l’agiter pendant environ 30 secondes après l’avoir sortie du réfrigérateur et la jeter si elle n’a pas été prise dans les 24 heures. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché). Le traitement est instauré et supervisé par un professionnel de santé expérimenté dans les traitements anticancéreux. Les gélules de lenvatinib se prennent à domicile ; elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. Le pembrolizumab, lorsqu’il est associé au lenvatinib, est administré séparément en perfusion intraveineuse.