Lenvatinib

Lenvatinib is een orale remmer van receptortyrosinekinasen (RTK) met voornamelijk antiangiogene eigenschappen; in laboratoriummodellen is ook directe remming van tumorgroei waargenomen. Het wordt alleen gebruikt bij schildklier- en leverkanker, en samen met pembrolizumab of everolimus bij endometrium- en nierkanker. Dezelfde capsules worden verkocht onder twee merknamen met verschillende indicaties, Lenvima en Kisplyx.

Werkingsmechanisme

• Kinaseremming: lenvatinib remt selectief de VEGF-receptoren 1, 2 en 3 (VEGFR1/FLT1, VEGFR2/KDR, VEGFR3/FLT4) en andere pro-angiogene en oncogene kinasen: FGFR1–4, PDGFRα, KIT en RET. Het bezet de ATP-bindingsplaats van VEGFR2 en een aangrenzend gebied.
• Antiangiogeen effect: het blokkeren van de VEGF- en FGF-signalering beperkt de groei van de nieuwe bloedvaten die tumoren voorzien van bloed.
• Direct antitumoreffect: in cellijnen van hepatocellulair carcinoom die afhankelijk zijn van geactiveerde FGFR-signalering vertraagde lenvatinib de proliferatie rechtstreeks, wat wordt toegeschreven aan FGFR-remming.
• Immuuneffecten: in tumormodellen bij muizen verminderde het tumorgeassocieerde macrofagen en nam het aantal geactiveerde cytotoxische T-cellen toe, en het toonde meer antitumoractiviteit samen met een anti-PD-1-antilichaam dan elk van beide behandelingen afzonderlijk.
• Verband met bijwerkingen: hypertensie wordt verondersteld het gevolg te zijn van VEGFR2-remming in het vasculaire endotheel, en proteïnurie van verminderde VEGFR1- en VEGFR2-signalering in de podocyten van de nier; geen van beide mechanismen is rechtstreeks onderzocht.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel; de maximale plasmaspiegels worden meestal 1–4 uur na de dosis bereikt. Voedsel vertraagt de absorptie maar verlaagt die niet (de piek wordt ongeveer 2 uur uitgesteld). De biologische beschikbaarheid wordt geschat op ongeveer 85%. De blootstelling neemt evenredig met de dosis toe tussen 3,2 en 32 mg eenmaal daags, met minimale accumulatie in steady state.
• Distributie: 98–99% gebonden aan plasma-eiwitten in vitro, vooral aan albumine. Schijnbaar verdelingsvolume na de eerste dosis 50,5–92 l. Lenvatinib is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en BCRP.
• Metabolisme: uitgebreid. CYP3A4 was in vitro het belangrijkste betrokken cytochroom P450-enzym (meer dan 80% van het door P450 gemedieerde metabolisme), maar aldehydeoxidase, glutathionconjugatie en andere niet-P450-routes nemen in vivo een groot deel voor hun rekening, zodat CYP3A4-inductoren en -remmers de blootstelling nauwelijks veranderen. Onveranderd lenvatinib vormde tot 24 uur na een dosis 97% van de radioactiviteit in het plasma.
• Eliminatie: terminale halfwaardetijd ongeveer 28 uur. Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer tweederde teruggevonden in de feces en ongeveer een kwart in de urine.
• Speciale populaties: de blootstelling (AUC) bedroeg 119%, 107% en 180% van normaal bij lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis, en 101%, 90% en 122% van normaal bij lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis. Leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht en ras hadden geen klinisch relevant effect op de klaring.

Lenvatinib is toegelaten voor volwassenen. Lenvima en Kisplyx hebben afzonderlijke indicaties.

