Lenvatinib

Lenvatinib es un inhibidor oral de la tirosina cinasa de receptores (TKR) con propiedades principalmente antiangiogénicas; en modelos de laboratorio también se ha observado una inhibición directa del crecimiento tumoral. Se utiliza solo en el cáncer de tiroides y de hígado, y junto con pembrolizumab o everolimus en el cáncer de endometrio y de riñón. Las mismas cápsulas se comercializan con dos nombres comerciales con indicaciones diferentes, Lenvima y Kisplyx.

Mecanismo de acción

• Inhibición de cinasas: lenvatinib inhibe de forma selectiva los receptores 1, 2 y 3 del VEGF (VEGFR1/FLT1, VEGFR2/KDR, VEGFR3/FLT4) y otras cinasas proangiogénicas y oncogénicas: FGFR1–4, PDGFRα, KIT y RET. Ocupa el sitio de unión del ATP de VEGFR2 y una región vecina.
• Efecto antiangiogénico: el bloqueo de la señalización de VEGF y FGF limita el crecimiento de los nuevos vasos sanguíneos que irrigan los tumores.
• Efecto antitumoral directo: en líneas celulares de carcinoma hepatocelular que dependen de la señalización activada de FGFR, lenvatinib redujo directamente la proliferación, lo que se atribuye a la inhibición de FGFR.
• Efectos inmunitarios: en modelos tumorales de ratón redujo los macrófagos asociados al tumor y aumentó los linfocitos T citotóxicos activados, y mostró más actividad antitumoral junto con un anticuerpo anti-PD-1 que cualquiera de los dos tratamientos por separado.
• Relación con los efectos adversos: se considera que la hipertensión se debe a la inhibición de VEGFR2 en el endotelio vascular, y la proteinuria a la menor señalización de VEGFR1 y VEGFR2 en los podocitos del riñón; ninguno de los dos mecanismos se ha estudiado directamente.

Farmacocinética

• Absorción: rápida; las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan normalmente 1–4 horas después de la dosis. Los alimentos retrasan la absorción, pero no la reducen (el máximo se retrasa unas 2 horas). Se estima que la biodisponibilidad es de aproximadamente el 85 %. La exposición aumenta de forma proporcional a la dosis entre 3,2 y 32 mg una vez al día, con una acumulación mínima en el estado estacionario.
• Distribución: unión a proteínas plasmáticas del 98–99 % in vitro, principalmente a la albúmina. Volumen de distribución aparente tras la primera dosis de 50,5–92 l. Lenvatinib es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y de BCRP.
• Metabolismo: extenso. CYP3A4 fue la principal enzima del citocromo P450 implicada in vitro (más del 80 % del metabolismo mediado por P450), pero la aldehído oxidasa, la conjugación con glutatión y otras vías distintas de P450 representan una parte importante in vivo, por lo que los inductores e inhibidores de CYP3A4 modifican muy poco la exposición. Lenvatinib sin modificar representó el 97 % de la radiactividad plasmática hasta 24 horas después de una dosis.
• Eliminación: semivida terminal de unas 28 horas. Tras una dosis marcada radiactivamente, se recuperó aproximadamente dos tercios en las heces y aproximadamente una cuarta parte en la orina.
• Poblaciones especiales: la exposición (AUC) fue del 119 %, 107 % y 180 % de lo normal en la insuficiencia hepática leve, moderada y grave, y del 101 %, 90 % y 122 % de lo normal en la insuficiencia renal leve, moderada y grave. La edad, el sexo, el peso corporal y la raza no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre el aclaramiento.

Lenvatinib está autorizado en adultos. Lenvima y Kisplyx tienen indicaciones distintas.

