Ленватиниб

Ленватиниб — пероральный ингибитор рецепторных тирозинкиназ (РТК) с преимущественно антиангиогенными свойствами; в лабораторных моделях наблюдалось также прямое подавление роста опухоли. Его применяют в монотерапии при раке щитовидной железы и печени, а в комбинации с пембролизумабом или эверолимусом — при раке эндометрия и почки. Одни и те же капсулы продаются под двумя торговыми названиями с разными показаниями — Lenvima и Kisplyx.

Механизм действия

• Ингибирование киназ: ленватиниб избирательно ингибирует рецепторы VEGF 1, 2 и 3 (VEGFR1/FLT1, VEGFR2/KDR, VEGFR3/FLT4) и другие проангиогенные и онкогенные киназы: FGFR1–4, PDGFRα, KIT и RET. Он занимает АТФ-связывающий сайт VEGFR2 и соседнюю область.
• Антиангиогенное действие: блокирование сигнальных путей VEGF и FGF ограничивает рост новых кровеносных сосудов, снабжающих опухоли.
• Прямое противоопухолевое действие: в клеточных линиях гепатоцеллюлярной карциномы, зависящих от активированной передачи сигналов FGFR, ленватиниб непосредственно замедлял пролиферацию, что объясняют ингибированием FGFR.
• Иммунные эффекты: в опухолевых моделях у мышей он уменьшал количество опухоль-ассоциированных макрофагов и увеличивал количество активированных цитотоксических Т-клеток, а вместе с антителом к PD-1 проявлял большую противоопухолевую активность, чем каждый из видов лечения по отдельности.
• Связь с побочными эффектами: считается, что артериальная гипертензия возникает из-за ингибирования VEGFR2 в эндотелии сосудов, а протеинурия — из-за ослабления передачи сигналов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почек; ни один из этих механизмов напрямую не изучался.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое; максимальные концентрации в плазме обычно достигаются через 1–4 часа после приёма дозы. Пища замедляет, но не уменьшает всасывание (пик откладывается примерно на 2 часа). Биодоступность оценивается примерно в 85 %. Экспозиция растёт пропорционально дозе в диапазоне от 3,2 до 32 мг один раз в сутки, с минимальной кумуляцией в равновесном состоянии.
• Распределение: связывание с белками плазмы in vitro 98–99 %, главным образом с альбумином. Кажущийся объём распределения после первой дозы 50,5–92 л. Ленватиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и BCRP.
• Метаболизм: интенсивный. In vitro основным задействованным ферментом цитохрома P450 был CYP3A4 (более 80 % метаболизма, опосредованного P450), однако альдегидоксидаза, конъюгация с глутатионом и другие пути, не связанные с P450, вносят в условиях in vivo большой вклад, поэтому индукторы и ингибиторы CYP3A4 очень мало меняют экспозицию. Неизменённый ленватиниб составлял 97 % радиоактивности плазмы в течение 24 часов после приёма дозы.
• Выведение: конечный период полувыведения около 28 часов. После приёма дозы, меченной радиоактивным изотопом, около двух третей было выделено с калом и около четверти — с мочой.
• Особые группы пациентов: экспозиция (AUC) составила 119 %, 107 % и 180 % от нормы при лёгком, умеренном и тяжёлом нарушении функции печени и 101 %, 90 % и 122 % от нормы при лёгком, умеренном и тяжёлом нарушении функции почек. Возраст, пол, масса тела и раса не оказывали клинически значимого влияния на клиренс.

Ленватиниб разрешён к применению у взрослых. У Lenvima и Kisplyx разные показания.

• Дифференцированный рак щитовидной железы (Lenvima): монотерапия прогрессирующего, местно-распространённого или метастатического дифференцированного (папиллярного, фолликулярного или из клеток Гюртле) рака щитовидной железы, резистентного к радиоактивному йоду (РАЙ).
• Гепатоцеллюлярная карцинома (Lenvima): монотерапия распространённой или неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов, не получавших ранее системной терапии.
• Карцинома эндометрия (Lenvima): в комбинации с пембролизумабом при распространённой или рецидивирующей карциноме эндометрия с прогрессированием заболевания во время или после предшествующей терапии препаратами платины в любых условиях, у пациенток, которым не показано радикальное хирургическое вмешательство или лучевая терапия.
• Почечно-клеточная карцинома (Kisplyx): распространённая почечно-клеточная карцинома (ПКК) в комбинации с пембролизумабом в качестве терапии первой линии или в комбинации с эверолимусом после одной предшествующей терапии, направленной на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

• Гиперчувствительность к ленватинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание.