• Gedifferentieerd schildkliercarcinoom (Lenvima): monotherapie voor progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd gedifferentieerd (papillair, folliculair of Hürthle-cel) schildkliercarcinoom dat refractair is voor radioactief jodium (RAI).
• Hepatocellulair carcinoom (Lenvima): monotherapie voor gevorderd of niet-reseceerbaar hepatocellulair carcinoom (HCC) bij patiënten die nog geen systemische therapie hebben gehad.
• Endometriumcarcinoom (Lenvima): in combinatie met pembrolizumab, voor gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom met ziekteprogressie tijdens of na eerdere behandeling met platina in elke setting, bij patiënten die geen kandidaat zijn voor curatieve chirurgie of bestraling.
• Niercelcarcinoom (Kisplyx): gevorderd niercelcarcinoom (RCC), in combinatie met pembrolizumab als eerstelijnsbehandeling, of in combinatie met everolimus na één eerdere behandeling gericht tegen de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF).

• Overgevoeligheid voor lenvatinib of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding.

Bij gedifferentieerd schildkliercarcinoom waren de meest voorkomende reacties (bij 30% van de patiënten of meer) hypertensie (68,6%), diarree (62,8%), verminderde eetlust (51,5%), gewichtsverlies (49,1%), vermoeidheid (45,8%), misselijkheid (44,5%), proteïnurie (36,9%), stomatitis (35,8%), braken (34,5%), dysfonie (34,1%), hoofdpijn (34,1%) en palmoplantaire erytrodysesthesie (32,7%). Bij hepatocellulair carcinoom waren dat hypertensie (44,0%), diarree (38,1%), verminderde eetlust (34,9%), vermoeidheid (30,6%) en gewichtsverlies (30,4%). Met pembrolizumab bij endometriumcarcinoom waren de meest voorkomende hypertensie (63%), diarree (57%), hypothyreoïdie (56%), misselijkheid (51%) en verminderde eetlust (47%). Bij niercelcarcinoom (Kisplyx) stonden met pembrolizumab diarree (61,8%), hypertensie (51,5%), vermoeidheid (47,1%) en hypothyreoïdie (45,1%) bovenaan, en met everolimus diarree (69,0%), vermoeidheid (41,9%), hypertensie (41,7%) en verminderde eetlust (41,6%).

De onderstaande frequentiegroepen volgen de SmPC van Lenvima, die over de tumortypen heen de meest conservatieve schatting hanteert. Ze hebben betrekking op lenvatinib alleen; verschillen met pembrolizumab worden na de groepen vermeld. De frequenties voor de Kisplyx-combinaties staan in de SmPC van Kisplyx.

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfectie; trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, neutropenie; hypothyreoïdie, verhoogd thyroïdstimulerend hormoon in het bloed; hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypercholesterolemie, hypomagnesiëmie, gewichtsverlies, verminderde eetlust; slapeloosheid; duizeligheid, hoofdpijn, dysgeusie; bloeding (alle typen), hypertensie, hypotensie; dysfonie; diarree, abdominale en gastro-intestinale pijn, braken, misselijkheid, orale ontsteking, orale pijn, obstipatie, dyspepsie, droge mond, verhoogd lipase en amylase; verhoogd bilirubine in het bloed, hypoalbuminemie, verhoogd ALAT, ASAT, alkalische fosfatase en gamma-glutamyltransferase; palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, uitslag, alopecia; rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in de extremiteiten, musculoskeletale pijn; proteïnurie, verhoogd serumcreatinine; vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): dehydratie; cerebrovasculair accident; myocardinfarct, hartfalen, verlengd QT-interval op het ECG, verlaagde ejectiefractie; longembolie; anale fistel, flatulentie, gastro-intestinale perforatie; leverfalen, hepatische encefalopathie, abnormale leverfunctie, cholecystitis; hyperkeratose; nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd ureum in het bloed; malaise.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): perineaal abces; miltinfarct; bijnierinsufficiëntie; posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES); monoparese; transiënte ischemische aanval; pneumothorax; pancreatitis, colitis; hepatocellulaire schade of hepatitis; osteonecrose van de kaak; nefrotisch syndroom; verstoorde wondgenezing.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): tumorlysissyndroom.

Niet bekend: aorta-aneurysma en arteriedissectie; niet-gastro-intestinale fistel.

