Lazertinib

Lazertinib ist ein oraler, irreversibler Tyrosinkinase-Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR). Er hemmt selektiv die primären aktivierenden EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletionen und die Exon-21-L858R-Substitution) und die T790M-Resistenzmutation, während er gegenüber Wildtyp-EGFR eine geringere Aktivität besitzt. Er wird zusammen mit Amivantamab angewendet, das als Infusion gegeben wird. Die Kombination wurde in der randomisierten, offenen Phase-3-Studie MARIPOSA beim fortgeschrittenen EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom in der Erstlinie mit Osimertinib allein verglichen.

Wirkmechanismus

• Irreversible EGFR-Hemmung: Lazertinib bildet eine kovalente Bindung mit dem Rest Cys797 in der ATP-Bindungsstelle der EGFR-Kinasedomäne.
• Mutationsselektivität: Es wirkt auf Einzelmutationen (Exon-19-Deletion, L858R, T790M) und Doppelmutationen (Exon-19-Deletion oder L858R mit T790M) und ist gegenüber Wildtyp-EGFR weniger wirksam.
• Nachgeschaltete Signalübertragung: Es blockiert die Phosphorylierung von EGFR sowie die Signalwege von AKT und ERK und fördert die Apoptose von EGFR-mutierten Lungenkrebszellen.
• Mit Amivantamab: In einem Maus-Xenograft-Modell von humanem Lungenkrebs mit der L858R-Mutation steigerte die Kombination die Antitumoraktivität im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffe allein.
• Expositions-Wirkungs-Beziehung: Parästhesie und Stomatitis schienen mit steigender Lazertinib-Exposition häufiger zu werden.
• Kardiale Elektrophysiologie: Eine Expositions-Wirkungs-Analyse bei 243 Patienten, die täglich 20 bis 320 mg einnahmen, ergab keinen klinisch relevanten Zusammenhang zwischen der Plasmakonzentration und der Änderung des QTc.

Pharmakokinetik

• Absorption: Die Spitzenkonzentration und die AUC steigen von 20 bis 320 mg annähernd dosisproportional an. Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt 2 bis 4 Stunden. Der Steady State wird bis Tag 15 der einmal täglichen Gabe erreicht, mit einer etwa 2-fachen Akkumulation bei 240 mg. Die Exposition ist allein oder mit Amivantamab ähnlich. Eine fettreiche Mahlzeit (800–1.000 kcal, etwa 50 % Fett) veränderte die Exposition nicht wesentlich, sodass die Tablette mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.
• Verteilung: umfangreich; scheinbares Verteilungsvolumen etwa 4.264 l bei 240 mg. Etwa 99,2 % sind an Plasmaproteine gebunden, und es wurde eine kovalente Bindung an Blut- und Plasmaproteine beobachtet.
• Metabolismus: hauptsächlich Glutathion-Konjugation (enzymatisch über Glutathion-S-Transferase oder nicht enzymatisch) und in geringerem Ausmaß CYP3A4. Die Hauptmetaboliten sind Glutathion-Katabolite, die als klinisch inaktiv gelten. Die Exposition ist bei Patienten mit Nicht-Null-GSTM1 um weniger als das 2-Fache niedriger, und je nach GSTM1-Status ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Elimination: bei 240 mg scheinbare Clearance etwa 44,5 l/h und terminale Halbwertszeit etwa 64,7 Stunden. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 86 % in den Fäzes (weniger als 5 % unverändert) und 4 % im Urin (weniger als 0,5 % unverändert) wiedergefunden.
• Enzyme und Transporter: Wiederholte Dosen erhöhten die Metformin-Exposition nicht, daher hemmt Lazertinib OCT1 nicht. In vitro kann es UGT1A1 hemmen, es wird jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung erwartet, da das indirekte Bilirubin unbeeinflusst blieb.
• Besondere Patientengruppen: keine Dosisanpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Populationsanalyse) oder bei leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Die Pharmakokinetik bei terminaler Niereninsuffizienz und bei schwerer Leberfunktionsstörung ist unbekannt.

• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Erstlinie): in Kombination mit Amivantamab bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen.
• Der EGFR-Mutationsstatus in Tumorgewebe oder Plasma muss vor Behandlungsbeginn mit einem validierten Test bestimmt werden.

