Lazertynib

Lazertynib jest doustnym, nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Selektywnie hamuje podstawowe aktywujące mutacje EGFR (delecje w eksonie 19 i substytucję L858R w eksonie 21) oraz mutację oporności T790M, wykazując mniejszą aktywność wobec EGFR typu dzikiego. Jest stosowany razem z amiwantamabem, który podaje się we wlewie. Skojarzenie porównywano z samym osymertynibem w randomizowanym, otwartym badaniu fazy 3 MARIPOSA dotyczącym zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacją EGFR w pierwszej linii leczenia.

Mechanizm działania

• Nieodwracalne hamowanie EGFR: lazertynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą Cys797 w miejscu wiązania ATP domeny kinazowej EGFR.
• Selektywność wobec mutacji: działa na mutacje pojedyncze (delecja w eksonie 19, L858R, T790M) i mutacje podwójne (delecja w eksonie 19 lub L858R z T790M) i jest mniej silny wobec EGFR typu dzikiego.
• Dalsza sygnalizacja: blokuje fosforylację EGFR oraz szlaki sygnałowe AKT i ERK i pobudza apoptozę komórek raka płuca z mutacją EGFR.
• Z amiwantamabem: w mysim modelu ksenoprzeszczepu ludzkiego raka płuca z mutacją L858R skojarzenie zwiększało aktywność przeciwnowotworową w porównaniu z każdym z leków osobno.
• Zależność ekspozycja–odpowiedź: parestezje i zapalenie jamy ustnej wydawały się występować częściej wraz ze wzrostem ekspozycji na lazertynib.
• Elektrofizjologia serca: analiza zależności ekspozycja–odpowiedź u 243 pacjentów przyjmujących od 20 do 320 mg na dobę nie wykazała istotnego klinicznie związku między stężeniem w osoczu a zmianą QTc.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: maksymalne stężenie i AUC rosną w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie od 20 do 320 mg. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi od 2 do 4 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest do 15. dnia dawkowania raz na dobę, z około 2-krotną kumulacją przy dawce 240 mg. Ekspozycja jest podobna po podaniu samego leku lub z amiwantamabem. Posiłek wysokotłuszczowy (800–1000 kcal, około 50% tłuszczu) nie zmienił ekspozycji w istotnym stopniu, dlatego tabletkę można przyjmować niezależnie od posiłku.
• Dystrybucja: rozległa; pozorna objętość dystrybucji około 4264 l przy dawce 240 mg. Około 99,2% wiąże się z białkami osocza, a obserwowano także wiązanie kowalencyjne z białkami krwi i osocza.
• Metabolizm: głównie sprzęganie z glutationem (enzymatyczne za pośrednictwem S-transferazy glutationowej lub nieenzymatyczne) oraz, w mniejszym stopniu, CYP3A4. Główne metabolity to katabolity glutationu, uznawane za nieaktywne klinicznie. Ekspozycja jest mniej niż 2-krotnie niższa u pacjentów z GSTM1 innym niż null, a dostosowanie dawki w zależności od statusu GSTM1 nie jest konieczne.
• Eliminacja: przy dawce 240 mg klirens pozorny wynosi około 44,5 l/h, a końcowy okres półtrwania około 64,7 godziny. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około 86% odzyskano w kale (poniżej 5% w postaci niezmienionej) i 4% w moczu (poniżej 0,5% w postaci niezmienionej).
• Enzymy i transportery: wielokrotne dawki nie zwiększyły ekspozycji na metforminę, zatem lazertynib nie hamuje OCT1. In vitro może hamować UGT1A1, jednak nie oczekuje się istotnej klinicznie interakcji, ponieważ stężenie bilirubiny pośredniej nie uległo zmianie.
• Szczególne populacje: nie ma potrzeby dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności nerek (analiza populacyjna) ani w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Farmakokinetyka w schyłkowej niewydolności nerek i w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby nie jest znana.

• Niedrobnokomórkowy rak płuca (pierwsza linia): w skojarzeniu z amiwantamabem u dorosłych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z delecjami w eksonie 19 EGFR lub mutacjami substytucyjnymi L858R w eksonie 21.
• Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić status mutacji EGFR w tkance nowotworowej lub osoczu za pomocą zwalidowanego testu.