Met pembrolizumab zijn ook anemie en hyperthyreoïdie zeer vaak; slapeloosheid, hypotensie, dyspepsie, alopecia, musculoskeletale pijn en verhoogd gamma-glutamyltransferase komen vaak voor in plaats van zeer vaak; bijnierinsufficiëntie, pancreatitis en colitis komen vaak voor; en cerebrovasculair accident, myocardinfarct, hartfalen, verlaagde ejectiefractie, leverfalen, hepatische encefalopathie, anale fistel, hyperkeratose, nierfunctiestoornis en verhoogd ureum in het bloed komen soms voor.

Belangrijke ernstige reacties: er zijn fatale afloop gemeld bij bloeding, leverfalen, hepatische encefalopathie, cerebrovasculair accident, myocardinfarct, longembolie, nierfalen en tumorlysissyndroom. Bij schildklierkanker waren de belangrijkste ernstige reacties nierfalen en nierfunctiestoornis (2,4%), arteriële trombo-embolie (3,9%), hartfalen (0,7%), intracraniële tumorbloeding (0,7%), PRES (0,2%) en leverfalen (0,2%). Bij hepatocellulair carcinoom waren dat hepatische encefalopathie (4,6%), leverfalen (2,8%), arteriële trombo-embolische voorvallen (2,0%), bloeding uit slokdarmvarices (1,4%), nierfalen of nierfunctiestoornis (1,4%) en hersenbloeding (0,6%); een laag aantal neutrofielen kwam vaker voor bij leverkanker (8,7%) dan bij andere tumortypen (1,4%). Bijwerkingen leidden tot dosisverlaging bij 63,1% en tot stopzetting bij 19,5% van de patiënten met schildklierkanker, en tot dosisaanpassing bij 62,3% en stopzetting bij 20,2% van de patiënten met leverkanker. Met pembrolizumab bij endometriumcarcinoom werd lenvatinib bij 30,6% van de patiënten gestaakt wegens een bijwerking en beide geneesmiddelen bij 15,3%.

• Chemotherapie: carboplatine en paclitaxel, gegeven met lenvatinib, veranderden de farmacokinetiek van geen van de drie geneesmiddelen significant.
• CYP3A- en P-gp-substraten: bij kankerpatiënten veranderden de plasmaspiegels van midazolam (een gevoelig CYP3A- en P-gp-substraat) niet, zodat geen significante interactie wordt verwacht met andere CYP3A4- of P-gp-substraten. CYP3A4-inductoren en -remmers hadden een minimaal effect op de blootstelling aan lenvatinib.
• Hormonale anticonceptiva: het is niet bekend of lenvatinib de werkzaamheid ervan vermindert, dus vrouwen die orale hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten een barrièremethode toevoegen.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: extra aandacht voor het ECG is nodig bij geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, waaronder klasse Ia- en III-antiaritmica.
• Combinatiepartners: voor interacties van pembrolizumab of everolimus, zie hun eigen SmPC’s.
• Voedsel en kruidenproducten: lenvatinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen, elke dag op hetzelfde tijdstip. DrugBank adviseert kruidenproducten te vermijden die de bloeddruk verhogen (bijvoorbeeld zoethout, wasgagel, blauwe cohosh en cayennepeper), omdat lenvatinib zelf hypertensie kan veroorzaken.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een zorgverlener met ervaring in kankerbehandeling. De capsules worden eenmaal daags oraal ingenomen, ongeveer op hetzelfde tijdstip van de dag, met of zonder voedsel. Verzorgers mogen de capsules niet openen, om herhaalde blootstelling aan de inhoud te voorkomen. De capsules kunnen heel met water worden doorgeslikt, of de hele capsule(s) kunnen worden gedispergeerd in water, appelsap of melk, waarna de suspensie oraal wordt ingenomen of via een voedingssonde wordt gegeven (bereid met water voor gebruik via een sonde). Misselijkheid, braken en diarree moeten optimaal worden behandeld vóór elke onderbreking of dosisverlaging, omdat actieve behandeling van gastro-intestinale toxiciteit het risico op nierfunctiestoornis of nierfalen verlaagt. De behandeling wordt voortgezet zolang er klinisch voordeel is of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Aanbevolen doses