При дифференцированном раке щитовидной железы наиболее частыми реакциями (у 30 % пациентов и более) были артериальная гипертензия (68,6 %), диарея (62,8 %), снижение аппетита (51,5 %), потеря массы тела (49,1 %), утомляемость (45,8 %), тошнота (44,5 %), протеинурия (36,9 %), стоматит (35,8 %), рвота (34,5 %), дисфония (34,1 %), головная боль (34,1 %) и ладонно-подошвенная эритродизестезия (32,7 %). При гепатоцеллюлярной карциноме это были артериальная гипертензия (44,0 %), диарея (38,1 %), снижение аппетита (34,9 %), утомляемость (30,6 %) и потеря массы тела (30,4 %). В комбинации с пембролизумабом при карциноме эндометрия наиболее частыми были артериальная гипертензия (63 %), диарея (57 %), гипотиреоз (56 %), тошнота (51 %) и снижение аппетита (47 %). При почечно-клеточной карциноме (Kisplyx) с пембролизумабом лидировали диарея (61,8 %), артериальная гипертензия (51,5 %), утомляемость (47,1 %) и гипотиреоз (45,1 %), а с эверолимусом — диарея (69,0 %), утомляемость (41,9 %), артериальная гипертензия (41,7 %) и снижение аппетита (41,6 %).

Приведённые ниже группы частоты соответствуют SmPC Lenvima, в котором для разных типов опухолей принята наиболее консервативная оценка. Они относятся к ленватинибу в монотерапии; отличия при комбинации с пембролизумабом перечислены после групп. Частоты для комбинаций Kisplyx приведены в SmPC Kisplyx.

Очень частые (≥1/10): инфекция мочевыводящих путей; тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения, нейтропения; гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона в крови; гипокальциемия, гипокалиемия, гиперхолестеринемия, гипомагниемия, потеря массы тела, снижение аппетита; бессонница; головокружение, головная боль, дисгевзия; кровотечение (всех типов), артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; дисфония; диарея, боль в животе и в желудочно-кишечном тракте, рвота, тошнота, воспаление слизистой оболочки полости рта, боль во рту, запор, диспепсия, сухость во рту, повышение уровня липазы и амилазы; повышение уровня билирубина в крови, гипоальбуминемия, повышение АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы; синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, алопеция; боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль; протеинурия, повышение уровня креатинина в сыворотке; утомляемость, астения, периферические отёки.

Частые (≥1/100 до <1/10): обезвоживание; нарушение мозгового кровообращения; инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, удлинение интервала QT на ЭКГ, снижение фракции выброса; тромбоэмболия лёгочной артерии; анальный свищ, метеоризм, перфорация желудочно-кишечного тракта; печёночная недостаточность, печёночная энцефалопатия, нарушение функции печени, холецистит; гиперкератоз; почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня мочевины в крови; недомогание.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): абсцесс промежности; инфаркт селезёнки; надпочечниковая недостаточность; синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES); монопарез; транзиторная ишемическая атака; пневмоторакс; панкреатит, колит; гепатоцеллюлярное повреждение или гепатит; остеонекроз челюсти; нефротический синдром; нарушение заживления ран.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром лизиса опухоли.

Частота неизвестна: аневризма аорты и расслоение артерии; свищ, не связанный с желудочно-кишечным трактом.

При комбинации с пембролизумабом анемия и гипертиреоз также относятся к очень частым; бессонница, артериальная гипотензия, диспепсия, алопеция, скелетно-мышечная боль и повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы — частые, а не очень частые; надпочечниковая недостаточность, панкреатит и колит — частые; а нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, печёночная недостаточность, печёночная энцефалопатия, анальный свищ, гиперкератоз, нарушение функции почек и повышение уровня мочевины в крови — нечастые.

