Lazertinib

Lazertinib è un inibitore orale e irreversibile della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Inibisce in modo selettivo le principali mutazioni attivanti di EGFR (delezioni dell’esone 19 e sostituzione L858R dell’esone 21) e la mutazione di resistenza T790M, mentre ha minore attività contro l’EGFR wild-type. Viene utilizzato insieme ad amivantamab, che viene somministrato per infusione. L’associazione è stata confrontata con osimertinib da solo nello studio di fase 3 MARIPOSA, randomizzato e in aperto, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione di EGFR in prima linea.

Meccanismo d’azione

• Inibizione irreversibile di EGFR: lazertinib forma un legame covalente con il residuo Cys797 nel sito di legame dell’ATP del dominio chinasico di EGFR.
• Selettività per le mutazioni: agisce sulle mutazioni singole (delezione dell’esone 19, L858R, T790M) e sulle mutazioni doppie (delezione dell’esone 19 o L858R con T790M) ed è meno potente contro l’EGFR wild-type.
• Segnalazione a valle: blocca la fosforilazione di EGFR e le vie di segnalazione di AKT ed ERK e promuove l’apoptosi delle cellule di tumore del polmone con mutazione di EGFR.
• Con amivantamab: in un modello di xenotrapianto murino di tumore del polmone umano con la mutazione L858R, l’associazione ha aumentato l’attività antitumorale rispetto a ciascun agente da solo.
• Relazione esposizione-risposta: parestesia e stomatite sembravano diventare più frequenti all’aumentare dell’esposizione a lazertinib.
• Elettrofisiologia cardiaca: un’analisi esposizione-risposta in 243 pazienti che assumevano da 20 a 320 mg al giorno non ha rilevato alcuna relazione clinicamente rilevante tra la concentrazione plasmatica e la variazione del QTc.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la concentrazione massima e l’AUC aumentano approssimativamente in proporzione alla dose da 20 a 320 mg. Il tempo mediano al picco è da 2 a 4 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto entro il giorno 15 della somministrazione una volta al giorno, con un accumulo di circa 2 volte a 240 mg. L’esposizione è simile da solo o con amivantamab. Un pasto ricco di grassi (800–1.000 kcal, circa il 50% di grassi) non ha modificato in modo significativo l’esposizione, per cui la compressa può essere assunta con o senza cibo.
• Distribuzione: estesa; volume di distribuzione apparente di circa 4.264 l a 240 mg. Circa il 99,2% è legato alle proteine plasmatiche ed è stato osservato un legame covalente alle proteine del sangue e del plasma.
• Metabolismo: principalmente coniugazione con glutatione (enzimatica tramite glutatione-S-transferasi, o non enzimatica) e, in misura minore, CYP3A4. I principali metaboliti sono cataboliti del glutatione, considerati clinicamente inattivi. L’esposizione è meno di 2 volte inferiore nei pazienti con GSTM1 non nullo e non è necessario alcun aggiustamento della dose in base allo stato di GSTM1.
• Eliminazione: a 240 mg, clearance apparente di circa 44,5 l/h ed emivita terminale di circa 64,7 ore. Dopo una dose radiomarcata, circa l’86% è stato recuperato nelle feci (meno del 5% immodificato) e il 4% nelle urine (meno dello 0,5% immodificato).
• Enzimi e trasportatori: dosi ripetute non hanno aumentato l’esposizione a metformina, quindi lazertinib non inibisce OCT1. In vitro potrebbe inibire UGT1A1, ma non si prevede alcuna interazione clinicamente rilevante perché la bilirubina indiretta non è risultata modificata.
• Popolazioni speciali: nessun aggiustamento della dose in caso di compromissione renale lieve, moderata o grave (analisi di popolazione) né in caso di compromissione epatica lieve o moderata. La farmacocinetica nella malattia renale terminale e nella compromissione epatica grave non è nota.

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (prima linea): in associazione con amivantamab, in adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con delezioni dell’esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R dell’esone 21 di EGFR.
• Lo stato mutazionale di EGFR nel tessuto tumorale o nel plasma deve essere stabilito con un test convalidato prima dell’inizio del trattamento.