• Carcinoma diferenciado de tiroides (Lenvima): monoterapia para el carcinoma diferenciado de tiroides (papilar, folicular o de células de Hürthle) progresivo, localmente avanzado o metastásico, refractario al yodo radiactivo (YRA).
• Carcinoma hepatocelular (Lenvima): monoterapia para el carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado o irresecable en pacientes que no han recibido tratamiento sistémico previo.
• Carcinoma de endometrio (Lenvima): en combinación con pembrolizumab, para el carcinoma de endometrio avanzado o recurrente con progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento previo con platino en cualquier contexto, en pacientes que no son candidatas a cirugía curativa ni a radioterapia.
• Carcinoma de células renales (Kisplyx): carcinoma de células renales (CCR) avanzado, en combinación con pembrolizumab como tratamiento de primera línea, o en combinación con everolimus tras un tratamiento previo dirigido contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).

• Hipersensibilidad a lenvatinib o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.

En el carcinoma diferenciado de tiroides, las reacciones más frecuentes (en el 30 % de los pacientes o más) fueron hipertensión (68,6 %), diarrea (62,8 %), disminución del apetito (51,5 %), pérdida de peso (49,1 %), fatiga (45,8 %), náuseas (44,5 %), proteinuria (36,9 %), estomatitis (35,8 %), vómitos (34,5 %), disfonía (34,1 %), cefalea (34,1 %) y eritrodisestesia palmo-plantar (32,7 %). En el carcinoma hepatocelular fueron hipertensión (44,0 %), diarrea (38,1 %), disminución del apetito (34,9 %), fatiga (30,6 %) y pérdida de peso (30,4 %). Con pembrolizumab en el carcinoma de endometrio, las más frecuentes fueron hipertensión (63 %), diarrea (57 %), hipotiroidismo (56 %), náuseas (51 %) y disminución del apetito (47 %). En el carcinoma de células renales (Kisplyx), con pembrolizumab encabezaron la lista diarrea (61,8 %), hipertensión (51,5 %), fatiga (47,1 %) e hipotiroidismo (45,1 %), y con everolimus diarrea (69,0 %), fatiga (41,9 %), hipertensión (41,7 %) y disminución del apetito (41,6 %).

Los grupos de frecuencia que figuran a continuación siguen la ficha técnica de Lenvima, que toma la estimación más conservadora entre los distintos tipos de tumor. Se refieren a lenvatinib solo; las diferencias con pembrolizumab se enumeran después de los grupos. Las frecuencias de las combinaciones de Kisplyx figuran en la ficha técnica de Kisplyx.

Muy frecuentes (≥1/10): infección de las vías urinarias; trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, neutropenia; hipotiroidismo, aumento de la hormona estimulante del tiroides en sangre; hipocalcemia, hipopotasemia, hipercolesterolemia, hipomagnesemia, pérdida de peso, disminución del apetito; insomnio; mareo, cefalea, disgeusia; hemorragia (todos los tipos), hipertensión, hipotensión; disfonía; diarrea, dolor abdominal y gastrointestinal, vómitos, náuseas, inflamación oral, dolor oral, estreñimiento, dispepsia, sequedad de boca, aumento de la lipasa y de la amilasa; aumento de la bilirrubina en sangre, hipoalbuminemia, aumento de ALT, AST, fosfatasa alcalina y gamma-glutamiltransferasa; síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, erupción, alopecia; dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético; proteinuria, aumento de la creatinina sérica; fatiga, astenia, edema periférico.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): deshidratación; accidente cerebrovascular; infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, prolongación del intervalo QT en el ECG, disminución de la fracción de eyección; embolia pulmonar; fístula anal, flatulencia, perforación gastrointestinal; insuficiencia hepática, encefalopatía hepática, función hepática anómala, colecistitis; hiperqueratosis; insuficiencia renal, deterioro renal, aumento de la urea en sangre; malestar general.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): absceso perineal; infarto esplénico; insuficiencia suprarrenal; síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES); monoparesia; accidente isquémico transitorio; neumotórax; pancreatitis, colitis; lesión hepatocelular o hepatitis; osteonecrosis de la mandíbula; síndrome nefrótico; cicatrización deficiente de heridas.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): síndrome de lisis tumoral.