• Nadwrażliwość na lazertynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane dotyczą lazertynibu podawanego z amiwantamabem u 421 pacjentów w badaniu MARIPOSA (mediana ekspozycji na lazertynib 18,5 miesiąca). Reakcje oznaczone (amiwantamab) dotyczą wyłącznie amiwantamabu. Najczęstszymi reakcjami dowolnego stopnia były wysypka (89%), toksyczność dotycząca paznokci (71%), reakcja związana z wlewem (amiwantamab, 63%), hipoalbuminemia (amiwantamab, 48%), hepatotoksyczność (47%), obrzęk (amiwantamab, 47%), zapalenie jamy ustnej (43%), żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (37%), parestezje (34%), zmęczenie (32%), zaparcia (29%), biegunka (29%), suchość skóry (26%), zmniejszony apetyt (24%), świąd (24%), hipokalcemia (21%), inne zaburzenia oka (21%) i nudności (21%).

Bardzo częste (≥1/10): hipoalbuminemia (amiwantamab), zmniejszony apetyt, hipokalcemia, hipokaliemia, parestezje, zawroty głowy, inne zaburzenia oka, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha, hepatotoksyczność, wysypka, toksyczność dotycząca paznokci, suchość skóry, świąd, skurcze mięśni, ból mięśni, obrzęk (amiwantamab), zmęczenie, gorączka, reakcja związana z wlewem (amiwantamab).

Częste (≥1/100 do <1/10): hipomagnezemia, zaburzenia widzenia, zapalenie rogówki, wzrost rzęs, śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc, żylaki odbytu, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka.

Ciężkie (stopnia 3–4) zdarzenia były częste w przypadku kilku reakcji: wysypka 27%, toksyczność dotycząca paznokci 11%, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa 11%, hepatotoksyczność 9%, reakcja związana z wlewem (amiwantamab) 6% i hipoalbuminemia (amiwantamab) 5%.

• Poważne reakcje: najczęstsze to żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (11%), zapalenie płuc (4,0%), wysypka (3,1%), śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc (2,9%), COVID-19 (2,4%), hepatotoksyczność (2,4%), wysięk w opłucnej (2,1%), reakcja związana z wlewem (2,1%) i niewydolność oddechowa (1,4%).
• Reakcje prowadzące do odstawienia jakiegokolwiek leczenia: wysypka (6%), reakcja związana z wlewem (4,5%), toksyczność dotycząca paznokci (3,6%), śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc (2,9%), żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (2,9%), zapalenie płuc (1,9%) i obrzęk (1,7%).

• Silne induktory CYP3A4 (karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny): ryfampicyna obniżyła Cmax lazertynibu o 72%, a AUC o 83%. Należy unikać tego skojarzenia.
• Umiarkowane induktory CYP3A4 (bozentan, efawirenz, modafinil): mogą również obniżać stężenia lazertynibu; stosować ostrożnie.
• Inhibitory CYP3A4: itrakonazol, silny inhibitor, zwiększył Cmax 1,19-krotnie, a AUC 1,46-krotnie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej.
• Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego: inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2 nie powodowali istotnych klinicznie zmian ekspozycji. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
• Substraty CYP3A4 i BCRP: lazertynib może zwiększać ich stężenia w osoczu. Czuły substrat wzorcowy CYP3A4 wykazał 1,39-krotnie wyższe Cmax i 1,47-krotnie wyższe AUC. Należy zachować ostrożność podczas stosowania z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, pimozyd, chinidyna, syrolimus i takrolimus.
• Substraty OCT1 i UGT1A1: brak zwiększenia ekspozycji na metforminę; nie oczekuje się istotnej klinicznie interakcji z UGT1A1.
• Leki przeciwzakrzepowe: w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej z amiwantamabem antagoniści witaminy K nie są zalecani (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Pokarm: lazertynib można przyjmować niezależnie od posiłku.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, po potwierdzeniu dodatniego statusu mutacji EGFR w tkance nowotworowej lub osoczu za pomocą zwalidowanego testu. Jeśli w próbce osocza nie stwierdzono mutacji, należy przebadać tkankę nowotworową, o ile jest jej wystarczająca ilość, ponieważ testy z osocza mogą dawać wyniki fałszywie ujemne. Tabletki połyka się w całości, niezależnie od posiłku, i nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć.

