Lazertinib

Le lazertinib est un inhibiteur oral et irréversible de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Il inhibe de façon sélective les principales mutations activatrices de l’EGFR (délétions de l’exon 19 et substitution L858R de l’exon 21) et la mutation de résistance T790M, tout en étant moins actif contre l’EGFR de type sauvage. Il est utilisé avec l’amivantamab, qui est administré en perfusion. L’association a été comparée à l’osimertinib seul dans l’étude de phase 3 MARIPOSA, randomisée et en ouvert, dans le cancer bronchique non à petites cellules avancé avec mutation de l’EGFR en première ligne.

Mécanisme d’action

• Inhibition irréversible de l’EGFR : le lazertinib forme une liaison covalente avec le résidu Cys797 dans le site de liaison à l’ATP du domaine kinase de l’EGFR.
• Sélectivité pour les mutations : il cible les mutations simples (délétion de l’exon 19, L858R, T790M) et les mutations doubles (délétion de l’exon 19 ou L858R avec T790M), et est moins puissant contre l’EGFR de type sauvage.
• Signalisation en aval : il bloque la phosphorylation de l’EGFR et les voies de signalisation AKT et ERK et favorise l’apoptose des cellules de cancer du poumon porteuses d’une mutation de l’EGFR.
• Avec l’amivantamab : dans un modèle de xénogreffe murin de cancer du poumon humain porteur de la mutation L858R, l’association a augmenté l’activité antitumorale par rapport à chacun des deux agents seuls.
• Relation exposition-réponse : les paresthésies et la stomatite ont semblé devenir plus fréquentes à mesure que l’exposition au lazertinib augmentait.
• Électrophysiologie cardiaque : une analyse exposition-réponse chez 243 patients prenant 20 à 320 mg par jour n’a mis en évidence aucune relation cliniquement pertinente entre la concentration plasmatique et la variation du QTc.

Pharmacocinétique

• Absorption : la concentration maximale et l’ASC augmentent approximativement proportionnellement à la dose de 20 à 320 mg. Le délai médian pour atteindre la concentration maximale est de 2 à 4 heures. L’état d’équilibre est atteint au jour 15 d’une administration une fois par jour, avec une accumulation d’environ 2 fois à 240 mg. L’exposition est similaire seul ou avec l’amivantamab. Un repas riche en graisses (800–1 000 kcal, environ 50 % de graisses) n’a pas modifié l’exposition de façon significative, de sorte que le comprimé peut être pris pendant ou en dehors des repas.
• Distribution : étendue ; volume de distribution apparent d’environ 4 264 l à 240 mg. Environ 99,2 % se lient aux protéines plasmatiques, et une liaison covalente aux protéines du sang et du plasma a été observée.
• Métabolisme : principalement conjugaison au glutathion (enzymatique par la glutathion-S-transférase, ou non enzymatique) et, dans une moindre mesure, CYP3A4. Les principaux métabolites sont des catabolites du glutathion, considérés comme cliniquement inactifs. L’exposition est moins de 2 fois plus faible chez les patients ayant un GSTM1 non nul, et aucun ajustement de dose n’est nécessaire selon le statut GSTM1.
• Élimination : à 240 mg, clairance apparente d’environ 44,5 l/h et demi-vie terminale d’environ 64,7 heures. Après une dose radiomarquée, environ 86 % ont été retrouvés dans les fèces (moins de 5 % sous forme inchangée) et 4 % dans l’urine (moins de 0,5 % sous forme inchangée).
• Enzymes et transporteurs : des doses répétées n’ont pas augmenté l’exposition à la metformine, de sorte que le lazertinib n’inhibe pas OCT1. In vitro, il peut inhiber UGT1A1, mais aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue car la bilirubine indirecte n’a pas été modifiée.
• Populations particulières : aucun ajustement de dose en cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (analyse de population) ni en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique en cas d’insuffisance rénale terminale et d’insuffisance hépatique sévère est inconnue.

• Cancer bronchique non à petites cellules (première ligne) : en association avec l’amivantamab, chez les adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec délétions de l’exon 19 ou mutations de substitution L858R de l’exon 21 de l’EGFR.
• Le statut mutationnel de l’EGFR dans le tissu tumoral ou le plasma doit être établi à l’aide d’un test validé avant le début du traitement.

• Hypersensibilité au lazertinib ou à l’un des excipients.