Frecuencia no conocida: aneurisma aórtico y disección arterial; fístula no gastrointestinal.

Con pembrolizumab, la anemia y el hipertiroidismo también son muy frecuentes; el insomnio, la hipotensión, la dispepsia, la alopecia, el dolor musculoesquelético y el aumento de la gamma-glutamiltransferasa son frecuentes y no muy frecuentes; la insuficiencia suprarrenal, la pancreatitis y la colitis son frecuentes; y el accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca, la disminución de la fracción de eyección, la insuficiencia hepática, la encefalopatía hepática, la fístula anal, la hiperqueratosis, el deterioro renal y el aumento de la urea en sangre son poco frecuentes.

Reacciones graves importantes: se han notificado desenlaces mortales con hemorragia, insuficiencia hepática, encefalopatía hepática, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, embolia pulmonar, insuficiencia renal y síndrome de lisis tumoral. En el cáncer de tiroides, las reacciones graves más importantes fueron insuficiencia y deterioro renal (2,4 %), tromboembolia arterial (3,9 %), insuficiencia cardíaca (0,7 %), hemorragia tumoral intracraneal (0,7 %), PRES (0,2 %) e insuficiencia hepática (0,2 %). En el carcinoma hepatocelular fueron encefalopatía hepática (4,6 %), insuficiencia hepática (2,8 %), episodios tromboembólicos arteriales (2,0 %), hemorragia de varices esofágicas (1,4 %), insuficiencia o deterioro renal (1,4 %) y hemorragia cerebral (0,6 %); un recuento bajo de neutrófilos fue más frecuente en el cáncer de hígado (8,7 %) que en otros tipos de tumor (1,4 %). Las reacciones adversas condujeron a una reducción de la dosis en el 63,1 % y a la interrupción definitiva en el 19,5 % de los pacientes con cáncer de tiroides, y a una modificación de la dosis en el 62,3 % y a la interrupción definitiva en el 20,2 % de los pacientes con cáncer de hígado. Con pembrolizumab en el carcinoma de endometrio, lenvatinib se suspendió por una reacción adversa en el 30,6 % de las pacientes y ambos medicamentos en el 15,3 %.

• Quimioterapia: carboplatino y paclitaxel administrados con lenvatinib no modificaron de forma significativa la farmacocinética de ninguno de los tres medicamentos.
• Sustratos de CYP3A y de P-gp: en pacientes con cáncer, las concentraciones plasmáticas de midazolam (un sustrato sensible de CYP3A y P-gp) no se modificaron, por lo que no se espera una interacción significativa con otros sustratos de CYP3A4 o de P-gp. Los inductores e inhibidores de CYP3A4 tuvieron un efecto mínimo sobre la exposición a lenvatinib.
• Anticonceptivos hormonales: se desconoce si lenvatinib reduce su eficacia, por lo que las mujeres que usen anticonceptivos hormonales orales deben añadir un método de barrera.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: es necesaria una atención especial al ECG con los medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III.
• Medicamentos de la combinación: para las interacciones de pembrolizumab o de everolimus, consulte sus respectivas fichas técnicas.
• Alimentos y productos a base de plantas: lenvatinib puede tomarse con o sin alimentos, a la misma hora cada día. DrugBank aconseja evitar los productos a base de plantas que elevan la presión arterial (por ejemplo, regaliz, arrayán de cera, cohosh azul y pimienta de cayena), porque lenvatinib puede causar hipertensión por sí mismo.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un profesional sanitario con experiencia en tratamientos contra el cáncer. Las cápsulas se toman por vía oral una vez al día, aproximadamente a la misma hora cada día, con o sin alimentos. Los cuidadores no deben abrir las cápsulas, para evitar la exposición repetida al contenido. Las cápsulas pueden tragarse enteras con agua, o bien la cápsula o las cápsulas enteras pueden dispersarse en agua, zumo de manzana o leche, y la suspensión puede tomarse por vía oral o administrarse a través de una sonda de alimentación (preparada con agua para su uso por sonda). Las náuseas, los vómitos y la diarrea deben tratarse de forma óptima antes de cualquier interrupción o reducción de la dosis, porque el tratamiento activo de la toxicidad gastrointestinal reduce el riesgo de deterioro o insuficiencia renal. El tratamiento continúa mientras haya beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.