Zalecana dawka

• 240 mg raz na dobę w skojarzeniu z amiwantamabem (dawka i schemat w SmPC amiwantamabu). W dniach, w których podawane są oba leki, lazertynib przyjmuje się o dowolnej porze przed amiwantamabem.
• Czas trwania: do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
• Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: od początku leczenia amiwantamabem podaje się doustny lek przeciwzakrzepowy o działaniu bezpośrednim lub heparynę drobnocząsteczkową; antagoniści witaminy K nie są zalecani.
• Profilaktyka zmian skórnych i dotyczących paznokci: zaleca się antybiotyki doustne i miejscowe, niekomedogenny preparat nawilżający na twarz i ciało (z wyjątkiem skóry głowy) oraz roztwór chlorheksydyny do mycia rąk i stóp; ekspozycję na słońce należy ograniczyć w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Stopnie zmniejszania dawki: 240 mg, następnie 160 mg raz na dobę, następnie 80 mg raz na dobę, następnie zakończenie leczenia.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc: w razie podejrzenia wstrzymać lazertynib i amiwantamab; w razie potwierdzenia odstawić oba na stałe.
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: przy niestabilności klinicznej (na przykład niewydolność oddechowa lub zaburzenia czynności serca) wstrzymać oba leki do czasu ustabilizowania stanu pacjenta, a następnie wznowić w tych samych dawkach. Jeśli nawróci mimo leczenia przeciwzakrzepowego w dawce terapeutycznej, odstawić amiwantamab na stałe i kontynuować lazertynib w tej samej dawce.
• Reakcje skórne i dotyczące paznokci: stopień 1: leczenie wspomagające i ponowna ocena po 2 tygodniach. Stopień 2: leczenie wspomagające; jeśli po 2 tygodniach nie ma poprawy, zmniejszyć dawkę amiwantamabu, a jeśli nadal nie ma poprawy, zmniejszyć dawkę lazertynibu do stopnia 1 lub niższego. Stopień 3: wstrzymać oba leki; wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce (najpierw amiwantamab) po uzyskaniu stopnia 2 lub niższego; odstawić oba na stałe, jeśli w ciągu 2 tygodni nie ma poprawy. Stopień 4 (w tym ciężkie stany pęcherzowe, z tworzeniem pęcherzy lub złuszczające, takie jak toksyczna nekroliza naskórka): odstawić amiwantamab na stałe, wstrzymać lazertynib do stopnia 2 lub niższego, a następnie wznowić lazertynib w tej samej dawce.
• Hepatotoksyczność, stopień 3–4: wstrzymać oba leki; po uzyskaniu stopnia 1 lub niższego wznowić w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki, najpierw amiwantamabu.
• Parestezje, stopień 3–4: leczenie wspomagające i wstrzymanie lazertynibu do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, a następnie wznowienie w tej samej lub zmniejszonej dawce; rozważyć trwałe odstawienie, jeśli w ciągu 4 tygodni nie nastąpi ustąpienie.
• Biegunka: stopień 3: wstrzymać oba leki i wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce po uzyskaniu stopnia 1 lub niższego. Stopień 4: wstrzymać oba leki i zmniejszyć dawkę po ustąpieniu do stopnia 1 lub niższego, najpierw amiwantamabu.
• Zapalenie jamy ustnej, stopień 3–4: wstrzymać oba leki; wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce po uzyskaniu stopnia 2 lub niższego.
• Inne reakcje stopnia 3–4: wstrzymać oba leki do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, a następnie wznowić jeden lub oba, najpierw lazertynib w zmniejszonej dawce, chyba że reakcja jest silnie związana z lazertynibem; rozważyć trwałe odstawienie obu, jeśli w ciągu 4 tygodni nie nastąpi ustąpienie.

Tabletki, których nie można połknąć w całości

• Dyspersja w wodzie: umieścić wszystkie tabletki z danej dawki w małym kubku, dodać co najmniej 2 łyżeczki (10 ml) niegazowanej wody i delikatnie zamieszać, aż tabletki rozpadną się na małe kawałki. Natychmiast połknąć mieszaninę, następnie przepłukać kubek co najmniej 1 łyżeczką (5 ml) niegazowanej wody i natychmiast wypić płyn z płukania.
• Zgłębnik nosowo-żołądkowy (8 French lub większy): umieścić nieskruszone, niepodzielone tabletki w cylindrze strzykawki o pojemności 20 ml, nabrać niegazowaną wodę do 20 ml, zamknąć końcówkę nasadką i pozostawić w temperaturze pokojowej na 5 minut. Obracać strzykawkę w tę i z powrotem 15 razy, natychmiast podać zawartość przez zgłębnik i dwukrotnie przepłukać zgłębnik 10 ml niegazowanej wody.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: nie ma potrzeby dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach (dane dotyczące ciężkich zaburzeń są ograniczone). Należy zachować ostrożność w schyłkowej niewydolności nerek, w której farmakokinetyka nie jest znana.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie ma potrzeby dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Należy zachować ostrożność w ciężkich zaburzeniach, w których farmakokinetyka nie jest znana.
• Dzieci i młodzież: nie ma właściwego zastosowania w populacji pediatrycznej w niedrobnokomórkowym raku płuca.