• Ipersensibilità a lazertinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati descrivono lazertinib somministrato con amivantamab in 421 pazienti nello studio MARIPOSA (esposizione mediana a lazertinib di 18,5 mesi). Le reazioni contrassegnate con (amivantamab) riguardano solo amivantamab. Le reazioni più frequenti di qualsiasi grado sono state eruzione cutanea (89%), tossicità ungueale (71%), reazione correlata all’infusione (amivantamab, 63%), ipoalbuminemia (amivantamab, 48%), epatotossicità (47%), edema (amivantamab, 47%), stomatite (43%), tromboembolia venosa (37%), parestesia (34%), affaticamento (32%), stipsi (29%), diarrea (29%), cute secca (26%), appetito ridotto (24%), prurito (24%), ipocalcemia (21%), altri disturbi oculari (21%) e nausea (21%).

Molto comuni (≥1/10): ipoalbuminemia (amivantamab), appetito ridotto, ipocalcemia, ipokaliemia, parestesia, capogiro, altri disturbi oculari, tromboembolia venosa, stomatite, diarrea, stipsi, nausea, vomito, dolore addominale, epatotossicità, eruzione cutanea, tossicità ungueale, cute secca, prurito, spasmi muscolari, mialgia, edema (amivantamab), affaticamento, piressia, reazione correlata all’infusione (amivantamab).

Comuni (≥1/100, <1/10): ipomagnesiemia, compromissione della vista, cheratite, crescita delle ciglia, malattia polmonare interstiziale o pneumonite, emorroidi, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, orticaria.

Gli eventi severi (grado 3–4) sono stati frequenti per diverse reazioni: eruzione cutanea 27%, tossicità ungueale 11%, tromboembolia venosa 11%, epatotossicità 9%, reazione correlata all’infusione (amivantamab) 6% e ipoalbuminemia (amivantamab) 5%.

• Reazioni gravi: le più frequenti sono state tromboembolia venosa (11%), polmonite (4,0%), eruzione cutanea (3,1%), malattia polmonare interstiziale o pneumonite (2,9%), COVID-19 (2,4%), epatotossicità (2,4%), versamento pleurico (2,1%), reazione correlata all’infusione (2,1%) e insufficienza respiratoria (1,4%).
• Reazioni che hanno portato all’interruzione di qualsiasi trattamento: eruzione cutanea (6%), reazione correlata all’infusione (4,5%), tossicità ungueale (3,6%), malattia polmonare interstiziale o pneumonite (2,9%), tromboembolia venosa (2,9%), polmonite (1,9%) ed edema (1,7%).

• Forti induttori del CYP3A4 (carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni): rifampicina ha ridotto la Cmax di lazertinib del 72% e l’AUC dell’83%. Evitare l’associazione.
• Induttori moderati del CYP3A4 (bosentan, efavirenz, modafinil): possono ridurre anch’essi i livelli di lazertinib; usare con cautela.
• Inibitori del CYP3A4: itraconazolo, un forte inibitore, ha aumentato la Cmax di 1,19 volte e l’AUC di 1,46 volte. Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale.
• Agenti che riducono l’acidità gastrica: gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti del recettore H2 non hanno causato alcuna variazione clinicamente rilevante dell’esposizione. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
• Substrati di CYP3A4 e BCRP: lazertinib può aumentarne le concentrazioni plasmatiche. Un substrato sonda sensibile del CYP3A4 ha mostrato una Cmax più alta di 1,39 volte e un’AUC più alta di 1,47 volte. Usare con cautela con i substrati del CYP3A4 a indice terapeutico ristretto, come ciclosporina, everolimus, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus.
• Substrati di OCT1 e UGT1A1: nessun aumento dell’esposizione a metformina; non si prevede alcuna interazione clinicamente rilevante con UGT1A1.
• Anticoagulanti: per prevenire la tromboembolia venosa con amivantamab, gli antagonisti della vitamina K non sono raccomandati (vedere Avvertenze speciali).
• Cibo: lazertinib può essere assunto con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali, dopo che lo stato positivo per la mutazione di EGFR è stato confermato nel tessuto tumorale o nel plasma con un test convalidato. Se in un campione di plasma non viene trovata alcuna mutazione, il tessuto tumorale deve essere testato se ne è disponibile una quantità sufficiente, perché i test sul plasma possono dare risultati falsi negativi. Le compresse vengono deglutite intere, con o senza cibo, e non devono essere frantumate, divise né masticate.

