Lazertinib

Lazertinib es un inhibidor oral e irreversible de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Inhibe de forma selectiva las principales mutaciones activadoras del EGFR (deleciones del exón 19 y la sustitución L858R del exón 21) y la mutación de resistencia T790M, mientras que tiene menor actividad frente al EGFR de tipo salvaje. Se utiliza junto con amivantamab, que se administra en perfusión. La combinación se comparó con osimertinib en monoterapia en el estudio MARIPOSA, de fase 3, aleatorizado y abierto, en el cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación de EGFR en primera línea.

Mecanismo de acción

• Inhibición irreversible del EGFR: lazertinib forma un enlace covalente con el residuo Cys797 en el sitio de unión a ATP del dominio quinasa del EGFR.
• Selectividad por mutaciones: actúa sobre mutaciones simples (deleción del exón 19, L858R, T790M) y mutaciones dobles (deleción del exón 19 o L858R con T790M), y es menos potente frente al EGFR de tipo salvaje.
• Señalización posterior: bloquea la fosforilación del EGFR y las vías de señalización de AKT y ERK, y favorece la apoptosis de las células de cáncer de pulmón con mutación de EGFR.
• Con amivantamab: en un modelo de xenoinjerto en ratón de cáncer de pulmón humano con la mutación L858R, la combinación aumentó la actividad antitumoral en comparación con cada fármaco por separado.
• Relación exposición-respuesta: la parestesia y la estomatitis parecieron hacerse más frecuentes al aumentar la exposición a lazertinib.
• Electrofisiología cardíaca: un análisis de exposición-respuesta en 243 pacientes que tomaban de 20 a 320 mg al día no encontró ninguna relación clínicamente relevante entre la concentración plasmática y el cambio del QTc.

Farmacocinética

• Absorción: la concentración máxima y el AUC aumentan aproximadamente en proporción a la dosis de 20 a 320 mg. La mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 2 a 4 horas. El estado estacionario se alcanza hacia el día 15 de la administración una vez al día, con una acumulación de aproximadamente 2 veces con 240 mg. La exposición es similar sola o con amivantamab. Una comida rica en grasas (800–1.000 kcal, aproximadamente un 50 % de grasa) no modificó la exposición de forma significativa, por lo que el comprimido puede tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: extensa; volumen de distribución aparente de aproximadamente 4.264 l con 240 mg. Aproximadamente el 99,2 % se une a las proteínas plasmáticas, y se observó unión covalente a proteínas de la sangre y del plasma.
• Metabolismo: principalmente conjugación con glutatión (enzimática mediante glutatión-S-transferasa, o no enzimática) y, en menor medida, CYP3A4. Los principales metabolitos son catabolitos del glutatión, considerados clínicamente inactivos. La exposición es menos de 2 veces inferior en los pacientes con GSTM1 no nulo, y no se necesita ajuste de dosis según el estado de GSTM1.
• Eliminación: con 240 mg, aclaramiento aparente de aproximadamente 44,5 l/h y semivida terminal de aproximadamente 64,7 horas. Tras una dosis radiomarcada, se recuperó aproximadamente el 86 % en las heces (menos del 5 % sin modificar) y el 4 % en la orina (menos del 0,5 % sin modificar).
• Enzimas y transportadores: las dosis repetidas no aumentaron la exposición a metformina, por lo que lazertinib no inhibe OCT1. In vitro puede inhibir UGT1A1, pero no se espera una interacción clínicamente relevante porque la bilirrubina indirecta no se modificó.
• Poblaciones especiales: sin ajuste de dosis en la insuficiencia renal leve, moderada o grave (análisis poblacional) ni en la insuficiencia hepática leve o moderada. Se desconoce la farmacocinética en la enfermedad renal terminal y en la insuficiencia hepática grave.

• Cáncer de pulmón no microcítico (primera línea): en combinación con amivantamab, en adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con deleciones del exón 19 o mutaciones de sustitución L858R del exón 21 del EGFR.
• El estado de la mutación de EGFR en el tejido tumoral o en el plasma debe establecerse con una prueba validada antes de iniciar el tratamiento.

• Hipersensibilidad a lazertinib o a alguno de los excipientes.

