Lenvatinib

Lenvatinib ist ein oraler Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (RTK-Inhibitor) mit überwiegend antiangiogenen Eigenschaften; in Labormodellen wurde auch eine direkte Hemmung des Tumorwachstums beobachtet. Es wird allein bei Schilddrüsen- und Leberkrebs sowie zusammen mit Pembrolizumab oder Everolimus bei Endometrium- und Nierenkrebs angewendet. Dieselben Kapseln werden unter zwei Markennamen mit unterschiedlichen Anwendungsgebieten vertrieben, Lenvima und Kisplyx.

Wirkmechanismus

• Kinasehemmung: Lenvatinib hemmt selektiv die VEGF-Rezeptoren 1, 2 und 3 (VEGFR1/FLT1, VEGFR2/KDR, VEGFR3/FLT4) sowie weitere pro-angiogene und onkogene Kinasen: FGFR1–4, PDGFRα, KIT und RET. Es besetzt die ATP-Bindungsstelle von VEGFR2 und eine benachbarte Region.
• Antiangiogene Wirkung: Die Blockade der VEGF- und FGF-Signalübertragung begrenzt das Wachstum neuer Blutgefäße, die Tumoren versorgen.
• Direkte Antitumorwirkung: In Zelllinien des hepatozellulären Karzinoms, die von aktivierter FGFR-Signalübertragung abhängen, verlangsamte Lenvatinib die Proliferation direkt, was auf die FGFR-Hemmung zurückgeführt wird.
• Immunologische Wirkungen: In Tumormodellen der Maus verringerte es tumorassoziierte Makrophagen und erhöhte die Zahl aktivierter zytotoxischer T-Zellen und zeigte zusammen mit einem Anti-PD-1-Antikörper eine stärkere Antitumoraktivität als jede der beiden Behandlungen allein.
• Zusammenhang mit Nebenwirkungen: Die Hypertonie wird auf die VEGFR2-Hemmung im Gefäßendothel zurückgeführt, die Proteinurie auf eine verminderte VEGFR1- und VEGFR2-Signalübertragung in den Podozyten der Niere; keiner der beiden Mechanismen wurde direkt untersucht.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell; maximale Plasmaspiegel meist 1–4 Stunden nach der Einnahme. Nahrung verlangsamt die Resorption, verringert sie aber nicht (das Maximum verzögert sich um etwa 2 Stunden). Die Bioverfügbarkeit wird auf etwa 85 % geschätzt. Die Exposition steigt zwischen 3,2 und 32 mg einmal täglich proportional zur Dosis, mit minimaler Akkumulation im Steady State.
• Verteilung: In vitro zu 98–99 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Scheinbares Verteilungsvolumen nach der ersten Dosis 50,5–92 l. Lenvatinib ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP.
• Metabolismus: umfangreich. CYP3A4 war in vitro das wichtigste beteiligte Cytochrom-P450-Enzym (über 80 % des P450-vermittelten Metabolismus), aber Aldehydoxidase, Glutathion-Konjugation und andere Nicht-P450-Wege tragen in vivo einen großen Anteil, sodass CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren die Exposition nur sehr wenig verändern. Unverändertes Lenvatinib machte bis zu 24 Stunden nach einer Dosis 97 % der Radioaktivität im Plasma aus.
• Elimination: terminale Halbwertszeit etwa 28 Stunden. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa zwei Drittel im Stuhl und etwa ein Viertel im Urin wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Die Exposition (AUC) betrug bei leichter, mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung 119 %, 107 % und 180 % des Normalwerts und bei leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung 101 %, 90 % und 122 % des Normalwerts. Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance.

Lenvatinib ist für Erwachsene zugelassen. Lenvima und Kisplyx haben getrennte Anwendungsgebiete.

• Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (Lenvima): Monotherapie bei fortschreitendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem (papillärem, follikulärem oder Hürthle-Zell-)Schilddrüsenkarzinom, das gegenüber radioaktivem Iod (RAI) refraktär ist.
• Hepatozelluläres Karzinom (Lenvima): Monotherapie bei fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (HCC) bei Patienten, die noch keine systemische Therapie erhalten haben.
• Endometriumkarzinom (Lenvima): in Kombination mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit Krankheitsprogression während oder nach einer vorherigen platinhaltigen Therapie in jedem Behandlungsumfeld, bei Patientinnen, die keine Kandidatinnen für eine kurative Operation oder Strahlentherapie sind.
• Nierenzellkarzinom (Kisplyx): fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC), in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinienbehandlung oder in Kombination mit Everolimus nach einer vorangegangenen gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Therapie.