• Überempfindlichkeit gegen Lazertinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Daten beschreiben Lazertinib in Kombination mit Amivantamab bei 421 Patienten in der MARIPOSA-Studie (mediane Lazertinib-Exposition 18,5 Monate). Mit (Amivantamab) gekennzeichnete Reaktionen betreffen nur Amivantamab. Die häufigsten Reaktionen jeden Grades waren Hautausschlag (89 %), Nageltoxizität (71 %), infusionsbedingte Reaktion (Amivantamab, 63 %), Hypoalbuminämie (Amivantamab, 48 %), Hepatotoxizität (47 %), Ödem (Amivantamab, 47 %), Stomatitis (43 %), venöse Thromboembolie (37 %), Parästhesie (34 %), Fatigue (32 %), Obstipation (29 %), Diarrhö (29 %), trockene Haut (26 %), verminderter Appetit (24 %), Pruritus (24 %), Hypokalzämie (21 %), andere Augenerkrankungen (21 %) und Übelkeit (21 %).

Sehr häufig (≥1/10): Hypoalbuminämie (Amivantamab), verminderter Appetit, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Parästhesie, Schwindel, andere Augenerkrankungen, venöse Thromboembolie, Stomatitis, Diarrhö, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hepatotoxizität, Hautausschlag, Nageltoxizität, trockene Haut, Pruritus, Muskelspasmen, Myalgie, Ödem (Amivantamab), Fatigue, Fieber, infusionsbedingte Reaktion (Amivantamab).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hypomagnesiämie, Sehstörung, Keratitis, Wimpernwachstum, interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, Hämorrhoiden, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Urtikaria.

Schwere Ereignisse (Grad 3–4) waren bei mehreren Reaktionen häufig: Hautausschlag 27 %, Nageltoxizität 11 %, venöse Thromboembolie 11 %, Hepatotoxizität 9 %, infusionsbedingte Reaktion (Amivantamab) 6 % und Hypoalbuminämie (Amivantamab) 5 %.

• Schwerwiegende Reaktionen: Am häufigsten waren venöse Thromboembolie (11 %), Pneumonie (4,0 %), Hautausschlag (3,1 %), interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis (2,9 %), COVID-19 (2,4 %), Hepatotoxizität (2,4 %), Pleuraerguss (2,1 %), infusionsbedingte Reaktion (2,1 %) und respiratorische Insuffizienz (1,4 %).
• Reaktionen, die zu einem Behandlungsabbruch jeglicher Art führten: Hautausschlag (6 %), infusionsbedingte Reaktion (4,5 %), Nageltoxizität (3,6 %), interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis (2,9 %), venöse Thromboembolie (2,9 %), Pneumonie (1,9 %) und Ödem (1,7 %).

• Starke CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut): Rifampicin senkte die Cmax von Lazertinib um 72 % und die AUC um 83 %. Die Kombination ist zu vermeiden.
• Moderate CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Efavirenz, Modafinil): können die Lazertinib-Spiegel ebenfalls senken; mit Vorsicht anwenden.
• CYP3A4-Inhibitoren: Itraconazol, ein starker Inhibitor, erhöhte die Cmax auf das 1,19-Fache und die AUC auf das 1,46-Fache. Eine anfängliche Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Magensäure-reduzierende Mittel: Protonenpumpenhemmer und H2-Rezeptorantagonisten verursachten keine klinisch relevante Änderung der Exposition. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• CYP3A4- und BCRP-Substrate: Lazertinib kann deren Plasmakonzentrationen erhöhen. Ein sensitives CYP3A4-Testsubstrat zeigte eine 1,39-fach höhere Cmax und eine 1,47-fach höhere AUC. Bei CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite wie Ciclosporin, Everolimus, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus ist Vorsicht geboten.
• OCT1- und UGT1A1-Substrate: kein Anstieg der Metformin-Exposition; eine klinisch relevante UGT1A1-Wechselwirkung wird nicht erwartet.
• Antikoagulanzien: Zur Prävention venöser Thromboembolien mit Amivantamab werden Vitamin-K-Antagonisten nicht empfohlen (siehe Besondere Hinweise).
• Nahrung: Lazertinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet werden, nachdem der EGFR-Mutation-positive Status in Tumorgewebe oder Plasma durch einen validierten Test bestätigt wurde. Wird in einer Plasmaprobe keine Mutation gefunden, sollte Tumorgewebe getestet werden, sofern ausreichend Material vorhanden ist, da Plasmatests falsch-negative Ergebnisse liefern können. Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt, mit oder ohne Nahrung, und dürfen nicht zerdrückt, geteilt oder zerkaut werden.