Los datos describen lazertinib administrado con amivantamab en 421 pacientes del estudio MARIPOSA (mediana de exposición a lazertinib de 18,5 meses). Las reacciones marcadas con (amivantamab) se aplican solo a amivantamab. Las reacciones más frecuentes de cualquier grado fueron erupción cutánea (89 %), toxicidad ungueal (71 %), reacción relacionada con la perfusión (amivantamab, 63 %), hipoalbuminemia (amivantamab, 48 %), hepatotoxicidad (47 %), edema (amivantamab, 47 %), estomatitis (43 %), tromboembolia venosa (37 %), parestesia (34 %), fatiga (32 %), estreñimiento (29 %), diarrea (29 %), sequedad de la piel (26 %), disminución del apetito (24 %), prurito (24 %), hipocalcemia (21 %), otros trastornos oculares (21 %) y náuseas (21 %).

Muy frecuentes (≥1/10): hipoalbuminemia (amivantamab), disminución del apetito, hipocalcemia, hipopotasemia, parestesia, mareo, otros trastornos oculares, tromboembolia venosa, estomatitis, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, dolor abdominal, hepatotoxicidad, erupción cutánea, toxicidad ungueal, sequedad de la piel, prurito, espasmos musculares, mialgia, edema (amivantamab), fatiga, pirexia, reacción relacionada con la perfusión (amivantamab).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hipomagnesemia, alteración visual, queratitis, crecimiento de las pestañas, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, hemorroides, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, urticaria.

Los acontecimientos de intensidad grave (grado 3–4) fueron frecuentes en varias reacciones: erupción cutánea 27 %, toxicidad ungueal 11 %, tromboembolia venosa 11 %, hepatotoxicidad 9 %, reacción relacionada con la perfusión (amivantamab) 6 % e hipoalbuminemia (amivantamab) 5 %.

• Reacciones graves: las más frecuentes fueron tromboembolia venosa (11 %), neumonía (4,0 %), erupción cutánea (3,1 %), enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis (2,9 %), COVID-19 (2,4 %), hepatotoxicidad (2,4 %), derrame pleural (2,1 %), reacción relacionada con la perfusión (2,1 %) e insuficiencia respiratoria (1,4 %).
• Reacciones que condujeron a la suspensión de cualquier tratamiento: erupción cutánea (6 %), reacción relacionada con la perfusión (4,5 %), toxicidad ungueal (3,6 %), enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis (2,9 %), tromboembolia venosa (2,9 %), neumonía (1,9 %) y edema (1,7 %).

• Inductores potentes de CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan): la rifampicina redujo la Cmax de lazertinib en un 72 % y el AUC en un 83 %. Debe evitarse la combinación.
• Inductores moderados de CYP3A4 (bosentán, efavirenz, modafinilo): también pueden reducir las concentraciones de lazertinib; usar con precaución.
• Inhibidores de CYP3A4: itraconazol, un inhibidor potente, aumentó la Cmax 1,19 veces y el AUC 1,46 veces. No se necesita ajuste de la dosis inicial.
• Agentes reductores de la acidez gástrica: los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores H2 no causaron ningún cambio clínicamente relevante en la exposición. No se necesita ajuste de dosis.
• Sustratos de CYP3A4 y BCRP: lazertinib puede aumentar sus concentraciones plasmáticas. Un sustrato sonda sensible de CYP3A4 mostró una Cmax 1,39 veces mayor y un AUC 1,47 veces mayor. Usar con precaución con sustratos de CYP3A4 de margen terapéutico estrecho, como ciclosporina, everólimus, pimozida, quinidina, sirólimus y tacrólimus.
• Sustratos de OCT1 y UGT1A1: sin aumento de la exposición a metformina; no se espera ninguna interacción clínicamente relevante con UGT1A1.
• Anticoagulantes: para prevenir la tromboembolia venosa con amivantamab, no se recomiendan los antagonistas de la vitamina K (véase Precauciones especiales).
• Alimentos: lazertinib puede tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en medicamentos antineoplásicos, una vez confirmado el estado positivo de la mutación de EGFR en tejido tumoral o en plasma mediante una prueba validada. Si no se encuentra ninguna mutación en una muestra de plasma, debe analizarse el tejido tumoral si hay suficiente disponible, porque las pruebas en plasma pueden dar resultados falsos negativos. Los comprimidos se tragan enteros, con o sin alimentos, y no deben triturarse, partirse ni masticarse.