• Überempfindlichkeit gegen Lenvatinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit.

Beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom waren die häufigsten Reaktionen (bei 30 % der Patienten oder mehr) Hypertonie (68,6 %), Diarrhö (62,8 %), verminderter Appetit (51,5 %), Gewichtsabnahme (49,1 %), Fatigue (45,8 %), Übelkeit (44,5 %), Proteinurie (36,9 %), Stomatitis (35,8 %), Erbrechen (34,5 %), Dysphonie (34,1 %), Kopfschmerzen (34,1 %) und palmar-plantare Erythrodysästhesie (32,7 %). Beim hepatozellulären Karzinom waren es Hypertonie (44,0 %), Diarrhö (38,1 %), verminderter Appetit (34,9 %), Fatigue (30,6 %) und Gewichtsabnahme (30,4 %). Mit Pembrolizumab beim Endometriumkarzinom waren die häufigsten Hypertonie (63 %), Diarrhö (57 %), Hypothyreose (56 %), Übelkeit (51 %) und verminderter Appetit (47 %). Beim Nierenzellkarzinom (Kisplyx) standen mit Pembrolizumab Diarrhö (61,8 %), Hypertonie (51,5 %), Fatigue (47,1 %) und Hypothyreose (45,1 %) an der Spitze und mit Everolimus Diarrhö (69,0 %), Fatigue (41,9 %), Hypertonie (41,7 %) und verminderter Appetit (41,6 %).

Die nachstehenden Häufigkeitsgruppen folgen der Fachinformation von Lenvima, die über die Tumorarten hinweg die konservativste Schätzung verwendet. Sie beziehen sich auf Lenvatinib allein; Unterschiede bei der Kombination mit Pembrolizumab sind nach den Gruppen aufgeführt. Die Häufigkeiten für die Kisplyx-Kombinationen sind in der Fachinformation von Kisplyx angegeben.

Sehr häufig (≥1/10): Harnwegsinfektion; Thrombozytopenie, Lymphopenie, Leukopenie, Neutropenie; Hypothyreose, erhöhtes Thyreotropin (TSH) im Blut; Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypercholesterinämie, Hypomagnesiämie, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit; Schlaflosigkeit; Schwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusie; Blutung (alle Arten), Hypertonie, Hypotonie; Dysphonie; Diarrhö, Bauch- und Magen-Darm-Schmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Entzündung der Mundschleimhaut, Schmerzen im Mund, Obstipation, Dyspepsie, Mundtrockenheit, erhöhte Lipase und Amylase; erhöhtes Bilirubin im Blut, Hypoalbuminämie, erhöhte ALT, AST, alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase; palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hautausschlag, Alopezie; Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen; Proteinurie, erhöhtes Serumkreatinin; Fatigue, Asthenie, periphere Ödeme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Dehydratation; zerebrovaskulärer Insult; Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, QT-Verlängerung im EKG, verminderte Ejektionsfraktion; Lungenembolie; Analfistel, Flatulenz, gastrointestinale Perforation; Leberversagen, hepatische Enzephalopathie, auffällige Leberfunktion, Cholezystitis; Hyperkeratose; Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, erhöhter Harnstoff im Blut; Unwohlsein.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Perinealabszess; Milzinfarkt; Nebenniereninsuffizienz; posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES); Monoparese; transitorische ischämische Attacke; Pneumothorax; Pankreatitis, Kolitis; hepatozelluläre Schädigung oder Hepatitis; Osteonekrose des Kiefers; nephrotisches Syndrom; gestörte Wundheilung.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Tumorlysesyndrom.

Nicht bekannt: Aortenaneurysma und Arteriendissektion; nicht gastrointestinale Fistel.

