Лазертиниб

Лазертиниб — пероральный необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Он избирательно ингибирует основные активирующие мутации EGFR (делеции в экзоне 19 и замену L858R в экзоне 21) и мутацию резистентности T790M, будучи менее активным в отношении EGFR дикого типа. Его применяют совместно с амивантамабом, который вводят путём инфузии. Комбинацию сравнивали с монотерапией осимертинибом в рандомизированном открытом исследовании 3-й фазы MARIPOSA у пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого с мутацией EGFR в первой линии терапии.

Механизм действия

• Необратимое ингибирование EGFR: лазертиниб образует ковалентную связь с остатком Cys797 в АТФ-связывающем сайте киназного домена EGFR.
• Селективность в отношении мутаций: он действует на одиночные мутации (делеция в экзоне 19, L858R, T790M) и двойные мутации (делеция в экзоне 19 или L858R с T790M) и менее активен в отношении EGFR дикого типа.
• Нижестоящая передача сигнала: он блокирует фосфорилирование EGFR и сигнальные пути AKT и ERK и стимулирует апоптоз клеток рака лёгкого с мутациями EGFR.
• С амивантамабом: в мышиной ксенотрансплантатной модели рака лёгкого человека с мутацией L858R комбинация усиливала противоопухолевую активность по сравнению с каждым из препаратов по отдельности.
• Связь экспозиции и ответа: парестезия и стоматит, по-видимому, становились более частыми по мере роста экспозиции лазертиниба.
• Электрофизиология сердца: анализ связи экспозиции и ответа у 243 пациентов, принимавших от 20 до 320 мг в сутки, не выявил клинически значимой связи между концентрацией в плазме и изменением QTc.

Фармакокинетика

• Абсорбция: максимальная концентрация и AUC растут примерно пропорционально дозе в диапазоне от 20 до 320 мг. Медиана времени до достижения максимальной концентрации составляет от 2 до 4 часов. Равновесное состояние достигается к 15-му дню приёма один раз в сутки, с примерно 2-кратной кумуляцией при дозе 240 мг. Экспозиция сходна при применении отдельно или с амивантамабом. Приём пищи с высоким содержанием жиров (800–1 000 ккал, около 50 % жиров) существенно не изменял экспозицию, поэтому таблетку можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: обширное; кажущийся объём распределения около 4 264 л при дозе 240 мг. Около 99,2 % связывается с белками плазмы, наблюдалось также ковалентное связывание с белками крови и плазмы.
• Метаболизм: преимущественно конъюгация с глутатионом (ферментативная, через глутатион-S-трансферазу, или неферментативная) и в меньшей степени — CYP3A4. Основные метаболиты — катаболиты глутатиона, которые считаются клинически неактивными. У пациентов с ненулевым GSTM1 экспозиция снижена менее чем в 2 раза, и коррекция дозы в зависимости от статуса GSTM1 не требуется.
• Выведение: при дозе 240 мг кажущийся клиренс составляет около 44,5 л/ч, а конечный период полувыведения — около 64,7 часа. После приёма радиоактивно меченной дозы около 86 % обнаружено в кале (менее 5 % в неизменённом виде) и 4 % в моче (менее 0,5 % в неизменённом виде).
• Ферменты и транспортёры: повторные дозы не повышали экспозицию метформина, поэтому лазертиниб не ингибирует OCT1. In vitro он может ингибировать UGT1A1, однако клинически значимого взаимодействия не ожидается, поскольку непрямой билирубин не изменился.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется при лёгкой, умеренной или тяжёлой почечной недостаточности (популяционный анализ) и при лёгкой или умеренной печёночной недостаточности. Фармакокинетика при терминальной стадии почечной недостаточности и при тяжёлой печёночной недостаточности неизвестна.

• Немелкоклеточный рак лёгкого (первая линия): в комбинации с амивантамабом у взрослых с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) с делециями в экзоне 19 EGFR или мутациями замены L858R в экзоне 21.
• Статус мутации EGFR в опухолевой ткани или плазме необходимо определить с помощью валидированного теста до начала лечения.