Dosis recomendada

• 240 mg una vez al día, en combinación con amivantamab (dosis y pauta en la ficha técnica de amivantamab). Los días en que se administran ambos, lazertinib se toma en cualquier momento antes de amivantamab.
• Duración: hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable.
• Profilaxis de la tromboembolia venosa: desde el inicio del tratamiento con amivantamab, se administra un anticoagulante oral de acción directa o una heparina de bajo peso molecular; no se recomiendan los antagonistas de la vitamina K.
• Profilaxis cutánea y ungueal: se recomiendan antibióticos orales y tópicos, una crema hidratante no comedogénica en la cara y el cuerpo (excepto el cuero cabelludo) y solución de clorhexidina para lavarse las manos y los pies; debe limitarse la exposición al sol durante el tratamiento y durante los 2 meses posteriores.

Modificaciones de la dosis por efectos adversos

• Escalones de reducción: 240 mg, luego 160 mg una vez al día, luego 80 mg una vez al día, y después suspender.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis: interrumpir lazertinib y amivantamab ante la sospecha; suspender ambos de forma permanente si se confirma.
• Tromboembolia venosa: con inestabilidad clínica (por ejemplo, insuficiencia respiratoria o disfunción cardíaca), interrumpir ambos hasta que el paciente esté estable y después reanudar con las mismas dosis. Si reaparece a pesar de la anticoagulación terapéutica, suspender amivantamab de forma permanente y continuar con lazertinib a la misma dosis.
• Reacciones cutáneas y ungueales: grado 1, tratamiento de apoyo y reevaluar a las 2 semanas. Grado 2, tratamiento de apoyo; si no hay mejoría a las 2 semanas, reducir la dosis de amivantamab y, si sigue sin haber mejoría, reducir lazertinib hasta grado 1 o inferior. Grado 3, interrumpir ambos; reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida (primero amivantamab) cuando alcance grado 2 o inferior; suspender ambos de forma permanente si no hay mejoría en 2 semanas. Grado 4 (incluidos los cuadros ampollosos, con formación de vesículas o exfoliativos graves, como la necrólisis epidérmica tóxica), suspender amivantamab de forma permanente, mantener interrumpido lazertinib hasta grado 2 o inferior y después reanudar lazertinib a la misma dosis.
• Hepatotoxicidad, grado 3–4: interrumpir ambos; cuando alcance grado 1 o inferior, reanudar a la misma dosis o considerar una reducción, primero amivantamab.
• Parestesia, grado 3–4: tratamiento de apoyo e interrumpir lazertinib hasta grado 1 o el valor basal, y después reanudar a la misma dosis o a una dosis reducida; considerar la suspensión permanente si no hay recuperación en 4 semanas.
• Diarrea: grado 3, interrumpir ambos y reanudar a la misma dosis o a una dosis reducida cuando alcance grado 1 o inferior. Grado 4, interrumpir ambos y reducir la dosis al recuperarse hasta grado 1 o inferior, primero amivantamab.
• Estomatitis, grado 3–4: interrumpir ambos; reanudar a la misma dosis o a una dosis reducida cuando alcance grado 2 o inferior.
• Otras reacciones de grado 3–4: interrumpir ambos hasta grado 1 o el valor basal y después reanudar uno o ambos, primero lazertinib a una dosis reducida a menos que la reacción esté estrechamente relacionada con lazertinib; considerar la suspensión permanente de ambos si no hay recuperación en 4 semanas.

Comprimidos que no pueden tragarse enteros

• Dispersión en agua: colocar todos los comprimidos de la dosis en un vasito, añadir al menos 2 cucharaditas (10 ml) de agua sin gas y agitar suavemente hasta que los comprimidos se rompan en trozos pequeños. Tragar la mezcla de inmediato; después enjuagar el vasito con al menos 1 cucharadita (5 ml) de agua sin gas y beber el enjuague de inmediato.
• Sonda nasogástrica (de 8 French o mayor): colocar los comprimidos sin triturar ni partir en el cuerpo de una jeringa de 20 ml, aspirar agua sin gas hasta 20 ml, cerrar la punta con el tapón y dejar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Girar la jeringa hacia delante y hacia atrás 15 veces, administrar el contenido de inmediato a través de la sonda y lavar la sonda dos veces con 10 ml de agua sin gas.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave (los datos en la insuficiencia grave son limitados). Se debe tener precaución en la enfermedad renal terminal, en la que se desconoce la farmacocinética.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada. Se debe tener precaución en la insuficiencia grave, en la que se desconoce la farmacocinética.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en la población pediátrica para el cáncer de pulmón no microcítico.

