Лазертиніб

Лазертиніб — пероральний незворотний інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту (EGFR). Він вибірково інгібує основні активуючі мутації EGFR (делеції в екзоні 19 і заміну L858R в екзоні 21) та мутацію резистентності T790M, будучи менш активним щодо EGFR дикого типу. Його застосовують разом з амівантамабом, який вводять шляхом інфузії. Комбінацію порівнювали з монотерапією осимертинібом у рандомізованому відкритому дослідженні 3-ї фази MARIPOSA в пацієнтів із поширеним недрібноклітинним раком легені з мутацією EGFR у першій лінії терапії.

Механізм дії

• Незворотне інгібування EGFR: лазертиніб утворює ковалентний зв’язок із залишком Cys797 в АТФ-зв’язувальному сайті кіназного домену EGFR.
• Селективність щодо мутацій: він діє на поодинокі мутації (делеція в екзоні 19, L858R, T790M) і подвійні мутації (делеція в екзоні 19 або L858R з T790M) та менш активний щодо EGFR дикого типу.
• Низхідна передача сигналу: він блокує фосфорилювання EGFR і сигнальні шляхи AKT та ERK та стимулює апоптоз клітин раку легені з мутаціями EGFR.
• З амівантамабом: у мишачій ксенотрансплантатній моделі раку легені людини з мутацією L858R комбінація посилювала протипухлинну активність порівняно з кожним із препаратів окремо.
• Зв’язок між експозицією та відповіддю: парестезія і стоматит, схоже, ставали частішими в міру зростання експозиції лазертинібу.
• Електрофізіологія серця: аналіз зв’язку між експозицією та відповіддю у 243 пацієнтів, які приймали від 20 до 320 мг на добу, не виявив клінічно значущого зв’язку між концентрацією в плазмі та зміною QTc.

Фармакокінетика

• Абсорбція: максимальна концентрація та AUC зростають приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 20 до 320 мг. Медіана часу досягнення максимальної концентрації становить від 2 до 4 годин. Рівноважний стан досягається до 15-го дня прийому один раз на добу, з приблизно 2-кратною кумуляцією при дозі 240 мг. Експозиція подібна при застосуванні окремо або з амівантамабом. Їжа з високим вмістом жирів (800–1 000 ккал, близько 50 % жирів) суттєво не змінювала експозицію, тому таблетку можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: значний; уявний об’єм розподілу становить близько 4 264 л при дозі 240 мг. Близько 99,2 % зв’язується з білками плазми, також спостерігалося ковалентне зв’язування з білками крові та плазми.
• Метаболізм: переважно кон’югація з глутатіоном (ферментативна, через глутатіон-S-трансферазу, або неферментативна) і меншою мірою — CYP3A4. Основні метаболіти — катаболіти глутатіону, які вважаються клінічно неактивними. У пацієнтів із ненульовим GSTM1 експозиція знижена менш ніж у 2 рази, і корекція дози залежно від статусу GSTM1 не потрібна.
• Виведення: при дозі 240 мг уявний кліренс становить близько 44,5 л/год, а кінцевий період напіввиведення — близько 64,7 години. Після прийому радіоактивно міченої дози близько 86 % виявлено в калі (менше 5 % у незміненому вигляді) і 4 % у сечі (менше 0,5 % у незміненому вигляді).
• Ферменти та транспортери: повторні дози не підвищували експозицію метформіну, тому лазертиніб не інгібує OCT1. In vitro він може інгібувати UGT1A1, однак клінічно значущої взаємодії не очікується, оскільки непрямий білірубін не змінився.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна при легкій, помірній або тяжкій нирковій недостатності (популяційний аналіз) та при легкій або помірній печінковій недостатності. Фармакокінетика при термінальній стадії ниркової недостатності та при тяжкій печінковій недостатності невідома.

• Недрібноклітинний рак легені (перша лінія): у комбінації з амівантамабом у дорослих із поширеним недрібноклітинним раком легені (НДРЛ) з делеціями в екзоні 19 EGFR або мутаціями заміни L858R в екзоні 21.
• Статус мутації EGFR у пухлинній тканині або плазмі необхідно визначити за допомогою валідованого тесту до початку лікування.