• Гиперчувствительность к лазертинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные описывают применение лазертиниба с амивантамабом у 421 пациента в исследовании MARIPOSA (медиана экспозиции лазертиниба — 18,5 месяца). Реакции, отмеченные как (амивантамаб), относятся только к амивантамабу. Наиболее частыми реакциями любой степени были сыпь (89 %), токсичность со стороны ногтей (71 %), инфузионная реакция (амивантамаб, 63 %), гипоальбуминемия (амивантамаб, 48 %), гепатотоксичность (47 %), отёк (амивантамаб, 47 %), стоматит (43 %), венозная тромбоэмболия (37 %), парестезия (34 %), утомляемость (32 %), запор (29 %), диарея (29 %), сухость кожи (26 %), снижение аппетита (24 %), зуд (24 %), гипокальциемия (21 %), другие нарушения со стороны глаз (21 %) и тошнота (21 %).

Очень частые (≥1/10): гипоальбуминемия (амивантамаб), снижение аппетита, гипокальциемия, гипокалиемия, парестезия, головокружение, другие нарушения со стороны глаз, венозная тромбоэмболия, стоматит, диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе, гепатотоксичность, сыпь, токсичность со стороны ногтей, сухость кожи, зуд, мышечные спазмы, миалгия, отёк (амивантамаб), утомляемость, лихорадка, инфузионная реакция (амивантамаб).

Частые (≥1/100 до <1/10): гипомагниемия, нарушение зрения, кератит, рост ресниц, интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, геморрой, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница.

Тяжёлые события (степень 3–4) были частыми при нескольких реакциях: сыпь 27 %, токсичность со стороны ногтей 11 %, венозная тромбоэмболия 11 %, гепатотоксичность 9 %, инфузионная реакция (амивантамаб) 6 % и гипоальбуминемия (амивантамаб) 5 %.

• Серьёзные реакции: наиболее частыми были венозная тромбоэмболия (11 %), пневмония (4,0 %), сыпь (3,1 %), интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит (2,9 %), COVID-19 (2,4 %), гепатотоксичность (2,4 %), плевральный выпот (2,1 %), инфузионная реакция (2,1 %) и дыхательная недостаточность (1,4 %).
• Реакции, приведшие к прекращению любого лечения: сыпь (6 %), инфузионная реакция (4,5 %), токсичность со стороны ногтей (3,6 %), интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит (2,9 %), венозная тромбоэмболия (2,9 %), пневмония (1,9 %) и отёк (1,7 %).

• Сильные индукторы CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный): рифампицин снижал Cmax лазертиниба на 72 %, а AUC — на 83 %. Комбинации следует избегать.
• Умеренные индукторы CYP3A4 (бозентан, эфавиренз, модафинил): также могут снижать уровни лазертиниба; применять с осторожностью.
• Ингибиторы CYP3A4: итраконазол, сильный ингибитор, повышал Cmax в 1,19 раза, а AUC — в 1,46 раза. Коррекция начальной дозы не требуется.
• Средства, снижающие кислотность желудочного сока: ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов не вызывали клинически значимых изменений экспозиции. Коррекция дозы не требуется.
• Субстраты CYP3A4 и BCRP: лазертиниб может повышать их концентрации в плазме. Чувствительный маркерный субстрат CYP3A4 показал повышение Cmax в 1,39 раза и AUC в 1,47 раза. С осторожностью применять с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, такими как циклоспорин, эверолимус, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус.
• Субстраты OCT1 и UGT1A1: повышения экспозиции метформина нет; клинически значимого взаимодействия по UGT1A1 не ожидается.
• Антикоагулянты: для профилактики венозной тромбоэмболии при применении с амивантамабом антагонисты витамина K не рекомендуются (см. Особые указания).
• Пища: лазертиниб можно принимать независимо от приёма пищи.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов, после подтверждения положительного статуса мутации EGFR в опухолевой ткани или плазме с помощью валидированного теста. Если в образце плазмы мутация не обнаружена, следует исследовать опухолевую ткань, если её достаточно, поскольку тесты плазмы могут давать ложноотрицательные результаты. Таблетки проглатывают целиком, независимо от приёма пищи; их нельзя измельчать, делить или жевать.