• Gedifferentieerd schildkliercarcinoom (Lenvima): 24 mg eenmaal daags (twee capsules van 10 mg en één capsule van 4 mg).
• Hepatocellulair carcinoom (Lenvima): 8 mg eenmaal daags (twee capsules van 4 mg) bij een lichaamsgewicht onder 60 kg; 12 mg eenmaal daags (drie capsules van 4 mg) bij 60 kg of meer. Latere dosiswijzigingen volgen alleen de waargenomen toxiciteit, niet veranderingen in lichaamsgewicht.
• Endometriumcarcinoom (Lenvima): 20 mg eenmaal daags (twee capsules van 10 mg) met pembrolizumab, ofwel 200 mg om de 3 weken ofwel 400 mg om de 6 weken als intraveneus infuus gedurende 30 minuten, tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie. De SmPC van pembrolizumab geeft de volledige dosering ervan.
• Niercelcarcinoom, eerstelijn (Kisplyx): 20 mg eenmaal daags (twee capsules van 10 mg) met pembrolizumab, 200 mg om de 3 weken of 400 mg om de 6 weken als intraveneus infuus gedurende 30 minuten. Lenvatinib wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit; pembrolizumab tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of de voor pembrolizumab vastgestelde maximale duur.
• Niercelcarcinoom na één tegen VEGF gerichte behandeling (Kisplyx): 18 mg eenmaal daags (één capsule van 10 mg en twee van 4 mg) met everolimus 5 mg eenmaal daags.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Algemene regel: milde tot matige (graad 1 of 2) reacties vereisen meestal geen onderbreking, tenzij ze ondanks optimale behandeling niet te verdragen zijn. Ernstige (graad 3) of niet te verdragen reacties vereisen onderbreking totdat de reactie verbetert tot graad 0–1 of de uitgangswaarde, waarna de behandeling met een verlaagde dosis wordt hervat. Levensbedreigende (graad 4) reacties betekenen stopzetting, behalve laboratoriumafwijkingen die als niet levensbedreigend worden beoordeeld, die worden behandeld als graad 3.
• Schildklierkanker: 24 mg, daarna 20 mg, 14 mg en 10 mg eenmaal daags bij elke volgende verlaging; gegevens onder 10 mg zijn beperkt.
• Leverkanker, 60 kg of meer: 12 mg, daarna 8 mg, 4 mg en 4 mg om de andere dag. Bij aanhoudende en niet te verdragen toxiciteit van graad 2 of graad 3 wordt de behandeling onderbroken tot graad 0–1 of de uitgangswaarde en een stap lager hervat.
• Leverkanker, onder 60 kg: 8 mg, daarna 4 mg en 4 mg om de andere dag; een nieuw optreden betekent stopzetting. Bij hematologische toxiciteit of proteïnurie vraagt het eerste optreden geen dosiswijziging.
• Endometriumcarcinoom en niercelcarcinoom met pembrolizumab: 20 mg, daarna 14 mg, 10 mg en 8 mg; gegevens onder 8 mg zijn beperkt. De dosis pembrolizumab wordt niet verlaagd; het wordt uitgesteld of gestopt zoals de eigen SmPC voorschrijft.
• Niercelcarcinoom met everolimus: 18 mg, daarna 14 mg, 10 mg en 8 mg. Als een toxiciteit aan beide geneesmiddelen wordt toegeschreven, wordt lenvatinib verlaagd vóór everolimus; bij toxiciteit door everolimus alleen wordt everolimus onderbroken, verlaagd naar toediening om de andere dag of gestopt zoals de SmPC ervan voorschrijft.
• Reactiespecifieke maatregelen: lenvatinib wordt onderbroken bij graad 3 hypertensie ondanks optimale behandeling, proteïnurie van 2 g/24 uur of meer, graad 3 nierfunctiestoornis, hartfunctiestoornis, hepatotoxiciteit, bloeding, gastro-intestinale perforatie of fistel, of diarree, bij PRES van elke graad en bij een QT-interval boven 500 ms, en hervat met een verlaagde dosis zodra de reactie is verdwenen (hypertensie tot graad 0–2, proteïnurie onder 2 g/24 uur, QT-interval onder 480 ms of de uitgangswaarde, de overige tot graad 0–1 of de uitgangswaarde). Het wordt definitief gestaakt bij graad 4 reacties van deze typen, nefrotisch syndroom, elke arteriële trombo-embolie, een graad 4 niet-gastro-intestinale fistel en graad 4 diarree ondanks medische behandeling.