• Гіперчутливість до лазертинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані описують застосування лазертинібу з амівантамабом у 421 пацієнта в дослідженні MARIPOSA (медіана експозиції лазертинібу — 18,5 місяця). Реакції, позначені як (амівантамаб), стосуються лише амівантамабу. Найчастішими реакціями будь-якого ступеня були висип (89 %), токсичність з боку нігтів (71 %), інфузійна реакція (амівантамаб, 63 %), гіпоальбумінемія (амівантамаб, 48 %), гепатотоксичність (47 %), набряк (амівантамаб, 47 %), стоматит (43 %), венозна тромбоемболія (37 %), парестезія (34 %), втомлюваність (32 %), запор (29 %), діарея (29 %), сухість шкіри (26 %), зниження апетиту (24 %), свербіж (24 %), гіпокальціємія (21 %), інші порушення з боку очей (21 %) та нудота (21 %).

Дуже часті (≥1/10): гіпоальбумінемія (амівантамаб), зниження апетиту, гіпокальціємія, гіпокаліємія, парестезія, запаморочення, інші порушення з боку очей, венозна тромбоемболія, стоматит, діарея, запор, нудота, блювання, біль у животі, гепатотоксичність, висип, токсичність з боку нігтів, сухість шкіри, свербіж, м’язові спазми, міалгія, набряк (амівантамаб), втомлюваність, гарячка, інфузійна реакція (амівантамаб).

Часті (≥1/100 до <1/10): гіпомагніємія, порушення зору, кератит, ріст вій, інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт, геморой, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, кропив’янка.

Тяжкі події (ступінь 3–4) були частими при кількох реакціях: висип 27 %, токсичність з боку нігтів 11 %, венозна тромбоемболія 11 %, гепатотоксичність 9 %, інфузійна реакція (амівантамаб) 6 % та гіпоальбумінемія (амівантамаб) 5 %.

• Серйозні реакції: найчастішими були венозна тромбоемболія (11 %), пневмонія (4,0 %), висип (3,1 %), інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт (2,9 %), COVID-19 (2,4 %), гепатотоксичність (2,4 %), плевральний випіт (2,1 %), інфузійна реакція (2,1 %) та дихальна недостатність (1,4 %).
• Реакції, що призвели до припинення будь-якого лікування: висип (6 %), інфузійна реакція (4,5 %), токсичність з боку нігтів (3,6 %), інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт (2,9 %), венозна тромбоемболія (2,9 %), пневмонія (1,9 %) та набряк (1,7 %).

• Сильні індуктори CYP3A4 (карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, звіробій): рифампіцин знижував Cmax лазертинібу на 72 %, а AUC — на 83 %. Комбінації слід уникати.
• Помірні індуктори CYP3A4 (бозентан, ефавіренц, модафініл): також можуть знижувати рівні лазертинібу; застосовувати з обережністю.
• Інгібітори CYP3A4: ітраконазол, сильний інгібітор, підвищував Cmax у 1,19 раза, а AUC — у 1,46 раза. Корекція початкової дози не потрібна.
• Засоби, що знижують кислотність шлункового соку: інгібітори протонної помпи та антагоністи H2-рецепторів не спричиняли клінічно значущих змін експозиції. Корекція дози не потрібна.
• Субстрати CYP3A4 і BCRP: лазертиніб може підвищувати їхні концентрації в плазмі. Чутливий субстрат-маркер CYP3A4 показав підвищення Cmax у 1,39 раза та AUC у 1,47 раза. Із субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом, такими як циклоспорин, еверолімус, пімозид, хінідин, сиролімус і такролімус, слід застосовувати з обережністю.
• Субстрати OCT1 та UGT1A1: підвищення експозиції метформіну немає; клінічно значущої взаємодії щодо UGT1A1 не очікується.
• Антикоагулянти: для профілактики венозної тромбоемболії при застосуванні з амівантамабом антагоністи вітаміну K не рекомендуються (див. Особливі застереження).
• Їжа: лазертиніб можна приймати незалежно від прийому їжі.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів, після підтвердження позитивного статусу мутації EGFR у пухлинній тканині або плазмі за допомогою валідованого тесту. Якщо в зразку плазми мутацію не виявлено, слід дослідити пухлинну тканину, якщо її достатньо, оскільки тести плазми можуть давати хибнонегативні результати. Таблетки ковтають цілими, незалежно від прийому їжі; їх не можна подрібнювати, ділити чи жувати.

Рекомендована доза

• 240 мг один раз на добу в комбінації з амівантамабом (доза та схема наведені в SmPC амівантамабу). У дні, коли вводять обидва препарати, лазертиніб приймають у будь-який час до амівантамабу.
• Тривалість: до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Профілактика венозної тромбоемболії: з початку лікування амівантамабом призначають прямий пероральний антикоагулянт або низькомолекулярний гепарин; антагоністи вітаміну K не рекомендуються.
• Профілактика шкірних реакцій і ураження нігтів: рекомендуються пероральні та місцеві антибіотики, некомедогенний зволожувальний засіб для обличчя і тіла (крім волосистої частини голови) та розчин хлоргексидину для миття рук і ніг; під час лікування та протягом 2 місяців після нього слід обмежувати перебування на сонці.