Важные серьёзные реакции: сообщалось о летальных исходах при кровотечении, печёночной недостаточности, печёночной энцефалопатии, нарушении мозгового кровообращения, инфаркте миокарда, тромбоэмболии лёгочной артерии, почечной недостаточности и синдроме лизиса опухоли. При раке щитовидной железы наиболее важными серьёзными реакциями были почечная недостаточность и нарушение функции почек (2,4 %), артериальная тромбоэмболия (3,9 %), сердечная недостаточность (0,7 %), внутричерепное кровоизлияние в опухоль (0,7 %), PRES (0,2 %) и печёночная недостаточность (0,2 %). При гепатоцеллюлярной карциноме это были печёночная энцефалопатия (4,6 %), печёночная недостаточность (2,8 %), артериальные тромбоэмболические события (2,0 %), кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (1,4 %), почечная недостаточность или нарушение функции почек (1,4 %) и кровоизлияние в головной мозг (0,6 %); низкое число нейтрофилов чаще наблюдалось при раке печени (8,7 %), чем при других типах опухолей (1,4 %). Нежелательные реакции привели к снижению дозы у 63,1 % и к отмене лечения у 19,5 % пациентов с раком щитовидной железы, а также к изменению дозы у 62,3 % и к отмене лечения у 20,2 % пациентов с раком печени. В комбинации с пембролизумабом при карциноме эндометрия ленватиниб был отменён из-за нежелательной реакции у 30,6 % пациенток, а оба препарата — у 15,3 %.

• Химиотерапия: карбоплатин и паклитаксел, применяемые с ленватинибом, не оказывали значимого влияния на фармакокинетику ни одного из трёх препаратов.
• Субстраты CYP3A и P-gp: у пациентов с онкологическими заболеваниями концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A и P-gp) в плазме не изменились, поэтому значимого взаимодействия с другими субстратами CYP3A4 или P-gp не ожидается. Индукторы и ингибиторы CYP3A4 оказывали минимальное влияние на экспозицию ленватиниба.
• Гормональные контрацептивы: неизвестно, снижает ли ленватиниб их эффективность, поэтому женщинам, принимающим пероральные гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: при применении препаратов, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, включая антиаритмические препараты классов Ia и III, необходимо уделять особое внимание ЭКГ.
• Препараты комбинации: о взаимодействиях пембролизумаба или эверолимуса см. их собственные SmPC.
• Пища и растительные продукты: ленватиниб можно принимать независимо от приёма пищи, в одно и то же время каждый день. DrugBank советует избегать растительных продуктов, повышающих артериальное давление (например, солодки, восковницы, голубого кохоша и кайенского перца), поскольку ленватиниб сам может вызывать артериальную гипертензию.

Лечение должен начинать и контролировать медицинский работник, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Капсулы принимают внутрь один раз в сутки примерно в одно и то же время, независимо от приёма пищи. Лицам, осуществляющим уход, не следует вскрывать капсулы, чтобы избежать повторного воздействия содержимого. Капсулы можно проглатывать целиком, запивая водой, либо целую капсулу (целые капсулы) можно диспергировать в воде, яблочном соке или молоке, а суспензию принять внутрь или ввести через зонд для кормления (для введения через зонд готовится на воде). Тошноту, рвоту и диарею следует оптимально контролировать до любого перерыва в лечении или снижения дозы, поскольку активное лечение желудочно-кишечной токсичности снижает риск нарушения функции почек или почечной недостаточности. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая польза или до развития неприемлемой токсичности.