Les données décrivent le lazertinib administré avec l’amivantamab chez 421 patients dans l’étude MARIPOSA (exposition médiane au lazertinib de 18,5 mois). Les réactions marquées (amivantamab) ne concernent que l’amivantamab. Les réactions les plus fréquentes, tous grades confondus, ont été l’éruption cutanée (89 %), la toxicité unguéale (71 %), la réaction liée à la perfusion (amivantamab, 63 %), l’hypoalbuminémie (amivantamab, 48 %), l’hépatotoxicité (47 %), l’œdème (amivantamab, 47 %), la stomatite (43 %), la thromboembolie veineuse (37 %), la paresthésie (34 %), la fatigue (32 %), la constipation (29 %), la diarrhée (29 %), la sécheresse cutanée (26 %), la diminution de l’appétit (24 %), le prurit (24 %), l’hypocalcémie (21 %), les autres affections oculaires (21 %) et les nausées (21 %).

Très fréquents (≥1/10) : hypoalbuminémie (amivantamab), diminution de l’appétit, hypocalcémie, hypokaliémie, paresthésie, sensations vertigineuses, autres affections oculaires, thromboembolie veineuse, stomatite, diarrhée, constipation, nausées, vomissements, douleur abdominale, hépatotoxicité, éruption cutanée, toxicité unguéale, sécheresse cutanée, prurit, spasmes musculaires, myalgie, œdème (amivantamab), fatigue, fièvre, réaction liée à la perfusion (amivantamab).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hypomagnésémie, troubles visuels, kératite, croissance des cils, pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumonite, hémorroïdes, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire.

Les événements sévères (grade 3–4) ont été fréquents pour plusieurs réactions : éruption cutanée 27 %, toxicité unguéale 11 %, thromboembolie veineuse 11 %, hépatotoxicité 9 %, réaction liée à la perfusion (amivantamab) 6 % et hypoalbuminémie (amivantamab) 5 %.

• Réactions graves : les plus fréquentes ont été la thromboembolie veineuse (11 %), la pneumonie (4,0 %), l’éruption cutanée (3,1 %), la pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumonite (2,9 %), la COVID-19 (2,4 %), l’hépatotoxicité (2,4 %), l’épanchement pleural (2,1 %), la réaction liée à la perfusion (2,1 %) et l’insuffisance respiratoire (1,4 %).
• Réactions ayant conduit à l’arrêt de n’importe quel traitement : éruption cutanée (6 %), réaction liée à la perfusion (4,5 %), toxicité unguéale (3,6 %), pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumonite (2,9 %), thromboembolie veineuse (2,9 %), pneumonie (1,9 %) et œdème (1,7 %).

• Inducteurs puissants du CYP3A4 (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) : la rifampicine a diminué la Cmax du lazertinib de 72 % et l’ASC de 83 %. Éviter l’association.
• Inducteurs modérés du CYP3A4 (bosentan, éfavirenz, modafinil) : peuvent également diminuer les concentrations de lazertinib ; utiliser avec prudence.
• Inhibiteurs du CYP3A4 : l’itraconazole, un inhibiteur puissant, a multiplié la Cmax par 1,19 et l’ASC par 1,46. Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire.
• Médicaments réduisant l’acidité gastrique : les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 n’ont entraîné aucune modification cliniquement pertinente de l’exposition. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire.
• Substrats du CYP3A4 et de la BCRP : le lazertinib peut augmenter leurs concentrations plasmatiques. Un substrat sonde sensible du CYP3A4 a montré une Cmax 1,39 fois plus élevée et une ASC 1,47 fois plus élevée. Utiliser avec prudence avec les substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l’évérolimus, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus.
• Substrats d’OCT1 et d’UGT1A1 : pas d’augmentation de l’exposition à la metformine ; aucune interaction cliniquement pertinente avec UGT1A1 n’est attendue.
• Anticoagulants : pour prévenir la thromboembolie veineuse avec l’amivantamab, les antagonistes de la vitamine K ne sont pas recommandés (voir Précautions particulières).
• Aliments : le lazertinib peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, après confirmation du statut mutationnel positif de l’EGFR dans le tissu tumoral ou le plasma par un test validé. Si aucune mutation n’est trouvée dans un échantillon de plasma, le tissu tumoral doit être testé s’il est disponible en quantité suffisante, car les tests plasmatiques peuvent donner des résultats faussement négatifs. Les comprimés sont avalés entiers, pendant ou en dehors des repas, et ne doivent pas être écrasés, divisés ni mâchés.

