Lazertinib

Lazertinib is een orale, irreversibele tyrosinekinaseremmer van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Het remt selectief de primaire activerende EGFR-mutaties (exon 19-deleties en de exon 21-L858R-substitutie) en de T790M-resistentiemutatie, terwijl het minder actief is tegen wildtype-EGFR. Het wordt samen met amivantamab gebruikt, dat via een infusie wordt toegediend. De combinatie werd vergeleken met osimertinib alleen in de gerandomiseerde, open-label fase 3-studie MARIPOSA bij gevorderd EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom in de eerstelijnsbehandeling.

Werkingsmechanisme

• Irreversibele EGFR-remming: lazertinib vormt een covalente binding met het residu Cys797 in de ATP-bindingsplaats van het kinasedomein van EGFR.
• Mutatieselectiviteit: het richt zich op enkelvoudige mutaties (exon 19-deletie, L858R, T790M) en dubbele mutaties (exon 19-deletie of L858R met T790M) en is minder krachtig tegen wildtype-EGFR.
• Stroomafwaartse signalering: het blokkeert de fosforylering van EGFR en de AKT- en ERK-signaleringsroutes en bevordert de apoptose van EGFR-gemuteerde longkankercellen.
• Met amivantamab: in een xenograftmodel bij muizen van humane longkanker met de L858R-mutatie verhoogde de combinatie de antitumoractiviteit in vergelijking met elk middel afzonderlijk.
• Blootstelling-responsrelatie: paresthesie en stomatitis leken vaker voor te komen naarmate de blootstelling aan lazertinib toenam.
• Cardiale elektrofysiologie: een blootstelling-responsanalyse bij 243 patiënten die dagelijks 20 tot 320 mg gebruikten, vond geen klinisch relevant verband tussen de plasmaconcentratie en de verandering in QTc.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de piekconcentratie en de AUC nemen van 20 tot 320 mg ongeveer evenredig met de dosis toe. De mediane tijd tot de piek is 2 tot 4 uur. Steady state wordt bereikt op dag 15 van eenmaaldaagse dosering, met een ongeveer 2-voudige accumulatie bij 240 mg. De blootstelling is vergelijkbaar alleen of met amivantamab. Een vetrijke maaltijd (800–1.000 kcal, ongeveer 50% vet) veranderde de blootstelling niet betekenisvol, zodat de tablet met of zonder voedsel kan worden ingenomen.
• Distributie: uitgebreid; schijnbaar distributievolume ongeveer 4.264 l bij 240 mg. Ongeveer 99,2% is gebonden aan plasma-eiwitten, en covalente binding aan bloed- en plasma-eiwitten werd waargenomen.
• Metabolisme: voornamelijk glutathionconjugatie (enzymatisch via glutathion-S-transferase, of niet-enzymatisch) en in mindere mate CYP3A4. De belangrijkste metabolieten zijn glutathioncatabolieten, die als klinisch inactief worden beschouwd. De blootstelling is minder dan 2 keer lager bij patiënten met niet-null-GSTM1, en op basis van de GSTM1-status is geen dosisaanpassing nodig.
• Eliminatie: bij 240 mg schijnbare klaring ongeveer 44,5 l/u en terminale halfwaardetijd ongeveer 64,7 uur. Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 86% teruggevonden in de feces (minder dan 5% onveranderd) en 4% in de urine (minder dan 0,5% onveranderd).
• Enzymen en transporters: herhaalde doses verhoogden de blootstelling aan metformine niet, dus lazertinib remt OCT1 niet. In vitro kan het UGT1A1 remmen, maar er wordt geen klinisch relevante interactie verwacht omdat het indirecte bilirubine niet werd beïnvloed.
• Speciale populaties: geen dosisaanpassing bij lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis (populatieanalyse) of bij lichte of matige leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek bij terminale nierziekte en bij ernstige leverfunctiestoornis is onbekend.

• Niet-kleincellig longcarcinoom (eerstelijnsbehandeling): in combinatie met amivantamab, voor volwassenen met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met EGFR-exon 19-deleties of exon 21-L858R-substitutiemutaties.
• De EGFR-mutatiestatus in tumorweefsel of plasma moet vóór aanvang van de behandeling met een gevalideerde test worden vastgesteld.

• Overgevoeligheid voor lazertinib of voor een van de hulpstoffen.