Speciale populaties

• Ouderen: geen aanpassing van de startdosis op grond van leeftijd; vanaf 75 jaar zijn de gegevens beperkt.
• Leverfunctiestoornis: schildklierkanker, geen aanpassing bij lichte of matige stoornis en 14 mg eenmaal daags bij ernstige stoornis (Child-Pugh C). Leverkanker, geen aanpassing bij lichte stoornis (Child-Pugh A); de gegevens bij matige stoornis (Child-Pugh B) zijn te beperkt voor een doseringsadvies en vereisen nauwlettende controle; niet onderzocht en niet aanbevolen bij ernstige stoornis. Endometrium- en niercelcarcinoom, geen aanpassing bij lichte of matige stoornis en 10 mg eenmaal daags bij ernstige stoornis; de Kisplyx-combinaties worden bij ernstige stoornis alleen gebruikt als het verwachte voordeel opweegt tegen het risico.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij lichte of matige stoornis. Bij ernstige stoornis is de startdosis 14 mg eenmaal daags bij schildklierkanker en 10 mg eenmaal daags bij endometrium- en niercelcarcinoom; voor leverkanker is er geen doseringsadvies. Terminale nierziekte is niet onderzocht en gebruik wordt niet aanbevolen.
• Verdraagbaarheid: bij schildklierkanker lijken patiënten van 75 jaar of ouder, van Aziatisch ras, met comorbiditeiten (zoals hypertensie of lever- of nierfunctiestoornis) of met een gewicht onder 60 kg lenvatinib minder goed te verdragen; bij leverkanker geldt dit voor een leeftijd van 75 jaar of ouder, wit ras, vrouwelijk geslacht en een slechtere uitgangswaarde van de leverfunctie (Child-Pugh A-score van 6 in plaats van 5). De behandeling begint toch met de aanbevolen dosis en wordt aangepast op basis van de verdraagbaarheid.
• Ras en lichaamsgewicht: geen aanpassing van de startdosis op grond van ras. Bij niercelcarcinoom is dat ook niet nodig bij een lichaamsgewicht onder 60 kg, hoewel de gegevens met everolimus bij deze patiënten beperkt zijn.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen van 2 tot jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld en er kan geen dosering worden aanbevolen; lenvatinib mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege veiligheidsbevindingen bij dieren.

Vergeten dosis

Als een dosis is vergeten en niet binnen 12 uur kan worden ingenomen, wordt ze overgeslagen en wordt de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip ingenomen.

Hypertensie

De bloeddruk moet vóór de start goed onder controle zijn; patiënten die al antihypertensiva gebruiken, moeten ten minste 1 week een stabiele dosis hebben. De bloeddruk wordt na 1 week gecontroleerd, in de eerste 2 maanden om de 2 weken en daarna maandelijks. Behandeling wordt gestart of opgevoerd zodra een hoge bloeddruk is bevestigd. Als de bloeddruk ondanks optimale behandeling 160/100 mmHg of hoger blijft, wordt lenvatinib uitgesteld en hervat met een verlaagde dosis zodra de druk 150/95 mmHg of lager is bij een gedurende ten minste 48 uur stabiele dosis antihypertensiva. Levensbedreigende gevolgen (maligne hypertensie, neurologisch deficit, hypertensieve crisis) vereisen dringend ingrijpen en stopzetting. Aortadissectie is gemeld bij slecht gecontroleerde hypertensie.