Mit Pembrolizumab sind auch Anämie und Hyperthyreose sehr häufig; Schlaflosigkeit, Hypotonie, Dyspepsie, Alopezie, muskuloskelettale Schmerzen und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase sind häufig statt sehr häufig; Nebenniereninsuffizienz, Pankreatitis und Kolitis sind häufig; und zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, verminderte Ejektionsfraktion, Leberversagen, hepatische Enzephalopathie, Analfistel, Hyperkeratose, Nierenfunktionsstörung und erhöhter Harnstoff im Blut sind gelegentlich.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen: Tödliche Verläufe wurden bei Blutungen, Leberversagen, hepatischer Enzephalopathie, zerebrovaskulärem Insult, Myokardinfarkt, Lungenembolie, Nierenversagen und Tumorlysesyndrom berichtet. Beim Schilddrüsenkrebs waren die wichtigsten schwerwiegenden Reaktionen Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung (2,4 %), arterielle Thromboembolie (3,9 %), Herzinsuffizienz (0,7 %), intrakranielle Tumorblutung (0,7 %), PRES (0,2 %) und Leberversagen (0,2 %). Beim hepatozellulären Karzinom waren es hepatische Enzephalopathie (4,6 %), Leberversagen (2,8 %), arterielle thromboembolische Ereignisse (2,0 %), Blutung aus Ösophagusvarizen (1,4 %), Nierenversagen oder Nierenfunktionsstörung (1,4 %) und Hirnblutung (0,6 %); eine niedrige Neutrophilenzahl war bei Leberkrebs häufiger (8,7 %) als bei anderen Tumorarten (1,4 %). Nebenwirkungen führten bei 63,1 % der Patienten mit Schilddrüsenkrebs zu einer Dosisreduktion und bei 19,5 % zum Abbruch sowie bei 62,3 % der Patienten mit Leberkrebs zu einer Dosisanpassung und bei 20,2 % zum Abbruch. Mit Pembrolizumab beim Endometriumkarzinom wurde Lenvatinib bei 30,6 % der Patientinnen wegen einer Nebenwirkung abgesetzt und beide Arzneimittel bei 15,3 %.

• Chemotherapie: Carboplatin und Paclitaxel, zusammen mit Lenvatinib gegeben, veränderten die Pharmakokinetik keines der drei Arzneimittel signifikant.
• CYP3A- und P-gp-Substrate: Bei Krebspatienten waren die Plasmaspiegel von Midazolam (einem empfindlichen CYP3A- und P-gp-Substrat) unverändert, sodass keine signifikante Wechselwirkung mit anderen CYP3A4- oder P-gp-Substraten zu erwarten ist. CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren hatten nur minimalen Einfluss auf die Lenvatinib-Exposition.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib deren Wirksamkeit verringert; Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten daher zusätzlich eine Barrieremethode verwenden.
• QT-verlängernde Arzneimittel: Bei Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, ist besondere Aufmerksamkeit auf das EKG erforderlich.
• Kombinationspartner: Zu Wechselwirkungen von Pembrolizumab oder Everolimus siehe deren eigene Fachinformationen.
• Nahrung und pflanzliche Produkte: Lenvatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, jeden Tag zur gleichen Zeit. DrugBank rät, pflanzliche Produkte zu meiden, die den Blutdruck erhöhen (zum Beispiel Süßholz, Wachsmyrte, Blauer Cohosh und Cayennepfeffer), weil Lenvatinib selbst eine Hypertonie verursachen kann.

Die Behandlung sollte von einer im Umgang mit Krebstherapien erfahrenen medizinischen Fachkraft eingeleitet und überwacht werden. Die Kapseln werden einmal täglich etwa zur gleichen Tageszeit mit oder ohne Nahrung oral eingenommen. Betreuungspersonen sollten die Kapseln nicht öffnen, um eine wiederholte Exposition gegenüber dem Inhalt zu vermeiden. Die Kapseln können im Ganzen mit Wasser geschluckt werden, oder die ganze(n) Kapsel(n) können in Wasser, Apfelsaft oder Milch dispergiert werden, und die Suspension kann oral eingenommen oder über eine Ernährungssonde gegeben werden (für die Anwendung über die Sonde mit Wasser zubereitet). Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö sollten vor jeder Unterbrechung oder Dosisreduktion optimal behandelt werden, weil die aktive Behandlung der gastrointestinalen Toxizität das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder eines Nierenversagens senkt. Die Behandlung wird fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen besteht oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Empfohlene Dosen

• Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (Lenvima): 24 mg einmal täglich (zwei 10-mg-Kapseln und eine 4-mg-Kapsel).
• Hepatozelluläres Karzinom (Lenvima): 8 mg einmal täglich (zwei 4-mg-Kapseln) bei einem Körpergewicht unter 60 kg; 12 mg einmal täglich (drei 4-mg-Kapseln) bei 60 kg oder mehr. Spätere Dosisänderungen richten sich nur nach der beobachteten Toxizität, nicht nach Änderungen des Körpergewichts.
• Endometriumkarzinom (Lenvima): 20 mg einmal täglich (zwei 10-mg-Kapseln) mit Pembrolizumab, entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten, bis zu einer inakzeptablen Toxizität oder zur Krankheitsprogression. Die vollständige Dosierung von Pembrolizumab ist in dessen Fachinformation angegeben.
• Nierenzellkarzinom, Erstlinie (Kisplyx): 20 mg einmal täglich (zwei 10-mg-Kapseln) mit Pembrolizumab, 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Lenvatinib wird bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt; Pembrolizumab bis zur Progression, zu inakzeptabler Toxizität oder zur für Pembrolizumab festgelegten Höchstdauer.
• Nierenzellkarzinom nach einer gegen VEGF gerichteten Therapie (Kisplyx): 18 mg einmal täglich (eine 10-mg- und zwei 4-mg-Kapseln) mit Everolimus 5 mg einmal täglich.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Allgemeine Regel: Leichte bis mäßige Reaktionen (Grad 1 oder 2) erfordern in der Regel keine Unterbrechung, es sei denn, sie sind trotz optimaler Behandlung nicht tolerierbar. Schwere (Grad 3) oder nicht tolerierbare Reaktionen erfordern eine Unterbrechung, bis die Reaktion auf Grad 0–1 oder den Ausgangswert abgeklungen ist; danach wird die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen. Lebensbedrohliche (Grad 4) Reaktionen bedeuten den Abbruch, mit Ausnahme von Laborauffälligkeiten, die als nicht lebensbedrohlich beurteilt werden und wie Grad 3 behandelt werden.
• Schilddrüsenkrebs: 24 mg, dann 20 mg, 14 mg und 10 mg einmal täglich bei jeder weiteren Reduktion; Daten unter 10 mg sind begrenzt.
• Leberkrebs, 60 kg oder mehr: 12 mg, dann 8 mg, 4 mg und 4 mg jeden zweiten Tag. Bei anhaltender und nicht tolerierbarer Toxizität Grad 2 oder Grad 3 wird die Behandlung unterbrochen, bis Grad 0–1 oder der Ausgangswert erreicht ist, und eine Stufe niedriger wieder aufgenommen.
• Leberkrebs, unter 60 kg: 8 mg, dann 4 mg und 4 mg jeden zweiten Tag; ein weiteres Wiederauftreten bedeutet den Abbruch. Bei hämatologischer Toxizität oder Proteinurie erfordert das erstmalige Auftreten keine Dosisänderung.
• Endometriumkarzinom und Nierenzellkarzinom mit Pembrolizumab: 20 mg, dann 14 mg, 10 mg und 8 mg; Daten unter 8 mg sind begrenzt. Pembrolizumab wird nicht dosisreduziert; es wird zurückgehalten oder abgesetzt, wie es seine eigene Fachinformation vorgibt.
• Nierenzellkarzinom mit Everolimus: 18 mg, dann 14 mg, 10 mg und 8 mg. Wird eine Toxizität beiden Arzneimitteln zugeschrieben, wird Lenvatinib vor Everolimus reduziert; bei einer Toxizität allein durch Everolimus wird Everolimus unterbrochen, auf eine Gabe jeden zweiten Tag reduziert oder abgesetzt, wie es seine Fachinformation vorgibt.
• Reaktionsspezifische Maßnahmen: Lenvatinib wird unterbrochen bei Hypertonie Grad 3 trotz optimaler Behandlung, bei Proteinurie von 2 g/24 Std. oder mehr, bei Nierenfunktionsstörung Grad 3, Herzfunktionsstörung, Hepatotoxizität, Blutung, gastrointestinaler Perforation oder Fistel oder Diarrhö, bei PRES jeden Grades sowie bei einem QT-Intervall über 500 ms und wird mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen, sobald die Reaktion abgeklungen ist (Hypertonie auf Grad 0–2, Proteinurie unter 2 g/24 Std., QT-Intervall unter 480 ms oder Ausgangswert, die übrigen auf Grad 0–1 oder den Ausgangswert). Es wird dauerhaft abgesetzt bei Reaktionen Grad 4 dieser Arten, nephrotischem Syndrom, jeder arteriellen Thromboembolie, einer nicht gastrointestinalen Fistel Grad 4 und Diarrhö Grad 4 trotz medizinischer Behandlung.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund des Alters; ab einem Alter von 75 Jahren sind die Daten begrenzt.
• Leberfunktionsstörung: Schilddrüsenkrebs, keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung und 14 mg einmal täglich bei schwerer (Child-Pugh C) Funktionsstörung. Leberkrebs, keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Child-Pugh A); die Daten bei mäßiger Funktionsstörung (Child-Pugh B) sind für eine Dosierungsempfehlung zu begrenzt und erfordern eine engmaschige Überwachung; bei schwerer Funktionsstörung nicht untersucht und nicht empfohlen. Endometrium- und Nierenzellkarzinom, keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung und 10 mg einmal täglich bei schwerer Funktionsstörung; die Kisplyx-Kombinationen werden bei schwerer Funktionsstörung nur angewendet, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung der Anfangsdosis bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung beträgt die Anfangsdosis beim Schilddrüsenkrebs 14 mg einmal täglich und beim Endometrium- und Nierenzellkarzinom 10 mg einmal täglich; für Leberkrebs gibt es keine Dosierungsempfehlung. Die Nierenerkrankung im Endstadium wurde nicht untersucht, und die Anwendung wird nicht empfohlen.
• Verträglichkeit: Beim Schilddrüsenkrebs scheinen Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter, asiatischer ethnischer Zugehörigkeit, mit Begleiterkrankungen (wie Hypertonie oder Leber- oder Nierenfunktionsstörung) oder mit einem Körpergewicht unter 60 kg Lenvatinib weniger gut zu vertragen; beim Leberkrebs gilt dies für ein Alter von 75 Jahren oder älter, weiße ethnische Zugehörigkeit, weibliches Geschlecht und einen schlechteren Ausgangswert der Leberfunktion (Child-Pugh-A-Score von 6 statt 5). Die Behandlung beginnt dennoch mit der empfohlenen Dosis und wird nach der Verträglichkeit angepasst.
• Ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht: keine Anpassung der Anfangsdosis nach ethnischer Zugehörigkeit. Beim Nierenzellkarzinom ist auch bei einem Körpergewicht unter 60 kg keine erforderlich, wenngleich die Daten mit Everolimus bei diesen Patienten begrenzt sind.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von 2 bis unter 18 Jahren sind nicht erwiesen, und es kann keine Dosierung empfohlen werden; Lenvatinib sollte wegen Sicherheitsbefunden bei Tieren nicht bei Kindern unter 2 Jahren angewendet werden.