Dosis recomendadas

• Carcinoma diferenciado de tiroides (Lenvima): 24 mg una vez al día (dos cápsulas de 10 mg y una cápsula de 4 mg).
• Carcinoma hepatocelular (Lenvima): 8 mg una vez al día (dos cápsulas de 4 mg) con un peso corporal inferior a 60 kg; 12 mg una vez al día (tres cápsulas de 4 mg) con 60 kg o más. Los cambios de dosis posteriores se basan únicamente en la toxicidad observada, no en cambios del peso corporal.
• Carcinoma de endometrio (Lenvima): 20 mg una vez al día (dos cápsulas de 10 mg) con pembrolizumab, 200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas en perfusión intravenosa durante 30 minutos, hasta una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad. La ficha técnica de pembrolizumab indica su posología completa.
• Carcinoma de células renales, primera línea (Kisplyx): 20 mg una vez al día (dos cápsulas de 10 mg) con pembrolizumab, 200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas en perfusión intravenosa durante 30 minutos. Lenvatinib continúa hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable; pembrolizumab hasta la progresión, una toxicidad inaceptable o la duración máxima establecida para pembrolizumab.
• Carcinoma de células renales tras un tratamiento dirigido contra el VEGF (Kisplyx): 18 mg una vez al día (una cápsula de 10 mg y dos de 4 mg) con everolimus 5 mg una vez al día.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Regla general: las reacciones leves a moderadas (grado 1 o 2) normalmente no requieren interrupción, salvo que sean intolerables a pesar de un tratamiento óptimo. Las reacciones graves (grado 3) o intolerables requieren la interrupción hasta que la reacción mejore a grado 0–1 o al valor basal, y después el tratamiento se reanuda con una dosis reducida. Las reacciones potencialmente mortales (grado 4) implican la suspensión, excepto las alteraciones de laboratorio que se consideren no potencialmente mortales, que se manejan como de grado 3.
• Cáncer de tiroides: 24 mg, después 20 mg, 14 mg y 10 mg una vez al día en cada reducción sucesiva; los datos por debajo de 10 mg son limitados.
• Cáncer de hígado, 60 kg o más: 12 mg, después 8 mg, 4 mg y 4 mg en días alternos. Ante una toxicidad de grado 2 o grado 3 persistente e intolerable, el tratamiento se interrumpe hasta grado 0–1 o el valor basal y se reanuda un escalón más abajo.
• Cáncer de hígado, menos de 60 kg: 8 mg, después 4 mg y 4 mg en días alternos; una nueva recurrencia implica la suspensión. Ante una toxicidad hematológica o una proteinuria, la primera aparición no requiere cambio de dosis.
• Carcinoma de endometrio y carcinoma de células renales con pembrolizumab: 20 mg, después 14 mg, 10 mg y 8 mg; los datos por debajo de 8 mg son limitados. La dosis de pembrolizumab no se reduce; se retrasa o se suspende según indique su propia ficha técnica.
• Carcinoma de células renales con everolimus: 18 mg, después 14 mg, 10 mg y 8 mg. Si una toxicidad se atribuye a ambos medicamentos, se reduce lenvatinib antes que everolimus; si la toxicidad se debe solo a everolimus, este se interrumpe, se reduce a una dosis en días alternos o se suspende según indique su ficha técnica.