De gegevens beschrijven lazertinib gegeven met amivantamab bij 421 patiënten in de MARIPOSA-studie (mediane blootstelling aan lazertinib 18,5 maanden). Reacties die met (amivantamab) zijn aangeduid, gelden alleen voor amivantamab. De meest voorkomende reacties van elke graad waren huiduitslag (89%), nageltoxiciteit (71%), infusiegerelateerde reactie (amivantamab, 63%), hypoalbuminemie (amivantamab, 48%), hepatotoxiciteit (47%), oedeem (amivantamab, 47%), stomatitis (43%), veneuze trombo-embolie (37%), paresthesie (34%), vermoeidheid (32%), constipatie (29%), diarree (29%), droge huid (26%), verminderde eetlust (24%), pruritus (24%), hypocalciëmie (21%), andere oogaandoeningen (21%) en misselijkheid (21%).

Zeer vaak (≥1/10): hypoalbuminemie (amivantamab), verminderde eetlust, hypocalciëmie, hypokaliëmie, paresthesie, duizeligheid, andere oogaandoeningen, veneuze trombo-embolie, stomatitis, diarree, constipatie, misselijkheid, braken, buikpijn, hepatotoxiciteit, huiduitslag, nageltoxiciteit, droge huid, pruritus, spierspasmen, myalgie, oedeem (amivantamab), vermoeidheid, koorts, infusiegerelateerde reactie (amivantamab).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hypomagnesiëmie, visusstoornis, keratitis, wimpergroei, interstitiële longziekte of pneumonitis, hemorroïden, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, urticaria.

Zware voorvallen (graad 3–4) kwamen vaak voor bij verschillende reacties: huiduitslag 27%, nageltoxiciteit 11%, veneuze trombo-embolie 11%, hepatotoxiciteit 9%, infusiegerelateerde reactie (amivantamab) 6% en hypoalbuminemie (amivantamab) 5%.

• Ernstige reacties: de meest voorkomende waren veneuze trombo-embolie (11%), pneumonie (4,0%), huiduitslag (3,1%), interstitiële longziekte of pneumonitis (2,9%), COVID-19 (2,4%), hepatotoxiciteit (2,4%), pleurale effusie (2,1%), infusiegerelateerde reactie (2,1%) en respiratoir falen (1,4%).
• Reacties die tot het stopzetten van welke behandeling dan ook leidden: huiduitslag (6%), infusiegerelateerde reactie (4,5%), nageltoxiciteit (3,6%), interstitiële longziekte of pneumonitis (2,9%), veneuze trombo-embolie (2,9%), pneumonie (1,9%) en oedeem (1,7%).

• Sterke CYP3A4-inductoren (carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid): rifampicine verlaagde de Cmax van lazertinib met 72% en de AUC met 83%. De combinatie vermijden.
• Matige CYP3A4-inductoren (bosentan, efavirenz, modafinil): kunnen de lazertinibspiegels ook verlagen; met voorzichtigheid gebruiken.
• CYP3A4-remmers: itraconazol, een sterke remmer, verhoogde de Cmax 1,19-voudig en de AUC 1,46-voudig. Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig.
• Maagzuurverlagende middelen: protonpompremmers en H2-receptorantagonisten veroorzaakten geen klinisch relevante verandering in de blootstelling. Er is geen dosisaanpassing nodig.
• CYP3A4- en BCRP-substraten: lazertinib kan hun plasmaconcentraties verhogen. Een gevoelig CYP3A4-probesubstraat liet een 1,39-voudig hogere Cmax en een 1,47-voudig hogere AUC zien. Met voorzichtigheid gebruiken bij CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals ciclosporine, everolimus, pimozide, kinidine, sirolimus en tacrolimus.
• OCT1- en UGT1A1-substraten: geen toename van de blootstelling aan metformine; er wordt geen klinisch relevante UGT1A1-interactie verwacht.
• Anticoagulantia: ter preventie van veneuze trombo-embolie met amivantamab worden vitamine K-antagonisten niet aanbevolen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Voedsel: lazertinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker, nadat de EGFR-mutatiepositieve status in tumorweefsel of plasma is bevestigd met een gevalideerde test. Als in een plasmamonster geen mutatie wordt gevonden, moet tumorweefsel worden getest als daarvan voldoende beschikbaar is, omdat plasmatests fout-negatieve resultaten kunnen geven. De tabletten worden heel doorgeslikt, met of zonder voedsel, en mogen niet worden fijngemaakt, gedeeld of gekauwd.