Vergessene Dosis

Wenn eine Dosis vergessen wurde und nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, wird sie ausgelassen und die nächste Dosis zur gewohnten Zeit eingenommen.

Hypertonie

Der Blutdruck muss vor Beginn gut eingestellt sein; Patienten, die bereits Antihypertensiva einnehmen, sollten mindestens 1 Woche lang eine stabile Dosis erhalten. Der Blutdruck wird nach 1 Woche, in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich kontrolliert. Eine Behandlung wird begonnen oder verstärkt, sobald ein hoher Blutdruck bestätigt ist. Bleibt er trotz optimaler Behandlung bei 160/100 mmHg oder darüber, wird Lenvatinib ausgesetzt und mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen, sobald der Druck unter einer mindestens 48 Stunden lang stabilen antihypertensiven Dosis 150/95 mmHg oder weniger beträgt. Lebensbedrohliche Folgen (maligne Hypertonie, neurologisches Defizit, hypertensive Krise) erfordern ein dringendes Eingreifen und den Abbruch. Eine Aortendissektion wurde bei schlecht kontrollierter Hypertonie berichtet.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

VEGF-Signalweg-Inhibitoren können Aneurysmen und Arteriendissektionen begünstigen, mit oder ohne Hypertonie. Das Risiko wird vor Beginn bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder einem Aneurysma in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen.