Рекомендуемая доза

• 240 мг один раз в сутки в комбинации с амивантамабом (доза и схема указаны в SmPC амивантамаба). В дни, когда вводят оба препарата, лазертиниб принимают в любое время до амивантамаба.
• Продолжительность: до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Профилактика венозной тромбоэмболии: с начала лечения амивантамабом назначают прямой пероральный антикоагулянт или низкомолекулярный гепарин; антагонисты витамина K не рекомендуются.
• Профилактика кожных реакций и поражения ногтей: рекомендуются пероральные и местные антибиотики, некомедогенное увлажняющее средство для лица и тела (кроме волосистой части головы) и раствор хлоргексидина для мытья рук и ног; во время лечения и в течение 2 месяцев после него следует ограничивать пребывание на солнце.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Этапы снижения дозы: 240 мг, затем 160 мг один раз в сутки, затем 80 мг один раз в сутки, затем прекращение приёма.
• Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит: при подозрении приостановить приём лазертиниба и амивантамаба; при подтверждении окончательно прекратить оба препарата.
• Венозная тромбоэмболия: при клинической нестабильности (например, дыхательной недостаточности или сердечной дисфункции) приостановить оба препарата до стабилизации состояния пациента, затем возобновить в прежних дозах. Если она рецидивирует несмотря на терапевтическую антикоагуляцию, окончательно прекратить амивантамаб и продолжить лазертиниб в той же дозе.
• Реакции со стороны кожи и ногтей: степень 1: поддерживающая терапия и повторная оценка через 2 недели. Степень 2: поддерживающая терапия; если улучшения нет через 2 недели, снизить дозу амивантамаба, а если улучшения по-прежнему нет, снизить дозу лазертиниба до степени 1 или ниже. Степень 3: приостановить оба препарата; возобновить в той же или сниженной дозе (сначала амивантамаб) после достижения степени 2 или ниже; окончательно прекратить оба, если улучшения нет в течение 2 недель. Степень 4 (включая тяжёлые буллёзные, пузырчатые или эксфолиативные состояния, такие как токсический эпидермальный некролиз): окончательно прекратить амивантамаб, приостановить лазертиниб до степени 2 или ниже, затем возобновить лазертиниб в той же дозе.
• Гепатотоксичность, степень 3–4: приостановить оба препарата; после достижения степени 1 или ниже возобновить в той же дозе или рассмотреть снижение дозы, сначала амивантамаба.
• Парестезия, степень 3–4: поддерживающая терапия и приостановка лазертиниба до степени 1 или исходного уровня, затем возобновление в той же или сниженной дозе; рассмотреть окончательное прекращение, если восстановления нет в течение 4 недель.
• Диарея: степень 3: приостановить оба препарата и возобновить в той же или сниженной дозе после достижения степени 1 или ниже. Степень 4: приостановить оба препарата и снизить дозу после восстановления до степени 1 или ниже, сначала амивантамаба.
• Стоматит, степень 3–4: приостановить оба препарата; возобновить в той же или сниженной дозе после достижения степени 2 или ниже.
• Другие реакции степени 3–4: приостановить оба препарата до степени 1 или исходного уровня, затем возобновить один или оба, сначала лазертиниб в сниженной дозе, если только реакция не тесно связана с лазертинибом; рассмотреть окончательное прекращение обоих, если восстановления нет в течение 4 недель.

Таблетки, которые нельзя проглотить целиком

• Диспергирование в воде: поместить все таблетки для дозы в небольшую чашку, добавить не менее 2 чайных ложек (10 мл) негазированной воды и осторожно покачивать, пока таблетки не распадутся на мелкие частицы. Сразу проглотить смесь, затем сполоснуть чашку не менее чем 1 чайной ложкой (5 мл) негазированной воды и сразу выпить промывную жидкость.
• Назогастральный зонд (8 French или больше): поместить неизмельчённые, неразделённые таблетки в цилиндр шприца объёмом 20 мл, набрать негазированную воду до 20 мл, закрыть наконечник колпачком и оставить при комнатной температуре на 5 минут. Повернуть шприц вперёд-назад 15 раз, сразу ввести содержимое через зонд и дважды промыть зонд 10 мл негазированной воды.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой, умеренной или тяжёлой недостаточности (данные при тяжёлой недостаточности ограничены). Следует соблюдать осторожность при терминальной стадии почечной недостаточности, при которой фармакокинетика неизвестна.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при тяжёлой недостаточности, при которой фармакокинетика неизвестна.
• Дети и подростки: в педиатрической популяции нет соответствующего применения при немелкоклеточном раке лёгкого.

Пропущенная доза или рвота

• Пропущенную дозу можно принять в течение 12 часов. Если прошло более 12 часов, её пропускают и принимают следующую дозу в обычное время.
• Если рвота возникает в любое время после приёма лазертиниба, следующую дозу принимают на следующий день.