Dose raccomandata

• 240 mg una volta al giorno, in associazione con amivantamab (dose e schema nell’RCP di amivantamab). Nei giorni in cui vengono somministrati entrambi, lazertinib viene assunto in qualsiasi momento prima di amivantamab.
• Durata: fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
• Profilassi della tromboembolia venosa: dall’inizio del trattamento con amivantamab, somministrare un anticoagulante orale ad azione diretta o un’eparina a basso peso molecolare; gli antagonisti della vitamina K non sono raccomandati.
• Profilassi cutanea e ungueale: sono raccomandati antibiotici per via orale e topica, una crema idratante non comedogenica per il viso e il corpo (tranne il cuoio capelluto) e una soluzione di clorexidina per lavare mani e piedi; l’esposizione al sole deve essere limitata durante il trattamento e per 2 mesi dopo.

Modifiche della dose per effetti indesiderati

• Fasi di riduzione: 240 mg, poi 160 mg una volta al giorno, poi 80 mg una volta al giorno, poi sospendere.
• Malattia polmonare interstiziale o pneumonite: sospendere lazertinib e amivantamab in caso di sospetto; interrompere definitivamente entrambi se confermata.
• Tromboembolia venosa: con instabilità clinica (per esempio insufficienza respiratoria o disfunzione cardiaca), sospendere entrambi fino alla stabilizzazione del paziente, poi riprendere alle stesse dosi. Se recidiva nonostante l’anticoagulazione terapeutica, interrompere definitivamente amivantamab e continuare lazertinib alla stessa dose.
• Reazioni cutanee e ungueali: grado 1, terapia di supporto e rivalutazione dopo 2 settimane. Grado 2, terapia di supporto; se non vi è miglioramento dopo 2 settimane, ridurre la dose di amivantamab e, se ancora non vi è miglioramento, ridurre lazertinib fino al grado 1 o inferiore. Grado 3, sospendere entrambi; riprendere alla stessa dose o a dose ridotta (prima amivantamab) una volta raggiunto il grado 2 o inferiore; interrompere definitivamente entrambi se non vi è miglioramento entro 2 settimane. Grado 4 (comprese le condizioni bollose, vescicolari o esfoliative gravi come la necrolisi epidermica tossica), interrompere definitivamente amivantamab, sospendere lazertinib fino al grado 2 o inferiore, poi riprendere lazertinib alla stessa dose.
• Epatotossicità, grado 3–4: sospendere entrambi; una volta raggiunto il grado 1 o inferiore, riprendere alla stessa dose o valutare una riduzione, prima amivantamab.
• Parestesia, grado 3–4: terapia di supporto e sospensione di lazertinib fino al grado 1 o al valore basale, poi ripresa alla stessa dose o a dose ridotta; valutare l’interruzione definitiva se non vi è recupero entro 4 settimane.
• Diarrea: grado 3, sospendere entrambi e riprendere alla stessa dose o a dose ridotta una volta raggiunto il grado 1 o inferiore. Grado 4, sospendere entrambi e ridurre la dose al recupero fino al grado 1 o inferiore, prima amivantamab.
• Stomatite, grado 3–4: sospendere entrambi; riprendere alla stessa dose o a dose ridotta una volta raggiunto il grado 2 o inferiore.
• Altre reazioni di grado 3–4: sospendere entrambi fino al grado 1 o al valore basale, poi riprendere uno o entrambi, prima lazertinib a dose ridotta a meno che la reazione non sia fortemente correlata a lazertinib; valutare l’interruzione definitiva di entrambi se non vi è recupero entro 4 settimane.

Compresse che non possono essere deglutite intere

• Dispersione in acqua: mettere tutte le compresse della dose in un piccolo bicchiere, aggiungere almeno 2 cucchiaini (10 ml) di acqua non gassata e agitare delicatamente finché le compresse non si rompono in piccoli pezzi. Deglutire subito la miscela, quindi sciacquare il bicchiere con almeno 1 cucchiaino (5 ml) di acqua non gassata e bere subito il liquido di risciacquo.
• Sondino nasogastrico (8 French o più grande): mettere le compresse non frantumate e non divise nel corpo di una siringa da 20 ml, aspirare acqua non gassata fino a 20 ml, chiudere la punta con il tappo e lasciare a temperatura ambiente per 5 minuti. Ruotare la siringa avanti e indietro 15 volte, somministrare subito il contenuto attraverso il sondino e lavare il sondino due volte con 10 ml di acqua non gassata.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve, moderata o grave (i dati nella compromissione grave sono limitati). Prestare attenzione nella malattia renale terminale, in cui la farmacocinetica non è nota.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata. Prestare attenzione nella compromissione grave, in cui la farmacocinetica non è nota.
• Bambini e adolescenti: non esiste alcun uso rilevante nella popolazione pediatrica per il carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Dose dimenticata o vomitata

• Una dose dimenticata può ancora essere assunta entro 12 ore. Dopo più di 12 ore, va saltata e la dose successiva va assunta all’ora abituale.
• Se si verifica vomito in qualsiasi momento dopo l’assunzione di lazertinib, la dose successiva va assunta il giorno dopo.