Aanbevolen dosis

• 240 mg eenmaal daags, in combinatie met amivantamab (dosis en schema in de SmPC van amivantamab). Op dagen waarop beide worden gegeven, wordt lazertinib op elk moment vóór amivantamab ingenomen.
• Duur: tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Profylaxe van veneuze trombo-embolie: vanaf het begin van de behandeling met amivantamab wordt een direct werkend oraal anticoagulans of een laagmoleculairgewichtheparine gegeven; vitamine K-antagonisten worden niet aanbevolen.
• Profylaxe van huid- en nagelreacties: orale en lokale antibiotica, een niet-comedogene vochtinbrengende crème voor gezicht en lichaam (behalve de hoofdhuid) en chloorhexidine-oplossing om handen en voeten te wassen worden aanbevolen; blootstelling aan de zon moet tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden daarna worden beperkt.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Stappen voor dosisverlaging: 240 mg, dan 160 mg eenmaal daags, dan 80 mg eenmaal daags, dan stoppen.
• Interstitiële longziekte of pneumonitis: lazertinib en amivantamab onderbreken bij vermoeden; beide definitief staken indien bevestigd.
• Veneuze trombo-embolie: bij klinische instabiliteit (bijvoorbeeld respiratoir falen of cardiale disfunctie) beide onderbreken tot de patiënt stabiel is en daarna hervatten met dezelfde doses. Als het opnieuw optreedt ondanks therapeutische antistolling, amivantamab definitief staken en lazertinib in dezelfde dosis voortzetten.
• Huid- en nagelreacties: graad 1, ondersteunende zorg en na 2 weken opnieuw beoordelen. Graad 2, ondersteunende zorg; als er na 2 weken geen verbetering is, de dosis amivantamab verlagen en, als er nog steeds geen verbetering is, lazertinib verlagen tot graad 1 of lager. Graad 3, beide onderbreken; hervatten met dezelfde dosis of een verlaagde dosis (eerst amivantamab) zodra graad 2 of lager is bereikt; beide definitief staken als er binnen 2 weken geen verbetering is. Graad 4 (waaronder ernstige bulleuze, blaarvormende of exfoliatieve aandoeningen zoals toxische epidermale necrolyse), amivantamab definitief staken, lazertinib onderbreken tot graad 2 of lager en daarna lazertinib hervatten met dezelfde dosis.
• Hepatotoxiciteit, graad 3–4: beide onderbreken; zodra graad 1 of lager is bereikt, hervatten met dezelfde dosis of een verlaging overwegen, eerst amivantamab.
• Paresthesie, graad 3–4: ondersteunende zorg en lazertinib onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis; definitief staken overwegen als er binnen 4 weken geen herstel is.
• Diarree: graad 3, beide onderbreken en hervatten met dezelfde dosis of een verlaagde dosis zodra graad 1 of lager is bereikt. Graad 4, beide onderbreken en de dosis verlagen bij herstel tot graad 1 of lager, eerst amivantamab.
• Stomatitis, graad 3–4: beide onderbreken; hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis zodra graad 2 of lager is bereikt.
• Andere reacties van graad 3–4: beide onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna een of beide hervatten, eerst lazertinib in een verlaagde dosis tenzij de reactie sterk met lazertinib samenhangt; definitief staken van beide overwegen als er binnen 4 weken geen herstel is.

Tabletten die niet heel kunnen worden doorgeslikt

• Dispersie in water: alle tabletten voor de dosis in een klein bekertje plaatsen, ten minste 2 theelepels (10 ml) niet-koolzuurhoudend water toevoegen en voorzichtig zwenken tot de tabletten in kleine stukjes uiteenvallen. Het mengsel onmiddellijk doorslikken, daarna het bekertje omspoelen met ten minste 1 theelepel (5 ml) niet-koolzuurhoudend water en het spoelwater onmiddellijk opdrinken.
• Neus-maagsonde (8 French of groter): de niet-fijngemaakte, niet-gedeelde tabletten in de cilinder van een spuit van 20 ml plaatsen, niet-koolzuurhoudend water opzuigen tot 20 ml, de punt met de dop afsluiten en 5 minuten bij kamertemperatuur laten staan. De spuit 15 keer heen en weer draaien, de inhoud onmiddellijk via de sonde toedienen en de sonde twee keer doorspoelen met 10 ml niet-koolzuurhoudend water.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis (gegevens bij ernstige stoornis zijn beperkt). Voorzichtigheid is geboden bij terminale nierziekte, waarbij de farmacokinetiek onbekend is.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige stoornis, waarbij de farmacokinetiek onbekend is.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik in de pediatrische populatie voor niet-kleincellig longcarcinoom.

Gemiste of uitgebraakte dosis

• Een gemiste dosis kan nog binnen 12 uur worden ingenomen. Na meer dan 12 uur wordt deze overgeslagen en wordt de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip ingenomen.
• Als er op enig moment na inname van lazertinib braken optreedt, wordt de volgende dosis de volgende dag ingenomen.