Pominięta dawka lub wymioty

• Pominiętą dawkę można jeszcze przyjąć w ciągu 12 godzin. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, należy ją pominąć i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.
• Jeśli wymioty wystąpią w dowolnym momencie po przyjęciu lazertynibu, następną dawkę przyjmuje się następnego dnia.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc lub reakcje podobne do ILD, takie jak zapalenie płuc, w tym zdarzenia zakończone zgonem, podczas stosowania lazertynibu i amiwantamabu. Pacjentów z ILD w wywiadzie, ILD wywołaną lekami, popromiennym zapaleniem płuc wymagającym steroidów lub czynną ILD wykluczono z kluczowego badania. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów, takich jak duszność, kaszel i gorączka. Jeśli pojawią się objawy, lazertynib przerywa się na czas diagnostyki, a odstawia się go na stałe, jeśli ILD zostanie potwierdzona.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano podczas stosowania skojarzenia. Profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe (doustny lek przeciwzakrzepowy o działaniu bezpośrednim lub heparynę drobnocząsteczkową) stosuje się od początku, a antagoniści witaminy K nie są zalecani. Należy obserwować objawy podmiotowe i przedmiotowe, a zdarzenia leczy się lekami przeciwzakrzepowymi zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli zakrzep towarzyszy niestabilności klinicznej, leczenie wstrzymuje się do czasu ustabilizowania stanu pacjenta, a następnie oba leki można wznowić w tej samej dawce.

Reakcje skórne i dotyczące paznokci

Wysypka (w tym trądzikopodobne zapalenie skóry), świąd i suchość skóry są bardzo częste. Ekspozycję na słońce należy ograniczyć w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu, stosując odzież ochronną i filtr przeciwsłoneczny o szerokim spektrum UVA/UVB. Zaleca się postępowanie zapobiegawcze:

• antybiotyk doustny, taki jak doksycyklina lub minocyklina, 100 mg dwa razy na dobę od 1. dnia przez pierwsze 12 tygodni;
• następnie miejscowy antybiotyk w postaci płynu, taki jak klindamycyna 1%, na skórę głowy przez kolejne 9 miesięcy;
• niekomedogenny preparat nawilżający na twarz i ciało (z wyjątkiem skóry głowy) oraz roztwór chlorheksydyny do mycia rąk i stóp, od 1. dnia przez cały czas leczenia;
• dodatkowe antybiotyki miejscowe lub doustne oraz miejscowe kortykosteroidy dostępne przy pierwszej dawce, aby leczenie nie ulegało opóźnieniu w razie wystąpienia wysypki.

Jeśli pojawi się reakcja, stosuje się leczenie wspomagające, miejscowe kortykosteroidy oraz miejscowe lub doustne antybiotyki. W przypadku zdarzeń stopnia 3 lub źle tolerowanych zdarzeń stopnia 2 dodaje się antybiotyki ogólnoustrojowe i doustne steroidy oraz rozważa konsultację dermatologiczną. Dawkę lazertynibu zmniejsza się, przerywa lub odstawia w zależności od ciężkości.

Zaburzenia oka

Zaburzenia oka, w tym zapalenie rogówki, występowały podczas stosowania skojarzenia. Pacjentów z nasilającymi się objawami ze strony oczu należy niezwłocznie skierować do okulisty i powinni oni przestać nosić soczewki kontaktowe do czasu oceny objawów.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 tygodni po jego zakończeniu. Pacjenci płci męskiej, których partnerkami są kobiety w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję (na przykład prezerwatywę) i nie mogą oddawać ani przechowywać nasienia w trakcie leczenia i przez 3 tygodnie po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (zmniejszona przeżywalność zarodków i płodów oraz masa ciała płodów), a lazertynib może powodować szkodliwy wpływ na płód. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że korzyść dla kobiety przewyższa ryzyko dla płodu. Pacjentkę, która zajdzie w ciążę, należy poinformować o ryzyku.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy lazertynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 3 tygodnie po ostatniej dawce.
• Płodność: brak danych u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na narządy rozrodcze (mniej cykli rujowych i ciałek żółtych u samic, zwyrodnieniowe zmiany w jądrach u samców), zatem płodność może być zaburzona.

Sód

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Lazertynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci z objawami związanymi z leczeniem, takimi jak zmęczenie, które wpływają na koncentrację i reakcję, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia działania.

Tabletki Lazcluze nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w blistrach (folia PVC–PCTFE z folią aluminiową) oraz w butelkach z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi. Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

2 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (aneks II B), leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Tabletki lazertynibu przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty. Podaje się je razem z amiwantamabem, który pracownik ochrony zdrowia podaje we wlewie.