Dose recommandée

• 240 mg une fois par jour, en association avec l’amivantamab (dose et schéma dans le RCP de l’amivantamab). Les jours où les deux sont administrés, le lazertinib est pris à tout moment avant l’amivantamab.
• Durée : jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• Prophylaxie de la thromboembolie veineuse : dès le début du traitement par l’amivantamab, administrer un anticoagulant oral direct ou une héparine de bas poids moléculaire ; les antagonistes de la vitamine K ne sont pas recommandés.
• Prophylaxie cutanée et unguéale : des antibiotiques oraux et topiques, une crème hydratante non comédogène sur le visage et le corps (sauf le cuir chevelu) et une solution de chlorhexidine pour se laver les mains et les pieds sont recommandés ; l’exposition au soleil doit être limitée pendant le traitement et pendant les 2 mois suivants.

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

• Paliers de réduction : 240 mg, puis 160 mg une fois par jour, puis 80 mg une fois par jour, puis arrêt.
• Pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumonite : suspendre le lazertinib et l’amivantamab en cas de suspicion ; arrêter définitivement les deux si elle est confirmée.
• Thromboembolie veineuse : en cas d’instabilité clinique (par exemple insuffisance respiratoire ou dysfonction cardiaque), suspendre les deux jusqu’à stabilisation du patient, puis reprendre aux mêmes doses. En cas de récidive malgré une anticoagulation thérapeutique, arrêter définitivement l’amivantamab et poursuivre le lazertinib à la même dose.
• Réactions cutanées et unguéales : grade 1, traitement de soutien et réévaluation après 2 semaines. Grade 2, traitement de soutien ; en l’absence d’amélioration après 2 semaines, réduire la dose d’amivantamab et, si l’amélioration reste insuffisante, réduire le lazertinib jusqu’au grade 1 ou moins. Grade 3, suspendre les deux ; reprendre à la même dose ou à dose réduite (amivantamab en premier) dès le grade 2 ou moins ; arrêter définitivement les deux en l’absence d’amélioration dans les 2 semaines. Grade 4 (y compris les affections bulleuses, vésiculeuses ou exfoliatives sévères telles que la nécrolyse épidermique toxique), arrêter définitivement l’amivantamab, suspendre le lazertinib jusqu’au grade 2 ou moins, puis reprendre le lazertinib à la même dose.
• Hépatotoxicité, grade 3–4 : suspendre les deux ; dès le grade 1 ou moins, reprendre à la même dose ou envisager une réduction, amivantamab en premier.
• Paresthésie, grade 3–4 : traitement de soutien et suspension du lazertinib jusqu’au grade 1 ou à l’état initial, puis reprise à la même dose ou à dose réduite ; envisager un arrêt définitif en l’absence de récupération dans les 4 semaines.
• Diarrhée : grade 3, suspendre les deux et reprendre à la même dose ou à dose réduite dès le grade 1 ou moins. Grade 4, suspendre les deux et réduire la dose lors du retour au grade 1 ou moins, amivantamab en premier.
• Stomatite, grade 3–4 : suspendre les deux ; reprendre à la même dose ou à dose réduite dès le grade 2 ou moins.
• Autres réactions de grade 3–4 : suspendre les deux jusqu’au grade 1 ou à l’état initial, puis reprendre l’un ou les deux, le lazertinib en premier à dose réduite sauf si la réaction est fortement liée au lazertinib ; envisager l’arrêt définitif des deux en l’absence de récupération dans les 4 semaines.

Comprimés ne pouvant pas être avalés entiers

• Dispersion dans l’eau : placer tous les comprimés de la dose dans un petit gobelet, ajouter au moins 2 cuillères à café (10 ml) d’eau non gazeuse et remuer doucement jusqu’à ce que les comprimés se délitent en petits morceaux. Avaler le mélange immédiatement, puis rincer le gobelet avec au moins 1 cuillère à café (5 ml) d’eau non gazeuse et boire immédiatement le liquide de rinçage.
• Sonde nasogastrique (8 French ou plus) : placer les comprimés non écrasés et non divisés dans le corps d’une seringue de 20 ml, aspirer de l’eau non gazeuse jusqu’à 20 ml, fermer l’embout avec le capuchon et laisser à température ambiante pendant 5 minutes. Faire pivoter la seringue d’avant en arrière 15 fois, administrer immédiatement le contenu par la sonde et rincer la sonde deux fois avec 10 ml d’eau non gazeuse.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère (les données en cas d’insuffisance sévère sont limitées). Prudence en cas d’insuffisance rénale terminale, pour laquelle la pharmacocinétique est inconnue.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée. Prudence en cas d’insuffisance sévère, pour laquelle la pharmacocinétique est inconnue.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique pour le cancer bronchique non à petites cellules.