• Medidas específicas según la reacción: lenvatinib se interrumpe ante hipertensión de grado 3 a pesar de un tratamiento óptimo, proteinuria de 2 g/24 h o más, deterioro renal de grado 3, disfunción cardíaca, hepatotoxicidad, hemorragia, perforación o fístula gastrointestinal, o diarrea, ante cualquier grado de PRES, y ante un intervalo QT superior a 500 ms, y se reanuda con una dosis reducida cuando la reacción se ha resuelto (hipertensión hasta grado 0–2, proteinuria por debajo de 2 g/24 h, intervalo QT por debajo de 480 ms o el valor basal, las demás hasta grado 0–1 o el valor basal). Se suspende de forma definitiva ante reacciones de grado 4 de estos tipos, síndrome nefrótico, cualquier tromboembolia arterial, una fístula no gastrointestinal de grado 4 y diarrea de grado 4 a pesar del tratamiento médico.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se ajusta la dosis inicial por la edad; los datos son limitados a partir de los 75 años.
• Insuficiencia hepática: cáncer de tiroides, sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada y 14 mg una vez al día en la insuficiencia grave (Child-Pugh C). Cáncer de hígado, sin ajuste en la insuficiencia leve (Child-Pugh A); los datos en la insuficiencia moderada (Child-Pugh B) son demasiado limitados para una recomendación posológica y requieren una vigilancia estrecha; no se ha estudiado ni se recomienda en la insuficiencia grave. Carcinoma de endometrio y de células renales, sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada y 10 mg una vez al día en la insuficiencia grave; las combinaciones de Kisplyx se utilizan en la insuficiencia grave solo si el beneficio esperado supera el riesgo.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada. En la insuficiencia grave, la dosis inicial es de 14 mg una vez al día en el cáncer de tiroides y de 10 mg una vez al día en el carcinoma de endometrio y de células renales; no hay recomendación posológica para el cáncer de hígado. La enfermedad renal terminal no se estudió y no se recomienda su uso.
• Tolerabilidad: en el cáncer de tiroides, los pacientes de 75 años o más, de raza asiática, con comorbilidades (como hipertensión o insuficiencia hepática o renal) o con un peso inferior a 60 kg parecen tolerar peor lenvatinib; en el cáncer de hígado, esto se aplica a la edad de 75 años o más, la raza blanca, el sexo femenino y una peor puntuación hepática basal (puntuación Child-Pugh A de 6 en lugar de 5). El tratamiento se inicia igualmente con la dosis recomendada y se ajusta según la tolerabilidad.
• Raza y peso corporal: no se ajusta la dosis inicial por la raza. En el carcinoma de células renales tampoco es necesario por un peso corporal inferior a 60 kg, aunque los datos con everolimus en estos pacientes son limitados.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en niños de 2 a menos de 18 años y no se puede recomendar ninguna posología; lenvatinib no debe utilizarse en niños menores de 2 años por los hallazgos de seguridad en animales.