Корекція дози при побічних ефектах

• Етапи зниження дози: 240 мг, потім 160 мг один раз на добу, потім 80 мг один раз на добу, потім припинення прийому.
• Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт: у разі підозри призупинити прийом лазертинібу та амівантамабу; у разі підтвердження остаточно припинити обидва препарати.
• Венозна тромбоемболія: за клінічної нестабільності (наприклад, дихальної недостатності або серцевої дисфункції) призупинити обидва препарати до стабілізації стану пацієнта, потім відновити в тих самих дозах. Якщо вона рецидивує попри терапевтичну антикоагуляцію, остаточно припинити амівантамаб і продовжити лазертиніб у тій самій дозі.
• Реакції з боку шкіри та нігтів: ступінь 1: підтримувальна терапія та повторна оцінка через 2 тижні. Ступінь 2: підтримувальна терапія; якщо покращення немає через 2 тижні, знизити дозу амівантамабу, а якщо покращення все ще немає, знизити дозу лазертинібу до ступеня 1 або нижче. Ступінь 3: призупинити обидва препарати; відновити в тій самій або зниженій дозі (спочатку амівантамаб) після досягнення ступеня 2 або нижче; остаточно припинити обидва, якщо покращення немає протягом 2 тижнів. Ступінь 4 (включно з тяжкими бульозними, пухирчастими або ексфоліативними станами, такими як токсичний епідермальний некроліз): остаточно припинити амівантамаб, призупинити лазертиніб до ступеня 2 або нижче, потім відновити лазертиніб у тій самій дозі.
• Гепатотоксичність, ступінь 3–4: призупинити обидва препарати; після досягнення ступеня 1 або нижче відновити в тій самій дозі або розглянути зниження дози, спочатку амівантамабу.
• Парестезія, ступінь 3–4: підтримувальна терапія та призупинення лазертинібу до ступеня 1 або вихідного рівня, потім відновлення в тій самій або зниженій дозі; розглянути остаточне припинення, якщо відновлення немає протягом 4 тижнів.
• Діарея: ступінь 3: призупинити обидва препарати та відновити в тій самій або зниженій дозі після досягнення ступеня 1 або нижче. Ступінь 4: призупинити обидва препарати та знизити дозу після відновлення до ступеня 1 або нижче, спочатку амівантамабу.
• Стоматит, ступінь 3–4: призупинити обидва препарати; відновити в тій самій або зниженій дозі після досягнення ступеня 2 або нижче.
• Інші реакції ступеня 3–4: призупинити обидва препарати до ступеня 1 або вихідного рівня, потім відновити один або обидва, спочатку лазертиніб у зниженій дозі, якщо тільки реакція не тісно пов’язана з лазертинібом; розглянути остаточне припинення обох, якщо відновлення немає протягом 4 тижнів.

Таблетки, які не можна проковтнути цілими

• Диспергування у воді: покласти всі таблетки для дози в невелику чашку, додати щонайменше 2 чайні ложки (10 мл) негазованої води й обережно збовтувати, доки таблетки не розпадуться на дрібні шматочки. Одразу проковтнути суміш, потім сполоснути чашку щонайменше 1 чайною ложкою (5 мл) негазованої води та одразу випити промивну рідину.
• Назогастральний зонд (8 French або більше): покласти нерозчавлені, неподілені таблетки в циліндр шприца об’ємом 20 мл, набрати негазовану воду до 20 мл, закрити наконечник ковпачком і залишити за кімнатної температури на 5 хвилин. Повернути шприц вперед і назад 15 разів, одразу ввести вміст через зонд і двічі промити зонд 10 мл негазованої води.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій, помірній або тяжкій недостатності (дані при тяжкій недостатності обмежені). Слід дотримуватися обережності при термінальній стадії ниркової недостатності, при якій фармакокінетика невідома.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності. Слід дотримуватися обережності при тяжкій недостатності, при якій фармакокінетика невідома.
• Діти та підлітки: у педіатричній популяції немає відповідного застосування при недрібноклітинному раку легені.

Пропущена доза або блювання

• Пропущену дозу можна прийняти протягом 12 годин. Якщо минуло понад 12 годин, її пропускають і приймають наступну дозу у звичайний час.
• Якщо блювання виникає в будь-який час після прийому лазертинібу, наступну дозу приймають наступного дня.