Proteinurie und Nierenfunktion

Das Eiweiß im Urin wird regelmäßig überwacht; ein Teststreifenergebnis von 2+ oder mehr kann eine Unterbrechung, Dosisanpassung oder einen Abbruch erfordern. Ein nephrotisches Syndrom wurde berichtet und erfordert den Abbruch. Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen wurden berichtet, hauptsächlich nach Dehydratation oder vermindertem Blutvolumen durch gastrointestinale Toxizität, daher werden Erbrechen und Diarrhö aktiv behandelt. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung wird die Anfangsdosis angepasst.

Leberfunktion

Leberfunktionstests werden vor Beginn, in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich durchgeführt. Leberversagen und akute Hepatitis (unter 1 %) wurden beim Schilddrüsenkrebs berichtet, meist bei Patienten mit fortschreitenden Lebermetastasen. Beim hepatozellulären Karzinom waren hepatische Enzephalopathie und Leberversagen (einschließlich tödlicher Fälle) häufiger als unter dem Vergleichspräparat Sorafenib, besonders bei schlechterer Leberfunktion zu Beginn, einer größeren Tumorlast in der Leber oder einem Alter ab 75 Jahren; die Patienten sollten auf eine Verschlechterung der Leberfunktion überwacht werden. Daten bei Child-Pugh B sind sehr begrenzt und bei Child-Pugh C nicht vorhanden. Bei Leberzirrhose sollte vor Beginn gemäß dem Behandlungsstandard auf Ösophagusvarizen untersucht und diese behandelt werden.

Diarrhö

Diarrhö ist häufig und tritt meist früh in der Behandlung auf. Eine rasche medizinische Behandlung beugt einer Dehydratation vor, und Lenvatinib wird abgesetzt, wenn eine Diarrhö Grad 4 trotz Behandlung anhält.

Herz, QT-Intervall und Elektrolyte

Herzinsuffizienz (unter 1 %) und eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion wurden berichtet, daher werden die Patienten auf Anzeichen einer kardialen Dekompensation beobachtet. Eine QT/QTc-Verlängerung war häufiger als unter Placebo. EKGs werden zu Beginn und danach regelmäßig kontrolliert, mit besonderer Aufmerksamkeit bei angeborenem Long-QT-Syndrom, Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien und QT-verlängernden Arzneimitteln. Niedriges Kalium, Kalzium oder Magnesium erhöht das Risiko, daher werden die Elektrolyte vor Beginn korrigiert und überwacht; das Blutkalzium wird mindestens monatlich kontrolliert und bei Bedarf ersetzt.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

PRES (unter 1 %) kann sich mit Kopfschmerzen, Krampfanfall, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter geistiger Funktion, Blindheit oder anderen Seh- oder neurologischen Störungen zeigen, oft mit Hypertonie. Zur Bestätigung ist eine MRT erforderlich; der Blutdruck wird kontrolliert, und Lenvatinib wird unterbrochen, angepasst oder abgesetzt.

Arterielle Thromboembolie, Blutungen und Fisteln

• Arterielle Thromboembolie: Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt wurden berichtet. Lenvatinib wurde innerhalb von 6 Monaten nach einem solchen Ereignis nicht untersucht und wird danach mit Vorsicht angewendet; nach einem arteriellen thrombotischen Ereignis wird es abgesetzt.
• Blutungen: Schwere tumorbedingte Blutungen, einschließlich tödlicher Hämorrhagien, sind aufgetreten. Eine Tumorinvasion großer Blutgefäße wie der Halsschlagader (Arteria carotis) sollte in Betracht gezogen werden, weil die Schrumpfung oder Nekrose des Tumors schwere Blutungen verursachen kann; einige Blutungen folgten auf eine Fistelbildung, zum Beispiel eine tracheoösophageale Fistel. Tödliche intrakranielle Blutungen wurden mit oder ohne Hirnmetastasen berichtet.
• Fisteln und Perforation: Gastrointestinale Perforationen und Fisteln traten meist bei Patienten mit vorangegangener Operation oder Strahlentherapie auf. Lenvatinib wird bei einem Patienten mit Fistel nicht begonnen und bei Beteiligung der Speiseröhre oder des Tracheobronchialsystems sowie bei jeder Fistel Grad 4 dauerhaft abgesetzt. Ein Pneumothorax wurde mit und ohne bronchopleurale Fistel berichtet.