Aneurysma’s en arteriedissecties

Remmers van de VEGF-route kunnen aneurysma’s en arteriedissecties bevorderen, met of zonder hypertensie. Het risico wordt vóór de start zorgvuldig afgewogen bij patiënten met risicofactoren zoals hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.

Proteïnurie en nierfunctie

Het eiwit in de urine wordt regelmatig gecontroleerd; een uitslag van 2+ of meer op de dipstick kan onderbreking, dosisaanpassing of stopzetting vereisen. Nefrotisch syndroom is gemeld en vereist stopzetting. Nierfunctiestoornis en nierfalen zijn gemeld, vooral na uitdroging of een laag bloedvolume door gastro-intestinale toxiciteit, daarom worden braken en diarree actief behandeld. Bij ernstige nierfunctiestoornis wordt de startdosis aangepast.

Leverfunctie

Leverfunctietests worden gedaan vóór de start, in de eerste 2 maanden om de 2 weken en daarna maandelijks. Leverfalen en acute hepatitis (minder dan 1%) zijn gemeld bij schildklierkanker, meestal bij patiënten met progressieve levermetastasen. Bij hepatocellulair carcinoom kwamen hepatische encefalopathie en leverfalen (waaronder fatale gevallen) vaker voor dan met de vergelijker sorafenib, vooral bij een slechtere uitgangsleverfunctie, een grotere tumorlast in de lever of een leeftijd van 75 jaar en ouder; patiënten moeten worden gecontroleerd op verslechtering van de leverfunctie. Gegevens bij Child-Pugh B zijn zeer beperkt en ontbreken bij Child-Pugh C. Bij levercirrose moet vóór de start volgens de standaardzorg worden gescreend op slokdarmvarices en moeten deze worden behandeld.

Diarree

Diarree komt vaak voor en meestal vroeg in de behandeling. Snelle medische behandeling voorkomt uitdroging, en lenvatinib wordt gestopt als graad 4 diarree ondanks behandeling aanhoudt.

Hart, QT-interval en elektrolyten

Hartfalen (minder dan 1%) en een verlaagde linkerventrikelejectiefractie zijn gemeld, dus patiënten worden in de gaten gehouden op tekenen van cardiale decompensatie. Verlenging van het QT/QTc-interval kwam vaker voor dan met placebo. Het ECG wordt bij aanvang en periodiek gecontroleerd, met bijzondere aandacht voor het congenitale lange-QT-syndroom, hartfalen, bradyaritmieën en geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. Een laag kalium-, calcium- of magnesiumgehalte verhoogt het risico, daarom worden de elektrolyten vóór de start gecorrigeerd en gecontroleerd; het calcium in het bloed wordt ten minste maandelijks gecontroleerd en zo nodig aangevuld.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)

PRES (minder dan 1%) kan zich voordoen met hoofdpijn, epileptische aanval, lethargie, verwardheid, veranderde mentale functie, blindheid of andere visuele of neurologische stoornissen, vaak met hypertensie. Een MRI is nodig om het te bevestigen; de bloeddruk wordt onder controle gebracht en lenvatinib wordt onderbroken, aangepast of gestopt.

Arteriële trombo-embolie, bloedingen en fistels

• Arteriële trombo-embolie: beroerte, transiënte ischemische aanval en myocardinfarct zijn gemeld. Lenvatinib is niet onderzocht binnen 6 maanden na zo’n voorval en wordt er na met voorzichtigheid gebruikt; het wordt gestopt na een arterieel trombotisch voorval.
• Bloedingen: ernstige tumorgerelateerde bloedingen, waaronder fatale bloedingen, zijn voorgekomen. Tumorinvasie van grote bloedvaten zoals de halsslagader moet worden overwogen, omdat krimp of necrose van de tumor ernstige bloedingen kan veroorzaken; sommige bloedingen volgden op fistelvorming, bijvoorbeeld een tracheo-oesofageale fistel. Fatale intracraniële bloeding is gemeld met of zonder hersenmetastasen.
• Fistels en perforatie: gastro-intestinale perforatie en fistels kwamen meestal voor bij patiënten met eerdere chirurgie of bestraling. Lenvatinib wordt niet gestart bij een patiënt met een fistel en wordt definitief gestopt bij betrokkenheid van de slokdarm of de tracheobronchiale boom en bij elke graad 4 fistel. Pneumothorax is gemeld met en zonder bronchopleurale fistel.