Рекомендуемые дозы

• Дифференцированный рак щитовидной железы (Lenvima): 24 мг один раз в сутки (две капсулы по 10 мг и одна капсула 4 мг).
• Гепатоцеллюлярная карцинома (Lenvima): 8 мг один раз в сутки (две капсулы по 4 мг) при массе тела менее 60 кг; 12 мг один раз в сутки (три капсулы по 4 мг) при массе тела 60 кг и более. Дальнейшие изменения дозы определяются только наблюдаемой токсичностью, а не изменениями массы тела.
• Карцинома эндометрия (Lenvima): 20 мг один раз в сутки (две капсулы по 10 мг) с пембролизумабом — либо 200 мг каждые 3 недели, либо 400 мг каждые 6 недель в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Полный режим дозирования пембролизумаба приведён в его SmPC.
• Почечно-клеточная карцинома, первая линия (Kisplyx): 20 мг один раз в сутки (две капсулы по 10 мг) с пембролизумабом, 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут. Ленватиниб продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности; пембролизумаб — до прогрессирования, неприемлемой токсичности или максимальной продолжительности, установленной для пембролизумаба.
• Почечно-клеточная карцинома после одной терапии, направленной на VEGF (Kisplyx): 18 мг один раз в сутки (одна капсула 10 мг и две капсулы по 4 мг) с эверолимусом 5 мг один раз в сутки.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Общее правило: реакции лёгкой и умеренной степени (степень 1 или 2), как правило, не требуют перерыва, если только они не становятся непереносимыми, несмотря на оптимальное лечение. Тяжёлые реакции (степень 3) или непереносимые реакции требуют перерыва до улучшения реакции до степени 0–1 или до исходного уровня, после чего лечение возобновляют в сниженной дозе. Жизнеугрожающие реакции (степень 4) означают отмену препарата, за исключением лабораторных отклонений, которые оценены как не угрожающие жизни и которые корректируют как при степени 3.
• Рак щитовидной железы: 24 мг, затем 20 мг, 14 мг и 10 мг один раз в сутки при каждом последующем снижении; данные при дозах менее 10 мг ограничены.
• Рак печени, 60 кг и более: 12 мг, затем 8 мг, 4 мг и 4 мг через день. При стойкой и непереносимой токсичности степени 2 или степени 3 лечение прерывают до степени 0–1 или до исходного уровня и возобновляют на одну ступень ниже.
• Рак печени, менее 60 кг: 8 мг, затем 4 мг и 4 мг через день; повторное возникновение реакции означает отмену. При гематологической токсичности или протеинурии первое возникновение не требует изменения дозы.
• Карцинома эндометрия и почечно-клеточная карцинома в комбинации с пембролизумабом: 20 мг, затем 14 мг, 10 мг и 8 мг; данные при дозах менее 8 мг ограничены. Дозу пембролизумаба не снижают; его приостанавливают или отменяют так, как указано в его собственном SmPC.
• Почечно-клеточная карцинома в комбинации с эверолимусом: 18 мг, затем 14 мг, 10 мг и 8 мг. Если токсичность связывают с обоими препаратами, сначала снижают дозу ленватиниба, а затем эверолимуса; при токсичности только эверолимуса его приём прерывают, снижают до приёма через день или отменяют так, как указано в его SmPC.
• Меры при конкретных реакциях: ленватиниб прерывают при артериальной гипертензии степени 3, несмотря на оптимальное лечение, протеинурии 2 г/24 ч и более, нарушении функции почек степени 3, сердечной дисфункции, гепатотоксичности, кровотечении, перфорации или свище желудочно-кишечного тракта либо диарее, при PRES любой степени и при интервале QT более 500 мс и возобновляют в сниженной дозе, когда реакция разрешилась (артериальная гипертензия — до степени 0–2, протеинурия — менее 2 г/24 ч, интервал QT — менее 480 мс или исходный уровень, остальные — до степени 0–1 или исходного уровня). Препарат отменяют окончательно при реакциях степени 4 этих типов, нефротическом синдроме, любой артериальной тромбоэмболии, свище степени 4, не связанном с желудочно-кишечным трактом, и диарее степени 4, несмотря на медикаментозное лечение.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция начальной дозы по возрасту не требуется; данные ограничены начиная с 75 лет.
• Нарушение функции печени: рак щитовидной железы — коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении, при тяжёлом (Child-Pugh C) — 14 мг один раз в сутки. Рак печени — коррекция не требуется при лёгком нарушении (Child-Pugh A); данных при умеренном нарушении (Child-Pugh B) слишком мало для рекомендации по дозированию, и необходимо тщательное наблюдение; при тяжёлом нарушении препарат не изучался и не рекомендуется. Карцинома эндометрия и почечно-клеточная карцинома — коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении, при тяжёлом — 10 мг один раз в сутки; комбинации Kisplyx применяют при тяжёлом нарушении только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск.
• Нарушение функции почек: коррекция начальной дозы при лёгком или умеренном нарушении не требуется. При тяжёлом нарушении начальная доза составляет 14 мг один раз в сутки при раке щитовидной железы и 10 мг один раз в сутки при карциноме эндометрия и почечно-клеточной карциноме; для рака печени рекомендаций по дозированию нет. Терминальная стадия почечной недостаточности не изучалась, и применение не рекомендуется.
• Переносимость: при раке щитовидной железы пациенты в возрасте 75 лет и старше, азиатской расы, с сопутствующими заболеваниями (такими как артериальная гипертензия или нарушение функции печени или почек) либо с массой тела менее 60 кг, по-видимому, хуже переносят ленватиниб; при раке печени это относится к возрасту 75 лет и старше, европеоидной расе, женскому полу и более тяжёлой исходной оценке функции печени (оценка Child-Pugh A 6 баллов, а не 5). Лечение всё равно начинают с рекомендуемой дозы и корректируют по переносимости.
• Раса и масса тела: коррекция начальной дозы по расе не требуется. При почечно-клеточной карциноме она не требуется и при массе тела менее 60 кг, хотя данные по комбинации с эверолимусом у этих пациентов ограничены.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 2 до менее чем 18 лет не установлены, и рекомендовать режим дозирования нельзя; ленватиниб не следует применять у детей младше 2 лет из-за данных по безопасности, полученных у животных.