Malattia polmonare interstiziale

Sono state segnalate malattia polmonare interstiziale o reazioni simili all’ILD, come la pneumonite, compresi eventi fatali, con lazertinib e amivantamab. I pazienti con anamnesi di ILD, ILD indotta da farmaci, pneumonite da radiazioni che ha richiesto steroidi o ILD in atto sono stati esclusi dallo studio registrativo. I pazienti devono essere monitorati per sintomi come dispnea, tosse e febbre. Se compaiono sintomi, lazertinib viene sospeso durante gli accertamenti e viene interrotto definitivamente se l’ILD è confermata.

Tromboembolia venosa

Con l’associazione sono stati segnalati trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, compresi casi fatali. Viene somministrata fin dall’inizio un’anticoagulazione profilattica (un anticoagulante orale ad azione diretta o un’eparina a basso peso molecolare) e gli antagonisti della vitamina K non sono raccomandati. Devono essere monitorati segni e sintomi e gli eventi vengono trattati con anticoagulazione secondo indicazione clinica. Se un coagulo è accompagnato da instabilità clinica, il trattamento viene sospeso finché il paziente non è stabile, dopodiché entrambi i medicinali possono riprendere alla stessa dose.

Reazioni cutanee e ungueali

Eruzione cutanea (compresa la dermatite acneiforme), prurito e cute secca sono molto comuni. L’esposizione al sole deve essere limitata durante il trattamento e per 2 mesi dopo, con indumenti protettivi e una protezione solare ad ampio spettro UVA/UVB. Si raccomanda un approccio preventivo:

• un antibiotico per via orale come doxiciclina o minociclina 100 mg due volte al giorno dal giorno 1 per le prime 12 settimane;
• successivamente, una lozione antibiotica topica come clindamicina all’1% sul cuoio capelluto per i 9 mesi successivi;
• una crema idratante non comedogenica per il viso e il corpo (tranne il cuoio capelluto) e una soluzione di clorexidina per lavare mani e piedi, dal giorno 1 per tutta la durata del trattamento;
• antibiotici topici o orali aggiuntivi e corticosteroidi topici disponibili alla prima dose, in modo che il trattamento non venga ritardato se compare un’eruzione cutanea.

Se si sviluppa una reazione, si utilizzano terapia di supporto, corticosteroidi topici e antibiotici topici o orali. Per gli eventi di grado 3 o di grado 2 scarsamente tollerati, si aggiungono antibiotici sistemici e steroidi orali e si valuta una consulenza dermatologica. La dose di lazertinib viene ridotta, interrotta o sospesa in base alla gravità.

Disturbi oculari

Con l’associazione si sono verificati disturbi oculari, compresa la cheratite. I pazienti con sintomi oculari in peggioramento devono essere indirizzati tempestivamente a un oculista e devono smettere di indossare le lenti a contatto finché i sintomi non sono stati valutati.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 3 settimane dopo. I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono usare una contraccezione efficace (per esempio un preservativo) e non devono donare né conservare lo sperma durante il trattamento e per 3 settimane dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non esistono dati nell’uomo. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (ridotta sopravvivenza embrio-fetale e peso corporeo fetale) e lazertinib può causare danni al feto. Non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio per la donna superi il rischio per il feto. Una paziente che inizia una gravidanza deve essere informata del rischio.
• Allattamento: non è noto se lazertinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Poiché non si può escludere un rischio per il bambino, le donne non devono allattare durante il trattamento e per 3 settimane dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non esistono dati nell’uomo. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi (meno cicli estrali e corpi lutei nelle femmine, alterazioni degenerative dei testicoli nei maschi), per cui la fertilità può essere compromessa.

Sodio

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla guida

Lazertinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti con sintomi correlati al trattamento, come affaticamento, che influiscono sulla concentrazione e sulla reazione non devono guidare né usare macchinari finché l’effetto non si attenua.

Le compresse di Lazcluze non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister (film di PVC–PCTFE con foglio di alluminio) e in flaconi con chiusura a prova di bambino. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

2 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B), con trattamento iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le compresse di lazertinib vengono assunte a domicilio, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Vengono somministrate insieme ad amivantamab, che viene somministrato per infusione da un operatore sanitario.