Dosis olvidada o vomitada

• Una dosis olvidada aún puede tomarse dentro de las 12 horas siguientes. Si han pasado más de 12 horas, se omite y la siguiente dosis se toma a la hora habitual.
• Si se producen vómitos en cualquier momento después de tomar lazertinib, la siguiente dosis se toma al día siguiente.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado enfermedad pulmonar intersticial o reacciones similares a la EPI, como neumonitis, incluidos casos mortales, con lazertinib y amivantamab. Los pacientes con antecedentes de EPI, EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió esteroides o EPI activa fueron excluidos del estudio pivotal. Se debe vigilar a los pacientes en busca de síntomas como disnea, tos y fiebre. Si aparecen síntomas, lazertinib se interrumpe mientras se investigan, y se suspende de forma permanente si se confirma la EPI.

Tromboembolia venosa

Con la combinación se notificaron trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, incluidos casos mortales. Se administra anticoagulación profiláctica (un anticoagulante oral de acción directa o una heparina de bajo peso molecular) desde el inicio, y no se recomiendan los antagonistas de la vitamina K. Debe vigilarse la aparición de signos y síntomas, y los episodios se tratan con anticoagulación según esté clínicamente indicado. Si un coágulo se acompaña de inestabilidad clínica, el tratamiento se interrumpe hasta que el paciente esté estable y después ambos medicamentos pueden reanudarse a la misma dosis.

Reacciones cutáneas y ungueales

La erupción cutánea (incluida la dermatitis acneiforme), el prurito y la sequedad de la piel son muy frecuentes. Debe limitarse la exposición al sol durante el tratamiento y durante los 2 meses posteriores, con ropa protectora y un protector solar de amplio espectro UVA/UVB. Se recomienda un enfoque preventivo:

• un antibiótico oral, como doxiciclina o minociclina, 100 mg dos veces al día desde el día 1 durante las primeras 12 semanas;
• después, una loción antibiótica tópica, como clindamicina al 1 %, en el cuero cabelludo durante los siguientes 9 meses;
• una crema hidratante no comedogénica en la cara y el cuerpo (excepto el cuero cabelludo) y solución de clorhexidina para lavarse las manos y los pies, desde el día 1 durante todo el tratamiento;
• antibióticos tópicos u orales adicionales y corticosteroides tópicos disponibles desde la primera dosis, para que el tratamiento no se retrase si aparece una erupción.

Si aparece una reacción, se emplean tratamiento de apoyo, corticosteroides tópicos y antibióticos tópicos u orales. En los acontecimientos de grado 3 o de grado 2 mal tolerados, se añaden antibióticos sistémicos y esteroides orales y se considera el consejo de un dermatólogo. La dosis de lazertinib se reduce, se interrumpe o se suspende según la gravedad.

Trastornos oculares

Con la combinación se produjeron trastornos oculares, incluida la queratitis. Los pacientes con síntomas oculares que empeoren deben ser derivados sin demora a un oftalmólogo y deben dejar de usar lentes de contacto hasta que se hayan evaluado los síntomas.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 3 semanas después. Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces (por ejemplo, un preservativo) y no deben donar ni almacenar semen durante el tratamiento ni durante las 3 semanas siguientes a la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en humanos. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción (menor supervivencia embriofetal y menor peso corporal fetal), y lazertinib puede causar daño fetal. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la mujer supere el riesgo para el feto. A una paciente que se quede embarazada se le debe informar del riesgo.
• Lactancia: se desconoce si lazertinib o sus metabolitos pasan a la leche materna. Dado que no puede excluirse un riesgo para el lactante, las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante las 3 semanas siguientes a la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. Los estudios en animales mostraron efectos sobre los órganos reproductores (menos ciclos estrales y cuerpos lúteos en las hembras, cambios degenerativos testiculares en los machos), por lo que la fertilidad puede verse afectada.

Sodio

Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Lazertinib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes con síntomas relacionados con el tratamiento, como fatiga, que afecten a la concentración y a la reacción no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que el efecto desaparezca.

Los comprimidos de Lazcluze no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres (película de PVC–PCTFE con lámina de aluminio) y en frascos con cierre a prueba de niños. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

2 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (anexo II B), iniciada por un médico con experiencia en medicamentos antineoplásicos. Los comprimidos de lazertinib se toman en el domicilio, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta. Se administran junto con amivantamab, que un profesional sanitario administra en perfusión.