Dose oubliée ou vomie

• Une dose oubliée peut encore être prise dans les 12 heures. Au-delà de 12 heures, elle est omise et la dose suivante est prise à l’heure habituelle.
• En cas de vomissements à tout moment après la prise de lazertinib, la dose suivante est prise le lendemain.

Pneumopathie interstitielle diffuse

Des pneumopathies interstitielles diffuses ou des réactions de type PID, telles que la pneumonite, y compris des événements fatals, ont été rapportées avec le lazertinib et l’amivantamab. Les patients ayant des antécédents de PID, de PID d’origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant des corticoïdes ou de PID active ont été exclus de l’étude pivot. Les patients doivent être surveillés pour détecter des symptômes tels que dyspnée, toux et fièvre. Si des symptômes apparaissent, le lazertinib est interrompu pendant leur exploration et il est arrêté définitivement si une PID est confirmée.

Thromboembolie veineuse

Une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, y compris des cas fatals, ont été rapportées avec l’association. Une anticoagulation prophylactique (un anticoagulant oral direct ou une héparine de bas poids moléculaire) est administrée dès le début, et les antagonistes de la vitamine K ne sont pas recommandés. Les signes et symptômes doivent être surveillés, et les événements sont traités par anticoagulation selon l’indication clinique. Si un caillot s’accompagne d’une instabilité clinique, le traitement est suspendu jusqu’à stabilisation du patient, puis les deux médicaments peuvent être repris à la même dose.

Réactions cutanées et unguéales

L’éruption cutanée (y compris la dermatite acnéiforme), le prurit et la sécheresse cutanée sont très fréquents. L’exposition au soleil doit être limitée pendant le traitement et pendant les 2 mois suivants, avec des vêtements protecteurs et un écran solaire à large spectre UVA/UVB. Une approche préventive est recommandée :

• un antibiotique oral tel que la doxycycline ou la minocycline à 100 mg deux fois par jour dès le jour 1 pendant les 12 premières semaines ;
• ensuite, une lotion antibiotique topique telle que la clindamycine à 1 % sur le cuir chevelu pendant les 9 mois suivants ;
• une crème hydratante non comédogène sur le visage et le corps (sauf le cuir chevelu) et une solution de chlorhexidine pour se laver les mains et les pieds, dès le jour 1 pendant toute la durée du traitement ;
• des antibiotiques topiques ou oraux supplémentaires et des corticoïdes topiques disponibles dès la première dose, afin que le traitement ne soit pas retardé en cas d’éruption cutanée.

Si une réaction survient, un traitement de soutien, des corticoïdes topiques et des antibiotiques topiques ou oraux sont utilisés. Pour les événements de grade 3 ou de grade 2 mal tolérés, des antibiotiques systémiques et des corticoïdes oraux sont ajoutés et un avis dermatologique est envisagé. La dose de lazertinib est réduite, interrompue ou arrêtée selon la gravité.

Affections oculaires

Des affections oculaires, dont la kératite, sont survenues avec l’association. Les patients dont les symptômes oculaires s’aggravent doivent être adressés rapidement à un ophtalmologiste et cesser de porter des lentilles de contact jusqu’à l’évaluation des symptômes.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 semaines après. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace (par exemple un préservatif) et ne doivent pas donner ni conserver de sperme pendant le traitement et pendant les 3 semaines suivant la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez l’être humain. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (diminution de la survie embryo-fœtale et du poids corporel fœtal), et le lazertinib peut être nocif pour le fœtus. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice pour la femme l’emporte sur le risque pour le fœtus. Une patiente qui débute une grossesse doit être informée du risque.
• Allaitement : on ignore si le lazertinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant ne pouvant être exclu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant les 3 semaines suivant la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain. Les études chez l’animal ont montré des effets sur les organes reproducteurs (moins de cycles œstraux et de corps jaunes chez les femelles, modifications dégénératives des testicules chez les mâles), de sorte que la fertilité peut être altérée.

Sodium

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Le lazertinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant des symptômes liés au traitement, tels que de la fatigue, qui affectent la concentration et la réaction, ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que l’effet ne s’est pas atténué.

Les comprimés de Lazcluze ne nécessitent pas de précautions particulières de conservation. Ils sont présentés en plaquettes (film PVC–PCTFE avec feuille d’aluminium) et en flacons avec fermeture de sécurité pour enfants. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

2 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B), traitement instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les comprimés de lazertinib sont pris à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. Ils sont administrés avec l’amivantamab, qui est administré en perfusion par un professionnel de santé.