Dosis omitida

Si se omite una dosis y no puede tomarse en un plazo de 12 horas, se omite y la siguiente dosis se toma a la hora habitual.

Hipertensión

La presión arterial debe estar bien controlada antes de empezar; los pacientes que ya toman antihipertensivos deben llevar una dosis estable durante al menos 1 semana. La presión arterial se controla después de 1 semana, cada 2 semanas durante los 2 primeros meses y mensualmente a partir de entonces. El tratamiento se inicia o se intensifica en cuanto se confirma una presión arterial alta. Si se mantiene en 160/100 mmHg o más a pesar de un tratamiento óptimo, lenvatinib se suspende temporalmente y se reanuda con una dosis reducida cuando la presión es de 150/95 mmHg o menos con una dosis antihipertensiva estable durante al menos 48 horas. Las consecuencias potencialmente mortales (hipertensión maligna, déficit neurológico, crisis hipertensiva) exigen una intervención urgente y la suspensión. Se ha notificado disección aórtica con hipertensión mal controlada.

Aneurismas y disecciones arteriales

Los inhibidores de la vía del VEGF pueden favorecer los aneurismas y las disecciones arteriales, con o sin hipertensión. El riesgo se sopesa cuidadosamente antes de empezar en pacientes con factores de riesgo como la hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Proteinuria y función renal

La proteína en la orina se controla con regularidad; un resultado de 2+ o más en la tira reactiva puede exigir la interrupción, el ajuste de la dosis o la suspensión. Se ha notificado síndrome nefrótico, que requiere la suspensión. Se han notificado deterioro e insuficiencia renal, principalmente tras deshidratación o volumen sanguíneo bajo por toxicidad gastrointestinal, por lo que los vómitos y la diarrea se tratan de forma activa. En la insuficiencia renal grave se ajusta la dosis inicial.

Función hepática

Las pruebas de función hepática se realizan antes de empezar, cada 2 semanas durante los 2 primeros meses y mensualmente a partir de entonces. Se notificaron insuficiencia hepática y hepatitis aguda (menos del 1 %) en el cáncer de tiroides, sobre todo en pacientes con metástasis hepáticas progresivas. En el carcinoma hepatocelular, la encefalopatía hepática y la insuficiencia hepática (incluidos casos mortales) fueron más frecuentes que con el comparador sorafenib, especialmente con peor función hepática basal, mayor carga tumoral hepática o edad de 75 años o más; se debe vigilar en los pacientes el empeoramiento de la función hepática. Los datos en Child-Pugh B son muy limitados y no existen en Child-Pugh C. En la cirrosis hepática, antes de empezar deben buscarse y tratarse las varices esofágicas según la práctica habitual.

Diarrea

La diarrea es frecuente y suele aparecer pronto durante el tratamiento. El tratamiento médico inmediato previene la deshidratación, y lenvatinib se suspende si la diarrea de grado 4 persiste a pesar del tratamiento.

Corazón, intervalo QT y electrolitos

Se han notificado insuficiencia cardíaca (menos del 1 %) y disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, por lo que se vigila en los pacientes la aparición de signos de descompensación cardíaca. La prolongación del QT/QTc fue más frecuente que con placebo. El ECG se controla al inicio y periódicamente, con especial atención al síndrome de QT largo congénito, la insuficiencia cardíaca, las bradiarritmias y los medicamentos que prolongan el intervalo QT. El potasio, el calcio o el magnesio bajos aumentan el riesgo, por lo que los electrolitos se corrigen antes de empezar y se controlan; el calcio en sangre se comprueba al menos una vez al mes y se repone según sea necesario.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

El PRES (menos del 1 %) puede manifestarse con cefalea, convulsiones, letargo, confusión, alteración de la función mental, ceguera u otras alteraciones visuales o neurológicas, a menudo con hipertensión. Se necesita una resonancia magnética para confirmarlo; se controla la presión arterial y lenvatinib se interrumpe, se ajusta o se suspende.

Tromboembolia arterial, hemorragias y fístulas

• Tromboembolia arterial: se han notificado ictus, accidente isquémico transitorio e infarto de miocardio. Lenvatinib no se estudió en los 6 meses posteriores a un episodio de este tipo y se utiliza con precaución después de uno; se suspende tras un episodio trombótico arterial.
• Hemorragias: se han producido hemorragias graves relacionadas con el tumor, incluidas hemorragias mortales. Debe considerarse la invasión tumoral de vasos sanguíneos importantes, como la arteria carótida, porque la reducción o la necrosis del tumor puede causar hemorragias graves; algunas hemorragias siguieron a la formación de una fístula, por ejemplo una fístula traqueoesofágica. Se ha notificado hemorragia intracraneal mortal con o sin metástasis cerebrales.
• Fístulas y perforación: las perforaciones y fístulas gastrointestinales se produjeron sobre todo en pacientes con cirugía o radioterapia previas. Lenvatinib no se inicia en un paciente con una fístula y se suspende de forma definitiva ante afectación esofágica o traqueobronquial y ante cualquier fístula de grado 4. Se ha notificado neumotórax con y sin fístula broncopleural.