Wundheilung und Operationen

Eine gestörte Wundheilung wurde berichtet. Vor größeren Operationen sollte eine vorübergehende Unterbrechung erwogen werden, und die Entscheidung zur Wiederaufnahme beruht auf der klinischen Beurteilung, dass die Wunde ausreichend verheilt ist.

Osteonekrose des Kiefers

Es wurden Fälle berichtet, einige bei Patienten, die eine antiresorptive Knochentherapie oder andere Angiogenesehemmer erhalten hatten. Bei der Anwendung von Lenvatinib zusammen mit oder nach diesen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten. Invasive zahnärztliche Eingriffe sind ein Risikofaktor, daher sollten vor der Behandlung eine zahnärztliche Untersuchung und eine Zahnprophylaxe erwogen und invasive zahnärztliche Eingriffe bei Patienten, die intravenöse Bisphosphonate erhalten oder erhalten haben, nach Möglichkeit vermieden werden.

Schilddrüsenfunktion

Hypothyreose ist sehr häufig. Die Schilddrüsenfunktion wird vor und während der Behandlung kontrolliert, und eine Hypothyreose wird in der üblichen Weise behandelt. Lenvatinib schwächt die Suppression des Thyreotropins (TSH) durch eine Schilddrüsenhormonbehandlung ab, daher wird das TSH regelmäßig überwacht und die Hormondosis auf den Zielwert angepasst.

Tumorlysesyndrom

Ein Tumorlysesyndrom kann auftreten und tödlich verlaufen. Zu den Risikofaktoren zählen eine hohe Tumorlast, eine bestehende Nierenfunktionsstörung und Dehydratation. Diese Patienten benötigen eine engmaschige Überwachung, und eine vorbeugende Hydratation sollte erwogen werden.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 2 oder höher wurden von den Studien ausgeschlossen (außer beim Schilddrüsenkarzinom).
• Es gibt keine Daten zu Lenvatinib unmittelbar nach Sorafenib oder einer anderen Krebsbehandlung; die kürzeste in klinischen Studien verwendete Auswaschphase betrug 4 Wochen.
• Die Daten sind begrenzt bei Patienten anderer ethnischer Herkunft als der kaukasischen oder asiatischen und bei Patienten ab 75 Jahren.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der Behandlung sowie mindestens einen Monat nach deren Ende eine hochwirksame Verhütung anwenden. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode verwenden. Es ist außerdem nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko thromboembolischer Ereignisse erhöht, wenn es mit oralen Kontrazeptiva kombiniert wird.
• Schwangerschaft: Es gibt keine Daten bei schwangeren Frauen, und Lenvatinib war bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und teratogen. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, sofern dies nicht eindeutig erforderlich ist, nachdem die Bedürfnisse der Mutter gegen das Risiko für den Fötus abgewogen wurden.
• Stillzeit: kontraindiziert; Lenvatinib und seine Metaboliten gehen in die Milch von Ratten über, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• Fertilität: Auswirkungen beim Menschen sind unbekannt; bei Ratten, Hunden und Affen wurde eine Toxizität an Hoden und Eierstöcken beobachtet.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Lenvatinib hat wegen Fatigue und Schwindel einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit diesen Symptomen sollten vorsichtig sein.

Unter 25 °C im Originalblister lagern, zum Schutz vor Feuchtigkeit. Wurde eine Suspension des Kapselinhalts zubereitet und nicht sofort verwendet, kann sie in einem abgedeckten Behälter im Kühlschrank (2–8 °C) höchstens 24 Stunden aufbewahrt werden; nach der Entnahme aus dem Kühlschrank etwa 30 Sekunden lang schütteln und verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 24 Stunden eingenommen wurde. Für Kinder unzugänglich und außer Sichtweite aufbewahren.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B der Genehmigung für das Inverkehrbringen). Die Behandlung wird von einer im Umgang mit Krebstherapien erfahrenen medizinischen Fachkraft eingeleitet und überwacht. Lenvatinib-Kapseln werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben. Pembrolizumab wird, wenn es mit Lenvatinib kombiniert wird, getrennt als intravenöse Infusion gegeben.