Пропуск дозы

Если доза пропущена и не может быть принята в течение 12 часов, её пропускают и принимают следующую дозу в обычное время.

Артериальная гипертензия

Перед началом лечения артериальное давление должно быть хорошо контролируемым; пациенты, уже принимающие антигипертензивные препараты, должны получать стабильную дозу не менее 1 недели. Артериальное давление измеряют через 1 неделю, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев и далее ежемесячно. Лечение начинают или усиливают, как только повышенное артериальное давление подтверждено. Если давление остаётся на уровне 160/100 мм рт. ст. или выше, несмотря на оптимальное лечение, приём ленватиниба приостанавливают и возобновляют в сниженной дозе, когда давление составляет 150/95 мм рт. ст. или ниже на фоне стабильной дозы антигипертензивных препаратов не менее 48 часов. Жизнеугрожающие последствия (злокачественная артериальная гипертензия, неврологический дефицит, гипертонический криз) требуют неотложного вмешательства и отмены препарата. При плохо контролируемой артериальной гипертензии сообщалось о расслоении аорты.

Аневризмы и расслоения артерий

Ингибиторы сигнального пути VEGF могут способствовать образованию аневризм и расслоений артерий как при артериальной гипертензии, так и без неё. Перед началом лечения риск тщательно оценивают у пациентов с факторами риска, такими как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Протеинурия и функция почек

Белок в моче регулярно контролируют; результат тест-полоски 2+ или выше может потребовать перерыва, коррекции дозы или отмены. Сообщалось о нефротическом синдроме, который требует отмены препарата. Сообщалось о нарушении функции почек и почечной недостаточности, главным образом после обезвоживания или снижения объёма крови вследствие желудочно-кишечной токсичности, поэтому рвоту и диарею лечат активно. При тяжёлом нарушении функции почек начальную дозу корректируют.

Функция печени

Печёночные пробы проводят перед началом лечения, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев и далее ежемесячно. О печёночной недостаточности и остром гепатите (менее 1 %) сообщалось при раке щитовидной железы, в основном у пациентов с прогрессирующими метастазами в печени. При гепатоцеллюлярной карциноме печёночная энцефалопатия и печёночная недостаточность (включая летальные случаи) возникали чаще, чем при применении препарата сравнения сорафениба, особенно при более плохой исходной функции печени, большей опухолевой нагрузке на печень или возрасте 75 лет и старше; за пациентами следует наблюдать для выявления ухудшения функции печени. Данные при Child-Pugh B очень ограничены, а при Child-Pugh C отсутствуют. При циррозе печени перед началом лечения следует провести скрининг варикозно расширенных вен пищевода и лечить их в соответствии со стандартом медицинской помощи.

Диарея

Диарея возникает часто и обычно в начале лечения. Быстрое медикаментозное лечение предотвращает обезвоживание, а ленватиниб отменяют, если диарея степени 4 сохраняется, несмотря на лечение.

Сердце, интервал QT и электролиты

Сообщалось о сердечной недостаточности (менее 1 %) и снижении фракции выброса левого желудочка, поэтому за пациентами наблюдают для выявления признаков сердечной декомпенсации. Удлинение интервала QT/QTc возникало чаще, чем при применении плацебо. ЭКГ контролируют исходно и периодически, с особым вниманием к врождённому синдрому удлинённого интервала QT, сердечной недостаточности, брадиаритмиям и препаратам, удлиняющим интервал QT. Низкий уровень калия, кальция или магния повышает риск, поэтому электролиты корректируют перед началом лечения и контролируют; уровень кальция в крови проверяют не реже одного раза в месяц и при необходимости восполняют.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

PRES (менее 1 %) может проявляться головной болью, судорожным припадком, вялостью, спутанностью сознания, изменением психической функции, слепотой или другими нарушениями зрения либо неврологическими нарушениями, часто на фоне артериальной гипертензии. Для подтверждения необходима МРТ; артериальное давление контролируют, а ленватиниб приостанавливают, корректируют дозу или отменяют.