Cicatrización de heridas y cirugía

Se ha notificado cicatrización deficiente de heridas. Debe considerarse una interrupción temporal antes de una cirugía mayor, y la decisión de reanudar el tratamiento se basa en el criterio clínico de que la herida ha cicatrizado adecuadamente.

Osteonecrosis de la mandíbula

Se han notificado casos, algunos en pacientes que habían recibido tratamiento óseo antirresortivo u otros inhibidores de la angiogénesis. Se debe tener precaución cuando lenvatinib se utiliza con estos medicamentos o después de ellos. Los procedimientos dentales invasivos son un factor de riesgo, por lo que antes del tratamiento debe considerarse un examen dental y odontología preventiva, y evitar en lo posible los procedimientos dentales invasivos en pacientes que reciben o han recibido bisfosfonatos por vía intravenosa.

Función tiroidea

El hipotiroidismo es muy frecuente. La función tiroidea se controla antes y durante el tratamiento y el hipotiroidismo se trata de la forma habitual. Lenvatinib debilita la supresión de la hormona estimulante del tiroides (TSH) por el tratamiento con hormona tiroidea, por lo que la TSH se controla con regularidad y la dosis de la hormona se ajusta al valor objetivo.

Síndrome de lisis tumoral

Puede producirse un síndrome de lisis tumoral, que puede ser mortal. Los factores de riesgo incluyen una carga tumoral elevada, una insuficiencia renal preexistente y la deshidratación. Estos pacientes necesitan una vigilancia estrecha y debe considerarse la hidratación preventiva.

Otras precauciones

• Los pacientes con un estado funcional ECOG de 2 o superior fueron excluidos de los estudios (excepto en el carcinoma de tiroides).
• No hay datos sobre lenvatinib inmediatamente después de sorafenib u otro tratamiento contra el cáncer; el período de lavado más corto utilizado en los ensayos clínicos fue de 4 semanas.
• Los datos son limitados en pacientes de origen étnico distinto del caucásico o asiático y en pacientes de 75 años o más.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo y utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y al menos un mes después de interrumpirlo. Las mujeres que usen anticonceptivos hormonales orales deben añadir un método de barrera. Tampoco se sabe si lenvatinib aumenta el riesgo de episodios tromboembólicos cuando se combina con anticonceptivos orales.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas, y lenvatinib fue embriotóxico y teratogénico en ratas y conejos. No debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea claramente necesario, tras sopesar las necesidades de la madre frente al riesgo para el feto.
• Lactancia: contraindicado; lenvatinib y sus metabolitos pasan a la leche de rata y no puede excluirse un riesgo para el lactante.
• Fertilidad: se desconocen los efectos en los seres humanos; se observó toxicidad testicular y ovárica en ratas, perros y monos.

Efecto sobre la conducción

Lenvatinib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y al mareo. Los pacientes con estos síntomas deben tener precaución.

Conservar por debajo de 25 °C en el blíster original, para protegerlo de la humedad. Si se ha preparado una suspensión del contenido de la cápsula y no se utiliza de inmediato, puede conservarse en un recipiente cubierto en un frigorífico (2–8 °C) durante un máximo de 24 horas; agítela durante unos 30 segundos después de sacarla del frigorífico y deséchela si no se ha tomado en un plazo de 24 horas. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (anexo II.B de la autorización de comercialización). El tratamiento es iniciado y supervisado por un profesional sanitario con experiencia en tratamientos contra el cáncer. Las cápsulas de lenvatinib se toman en el domicilio, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta. Pembrolizumab, cuando se combina con lenvatinib, se administra por separado en perfusión intravenosa.