Wondgenezing en chirurgie

Verstoorde wondgenezing is gemeld. Tijdelijke onderbreking moet worden overwogen vóór een grote operatie, en de beslissing om te hervatten is gebaseerd op het klinisch oordeel dat de wond voldoende is genezen.

Osteonecrose van de kaak

Er zijn gevallen gemeld, sommige bij patiënten die antiresorptieve botbehandeling of andere angiogeneseremmers hadden gekregen. Voorzichtigheid is geboden wanneer lenvatinib samen met of na deze geneesmiddelen wordt gebruikt. Invasieve tandheelkundige ingrepen zijn een risicofactor, dus vóór de behandeling moeten een tandheelkundig onderzoek en preventieve tandheelkunde worden overwogen, en invasieve tandheelkundige ingrepen moeten waar mogelijk worden vermeden bij patiënten die intraveneuze bisfosfonaten gebruiken of eerder gebruikten.

Schildklierfunctie

Hypothyreoïdie komt zeer vaak voor. De schildklierfunctie wordt vóór en tijdens de behandeling gecontroleerd en hypothyreoïdie wordt op de gebruikelijke wijze behandeld. Lenvatinib verzwakt de onderdrukking van het thyroïdstimulerend hormoon (TSH) door behandeling met schildklierhormoon, daarom wordt het TSH regelmatig gecontroleerd en de hormoondosis aangepast aan de streefwaarde.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom kan optreden en kan fataal zijn. Risicofactoren zijn een hoge tumorlast, bestaande nierfunctiestoornis en uitdroging. Deze patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd en preventieve hydratatie moet worden overwogen.

Overige voorzorgen

• Patiënten met een ECOG-performancestatus van 2 of hoger werden uitgesloten van de onderzoeken (behalve bij schildkliercarcinoom).
• Er zijn geen gegevens over lenvatinib direct na sorafenib of een andere kankerbehandeling; de kortste uitwasperiode die in klinische studies werd gebruikt, was 4 weken.
• De gegevens zijn beperkt bij patiënten van een andere etnische afkomst dan Kaukasisch of Aziatisch en bij patiënten van 75 jaar of ouder.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zwangerschap vermijden en tijdens de behandeling en ten minste een maand na het stoppen zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Vrouwen die orale hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten een barrièremethode toevoegen. Het is ook niet bekend of lenvatinib het risico op trombo-embolische voorvallen verhoogt in combinatie met orale anticonceptiva.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen, en lenvatinib was embryotoxisch en teratogeen bij ratten en konijnen. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij dit duidelijk noodzakelijk is, na afweging van de behoeften van de moeder tegen het risico voor de foetus.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd; lenvatinib en de metabolieten ervan gaan over in rattenmelk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
• Vruchtbaarheid: de effecten bij mensen zijn onbekend; bij ratten, honden en apen werd testis- en ovariumtoxiciteit waargenomen.

Effect op het rijden

Lenvatinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen vanwege vermoeidheid en duizeligheid. Patiënten met deze klachten moeten voorzichtig zijn.

Beneden 25 °C bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking, ter bescherming tegen vocht. Als een suspensie van de capsule-inhoud is bereid en niet meteen wordt gebruikt, kan die in een afgedekte container in een koelkast (2–8 °C) maximaal 24 uur worden bewaard; schud haar ongeveer 30 seconden na het uit de koelkast nemen en gooi haar weg als ze niet binnen 24 uur is ingenomen. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de handelsvergunning). De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een zorgverlener met ervaring in kankerbehandeling. Lenvatinib-capsules worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Pembrolizumab wordt, wanneer het met lenvatinib wordt gecombineerd, apart gegeven als intraveneus infuus.