Артериальная тромбоэмболия, кровотечения и свищи

• Артериальная тромбоэмболия: сообщалось об инсульте, транзиторной ишемической атаке и инфаркте миокарда. Ленватиниб не изучался в течение 6 месяцев после такого события и применяется после него с осторожностью; после артериального тромботического события его отменяют.
• Кровотечение: возникали серьёзные кровотечения, связанные с опухолью, включая смертельные. Следует учитывать инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды, например в сонную артерию, поскольку уменьшение размера или некроз опухоли может вызвать тяжёлое кровотечение; некоторые кровотечения развивались после образования свища, например трахеопищеводного. Сообщалось о смертельном внутричерепном кровоизлиянии как при наличии метастазов в головной мозг, так и без них.
• Свищи и перфорация: перфорация желудочно-кишечного тракта и свищи возникали в основном у пациентов, ранее перенёсших операцию или лучевую терапию. Ленватиниб не начинают у пациента со свищом и окончательно отменяют при вовлечении пищевода или трахеобронхиального дерева и при любом свище степени 4. Сообщалось о пневмотораксе как с бронхоплевральным свищом, так и без него.

Заживление ран и хирургические вмешательства

Сообщалось о нарушении заживления ран. Перед крупной операцией следует рассмотреть временное прерывание лечения, а решение о возобновлении основывается на клинической оценке того, что рана зажила достаточно.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось о случаях, некоторые из них — у пациентов, получавших антирезорбтивную терапию костной ткани или другие ингибиторы ангиогенеза. При применении ленватиниба вместе с этими препаратами или после них необходима осторожность. Инвазивные стоматологические процедуры — фактор риска, поэтому перед лечением следует рассмотреть стоматологический осмотр и профилактическую стоматологическую помощь, а у пациентов, получающих или ранее получавших внутривенные бисфосфонаты, по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур.

Функция щитовидной железы

Гипотиреоз возникает очень часто. Функцию щитовидной железы контролируют до и во время лечения, а гипотиреоз лечат обычным образом. Ленватиниб ослабляет подавление тиреотропного гормона (ТТГ) при лечении гормонами щитовидной железы, поэтому ТТГ регулярно контролируют, а дозу гормона корректируют до целевого уровня.

Синдром лизиса опухоли

Может развиться синдром лизиса опухоли, который может закончиться смертью. К факторам риска относятся большая опухолевая нагрузка, имеющееся нарушение функции почек и обезвоживание. Таким пациентам необходимо тщательное наблюдение, и следует рассмотреть профилактическую гидратацию.

Прочие меры предосторожности

• Пациенты с общим состоянием по шкале ECOG 2 и выше были исключены из исследований (кроме исследований при карциноме щитовидной железы).
• Данных о применении ленватиниба сразу после сорафениба или другого противоопухолевого лечения нет; самый короткий период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 недели.
• Данные ограничены у пациентов иного этнического происхождения, чем европеоидное или азиатское, и у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённой репродуктивной функцией следует избегать беременности и использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум одного месяца после его прекращения. Женщинам, принимающим пероральные гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод. Также неизвестно, повышает ли ленватиниб риск тромбоэмболических событий при сочетании с пероральными контрацептивами.
• Беременность: данных у беременных женщин нет, а ленватиниб оказывал эмбриотоксическое и тератогенное действие у крыс и кроликов. Его не следует применять при беременности, если только это не является явно необходимым, после оценки потребностей матери и риска для плода.
• Грудное вскармливание: противопоказано; ленватиниб и его метаболиты проникают в молоко крыс, и риск для младенца исключить нельзя.
• Фертильность: влияние у людей неизвестно; у крыс, собак и обезьян наблюдалась токсичность для яичек и яичников.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Ленватиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за утомляемости и головокружения. Пациентам с этими симптомами следует соблюдать осторожность.

Хранить при температуре ниже 25 °C в оригинальном блистере для защиты от влаги. Если суспензия содержимого капсулы приготовлена и не использована сразу, её можно хранить в закрытом контейнере в холодильнике (2–8 °C) не более 24 часов; после извлечения из холодильника её взбалтывают около 30 секунд и выбрасывают, если она не была принята в течение 24 часов. Хранить в недоступном и невидном для детей месте.

4 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому рецепту (приложение II B к регистрационному удостоверению). Лечение начинает и контролирует медицинский работник, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Капсулы ленватиниба принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. Пембролизумаб при комбинации с ленватинибом вводится отдельно в виде внутривенной инфузии.