Интерстициальное заболевание лёгких

Сообщалось об интерстициальном заболевании лёгких или ИЗЛ-подобных реакциях, таких как пневмонит, включая случаи с летальным исходом, при применении лазертиниба и амивантамаба. Пациенты с ИЗЛ в анамнезе, лекарственно-индуцированным ИЗЛ, лучевым пневмонитом, потребовавшим стероидов, или активным ИЗЛ были исключены из ключевого исследования. За пациентами следует наблюдать для выявления таких симптомов, как одышка, кашель и лихорадка. При появлении симптомов лазертиниб прерывают на время обследования и окончательно прекращают, если ИЗЛ подтверждено.

Венозная тромбоэмболия

При применении комбинации сообщалось о тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии, включая случаи с летальным исходом. Профилактическую антикоагуляцию (прямой пероральный антикоагулянт или низкомолекулярный гепарин) проводят с начала лечения, антагонисты витамина K не рекомендуются. Следует следить за признаками и симптомами, а события лечат антикоагуляцией по клиническим показаниям. Если тромб сопровождается клинической нестабильностью, лечение приостанавливают до стабилизации состояния пациента, после чего оба препарата можно возобновить в той же дозе.

Реакции со стороны кожи и ногтей

Сыпь (включая акнеформный дерматит), зуд и сухость кожи возникают очень часто. Во время лечения и в течение 2 месяцев после него следует ограничивать пребывание на солнце, используя защитную одежду и солнцезащитное средство широкого спектра UVA/UVB. Рекомендуется профилактический подход:

• пероральный антибиотик, такой как доксициклин или миноциклин, 100 мг два раза в сутки с 1-го дня в течение первых 12 недель;
• затем местный антибиотик в форме лосьона, такой как клиндамицин 1 %, на волосистую часть головы в течение следующих 9 месяцев;
• некомедогенное увлажняющее средство для лица и тела (кроме волосистой части головы) и раствор хлоргексидина для мытья рук и ног с 1-го дня на протяжении всего лечения;
• дополнительные местные или пероральные антибиотики и местные кортикостероиды, доступные к моменту первой дозы, чтобы лечение не задерживалось при появлении сыпи.

При развитии реакции применяют поддерживающую терапию, местные кортикостероиды и местные или пероральные антибиотики. При событиях степени 3 или плохо переносимых событиях степени 2 добавляют системные антибиотики и пероральные стероиды и рассматривают консультацию дерматолога. Дозу лазертиниба снижают, прерывают приём или прекращают его в зависимости от тяжести.

Нарушения со стороны глаз

При применении комбинации возникали нарушения со стороны глаз, включая кератит. Пациентов с усугубляющимися глазными симптомами следует незамедлительно направлять к офтальмологу, и им следует прекратить ношение контактных линз до оценки симптомов.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 недель после него. Пациентам-мужчинам, партнёршами которых являются женщины с репродуктивным потенциалом, следует использовать эффективную контрацепцию (например, презерватив), и им нельзя сдавать или хранить сперму во время лечения и в течение 3 недель после последней дозы.
• Беременность: данных у людей нет. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность (снижение эмбриофетальной выживаемости и массы тела плода), и лазертиниб может причинить вред плоду. Его не следует применять при беременности, если только польза для женщины не превышает риск для плода. Пациентку, у которой наступила беременность, следует проинформировать о риске.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли лазертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку риск для ребёнка исключить нельзя, женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение 3 недель после последней дозы.
• Фертильность: данных у людей нет. В исследованиях на животных выявлено влияние на репродуктивные органы (меньше эстральных циклов и жёлтых тел у самок, дегенеративные изменения яичек у самцов), поэтому фертильность может быть нарушена.

Натрий

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортом

Лазертиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с симптомами, связанными с лечением, такими как утомляемость, которые влияют на концентрацию внимания и реакцию, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока эффект не пройдёт.

Таблетки Lazcluze не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах (плёнка ПВХ–ПХТФЭ с алюминиевой фольгой) и во флаконах с защищёнными от детей крышками. Хранить в недоступном и невидимом для детей месте.

2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B), лечение начинает врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Таблетки лазертиниба принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту. Их назначают вместе с амивантамабом, который вводит медицинский работник путём инфузии.