Interstitiële longziekte

Interstitiële longziekte of ILD-achtige reacties zoals pneumonitis, waaronder fatale voorvallen, zijn gemeld met lazertinib en amivantamab. Patiënten met ILD in de voorgeschiedenis, door geneesmiddelen veroorzaakte ILD, stralingspneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of actieve ILD werden uitgesloten van de pivotale studie. Patiënten moeten worden gecontroleerd op symptomen zoals dyspneu, hoesten en koorts. Als er symptomen optreden, wordt lazertinib onderbroken terwijl deze worden onderzocht, en definitief gestaakt als ILD wordt bevestigd.

Veneuze trombo-embolie

Diepveneuze trombose en longembolie, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld met de combinatie. Profylactische antistolling (een direct werkend oraal anticoagulans of een laagmoleculairgewichtheparine) wordt vanaf het begin gegeven en vitamine K-antagonisten worden niet aanbevolen. Er moet op tekenen en symptomen worden gelet en voorvallen worden behandeld met antistolling zoals klinisch geïndiceerd. Als een stolsel gepaard gaat met klinische instabiliteit, wordt de behandeling onderbroken tot de patiënt stabiel is, waarna beide geneesmiddelen kunnen worden hervat met dezelfde dosis.

Huid- en nagelreacties

Huiduitslag (waaronder acneïforme dermatitis), pruritus en droge huid komen zeer vaak voor. Blootstelling aan de zon moet tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden daarna worden beperkt, met beschermende kleding en een breedspectrum UVA/UVB-zonnebrandmiddel. Een preventieve aanpak wordt aanbevolen:

• een oraal antibioticum zoals doxycycline of minocycline 100 mg tweemaal daags vanaf dag 1 gedurende de eerste 12 weken;
• daarna een lokale antibioticalotion zoals clindamycine 1% op de hoofdhuid gedurende de volgende 9 maanden;
• een niet-comedogene vochtinbrengende crème voor gezicht en lichaam (behalve de hoofdhuid) en chloorhexidine-oplossing om handen en voeten te wassen, vanaf dag 1 gedurende de hele behandeling;
• extra lokale of orale antibiotica en lokale corticosteroïden die bij de eerste dosis beschikbaar zijn, zodat de behandeling niet wordt vertraagd als er huiduitslag ontstaat.

Als er een reactie ontstaat, worden ondersteunende zorg, lokale corticosteroïden en lokale of orale antibiotica gebruikt. Bij voorvallen van graad 3 of slecht verdragen voorvallen van graad 2 worden systemische antibiotica en orale steroïden toegevoegd en wordt dermatologisch advies overwogen. De dosis lazertinib wordt verlaagd, onderbroken of gestaakt naargelang de ernst.

Oogaandoeningen

Oogaandoeningen, waaronder keratitis, traden op met de combinatie. Patiënten met verergerende oogklachten moeten snel worden doorverwezen naar een oogarts en moeten stoppen met het dragen van contactlenzen totdat de klachten zijn beoordeeld.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en tot 3 weken daarna effectieve anticonceptie gebruiken. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken (bijvoorbeeld een condoom) en mogen tijdens de behandeling en gedurende 3 weken na de laatste dosis geen sperma doneren of bewaren.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij mensen. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan (verminderde embryofoetale overleving en foetaal lichaamsgewicht), en lazertinib kan schade aan de foetus veroorzaken. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het voordeel voor de vrouw opweegt tegen het risico voor de foetus. Een patiënte die zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het risico.
• Borstvoeding: het is niet bekend of lazertinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen. Omdat een risico voor het kind niet kan worden uitgesloten, mogen vrouwen tijdens de behandeling en gedurende 3 weken na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen. Dierstudies toonden effecten op de voortplantingsorganen aan (minder oestruscycli en corpora lutea bij vrouwtjes, degeneratieve veranderingen van de testes bij mannetjes), waardoor de vruchtbaarheid kan zijn verminderd.

Natrium

Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op rijvaardigheid

Lazertinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met behandelingsgerelateerde symptomen zoals vermoeidheid die de concentratie en reactie beïnvloeden, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat het effect is verdwenen.

Lazcluze-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in blisterverpakkingen (PVC–PCTFE-folie met aluminiumfolie) en in flessen met kindveilige sluiting. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

2 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Alleen op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B), gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Lazertinib-tabletten worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Ze worden samen met amivantamab gegeven, dat door een zorgverlener via infusie wordt toegediend.