Інтерстиціальне захворювання легень

Повідомлялося про інтерстиціальне захворювання легень або ІЗЛ-подібні реакції, такі як пневмоніт, зокрема про летальні випадки, при застосуванні лазертинібу та амівантамабу. Пацієнти з ІЗЛ в анамнезі, лікарсько-індукованим ІЗЛ, променевим пневмонітом, що потребував стероїдів, або активним ІЗЛ були виключені з ключового дослідження. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення таких симптомів, як задишка, кашель і гарячка. У разі появи симптомів лазертиніб переривають на час обстеження та остаточно припиняють, якщо ІЗЛ підтверджено.

Венозна тромбоемболія

При застосуванні комбінації повідомлялося про тромбоз глибоких вен і тромбоемболію легеневої артерії, зокрема про летальні випадки. Профілактичну антикоагуляцію (прямий пероральний антикоагулянт або низькомолекулярний гепарин) проводять з початку лікування, антагоністи вітаміну K не рекомендуються. Слід стежити за ознаками та симптомами, а події лікують антикоагуляцією за клінічними показаннями. Якщо тромб супроводжується клінічною нестабільністю, лікування призупиняють до стабілізації стану пацієнта, після чого обидва препарати можна відновити в тій самій дозі.

Реакції з боку шкіри та нігтів

Висип (включно з акнеформним дерматитом), свербіж і сухість шкіри виникають дуже часто. Під час лікування та протягом 2 місяців після нього слід обмежувати перебування на сонці, використовуючи захисний одяг і сонцезахисний засіб широкого спектра UVA/UVB. Рекомендується профілактичний підхід:

• пероральний антибіотик, такий як доксициклін або міноциклін, 100 мг двічі на добу з 1-го дня протягом перших 12 тижнів;
• потім місцевий антибіотик у формі лосьйону, такий як кліндаміцин 1 %, на волосисту частину голови протягом наступних 9 місяців;
• некомедогенний зволожувальний засіб для обличчя і тіла (крім волосистої частини голови) та розчин хлоргексидину для миття рук і ніг з 1-го дня впродовж усього лікування;
• додаткові місцеві або пероральні антибіотики та місцеві кортикостероїди, доступні до моменту першої дози, щоб лікування не затримувалося, якщо з’явиться висип.

У разі розвитку реакції застосовують підтримувальну терапію, місцеві кортикостероїди та місцеві або пероральні антибіотики. При подіях ступеня 3 або погано переносимих подіях ступеня 2 додають системні антибіотики та пероральні стероїди й розглядають консультацію дерматолога. Дозу лазертинібу знижують, переривають прийом або припиняють його залежно від тяжкості.

Порушення з боку очей

При застосуванні комбінації виникали порушення з боку очей, зокрема кератит. Пацієнтів із посиленням очних симптомів слід негайно направляти до офтальмолога, і їм слід припинити носіння контактних лінз до оцінки симптомів.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам із дітородним потенціалом слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 3 тижнів після нього. Пацієнтам-чоловікам, партнерками яких є жінки з репродуктивним потенціалом, слід використовувати ефективну контрацепцію (наприклад, презерватив), і їм не можна здавати або зберігати сперму під час лікування та протягом 3 тижнів після останньої дози.
• Вагітність: даних у людей немає. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність (зниження ембріофетальної виживаності та маси тіла плода), і лазертиніб може завдати шкоди плоду. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки користь для жінки не перевищує ризик для плода. Пацієнтку, у якої настала вагітність, слід поінформувати про ризик.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають лазертиніб або його метаболіти в грудне молоко. Оскільки ризик для дитини виключити не можна, жінкам не слід годувати груддю під час лікування та протягом 3 тижнів після останньої дози.
• Фертильність: даних у людей немає. У дослідженнях на тваринах виявлено вплив на репродуктивні органи (менше естральних циклів і жовтих тіл у самок, дегенеративні зміни яєчок у самців), тому фертильність може бути порушена.

Натрій

Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто, по суті, не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортом

Лазертиніб чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам із симптомами, пов’язаними з лікуванням, такими як втомлюваність, які впливають на концентрацію уваги та реакцію, не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, доки ефект не мине.

Таблетки Lazcluze не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах (плівка ПВХ–ПХТФЕ з алюмінієвою фольгою) та у флаконах із захисними від дітей кришками. Зберігати в недоступному та невидимому для дітей місці.

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B), лікування розпочинає лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Таблетки лазертинібу приймають удома, тому вони постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом. Їх призначають разом з амівантамабом, який вводить медичний працівник шляхом інфузії.