Empfohlene Dosis

• 240 mg einmal täglich in Kombination mit Amivantamab (Dosis und Schema in der Fachinformation von Amivantamab). An Tagen, an denen beide gegeben werden, wird Lazertinib zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Amivantamab eingenommen.
• Dauer: bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität.
• Prophylaxe venöser Thromboembolien: Ab Beginn der Behandlung mit Amivantamab wird ein direktes orales Antikoagulans oder ein niedermolekulares Heparin gegeben; Vitamin-K-Antagonisten werden nicht empfohlen.
• Haut- und Nagelprophylaxe: Empfohlen werden orale und topische Antibiotika, eine nicht komedogene Feuchtigkeitspflege für Gesicht und Körper (außer der Kopfhaut) und Chlorhexidinlösung zum Waschen von Händen und Füßen; die Sonnenexposition sollte während der Behandlung und für 2 Monate danach eingeschränkt werden.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Dosisreduktionsstufen: 240 mg, dann 160 mg einmal täglich, dann 80 mg einmal täglich, dann absetzen.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis: Lazertinib und Amivantamab bei Verdacht aussetzen; beide bei Bestätigung dauerhaft absetzen.
• Venöse Thromboembolie: Bei klinischer Instabilität (zum Beispiel respiratorische Insuffizienz oder kardiale Funktionsstörung) beide aussetzen, bis der Patient stabil ist, dann mit denselben Dosen fortsetzen. Bei erneutem Auftreten trotz therapeutischer Antikoagulation Amivantamab dauerhaft absetzen und Lazertinib in derselben Dosis fortsetzen.
• Haut- und Nagelreaktionen: Grad 1: unterstützende Behandlung und Neubewertung nach 2 Wochen. Grad 2: unterstützende Behandlung; wenn nach 2 Wochen keine Besserung eintritt, die Dosis von Amivantamab reduzieren, und wenn weiterhin keine Besserung eintritt, Lazertinib reduzieren, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist. Grad 3: beide aussetzen; mit derselben oder einer reduzierten Dosis (zuerst Amivantamab) fortsetzen, sobald Grad 2 oder niedriger erreicht ist; beide dauerhaft absetzen, wenn innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt. Grad 4 (einschließlich schwerer bullöser, blasenbildender oder exfoliativer Erkrankungen wie toxischer epidermaler Nekrolyse): Amivantamab dauerhaft absetzen, Lazertinib aussetzen, bis Grad 2 oder niedriger erreicht ist, dann Lazertinib in derselben Dosis fortsetzen.
• Hepatotoxizität, Grad 3–4: beide aussetzen; sobald Grad 1 oder niedriger erreicht ist, mit derselben Dosis fortsetzen oder eine Reduktion erwägen, zuerst Amivantamab.
• Parästhesie, Grad 3–4: unterstützende Behandlung und Lazertinib aussetzen, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist, dann mit derselben oder einer reduzierten Dosis fortsetzen; ein dauerhaftes Absetzen erwägen, wenn innerhalb von 4 Wochen keine Erholung eintritt.
• Diarrhö: Grad 3: beide aussetzen und mit derselben oder einer reduzierten Dosis fortsetzen, sobald Grad 1 oder niedriger erreicht ist. Grad 4: beide aussetzen und die Dosis bei Erholung auf Grad 1 oder niedriger reduzieren, zuerst Amivantamab.
• Stomatitis, Grad 3–4: beide aussetzen; mit derselben oder einer reduzierten Dosis fortsetzen, sobald Grad 2 oder niedriger erreicht ist.
• Andere Reaktionen vom Grad 3–4: beide aussetzen, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist, dann eines oder beide fortsetzen, zuerst Lazertinib in reduzierter Dosis, es sei denn, die Reaktion steht in engem Zusammenhang mit Lazertinib; ein dauerhaftes Absetzen beider erwägen, wenn innerhalb von 4 Wochen keine Erholung eintritt.

Tabletten, die nicht im Ganzen geschluckt werden können

• Dispersion in Wasser: Alle Tabletten für die Dosis in einen kleinen Becher geben, mindestens 2 Teelöffel (10 ml) kohlensäurefreies Wasser hinzufügen und vorsichtig schwenken, bis die Tabletten in kleine Stücke zerfallen. Die Mischung sofort schlucken, dann den Becher mit mindestens 1 Teelöffel (5 ml) kohlensäurefreiem Wasser ausspülen und die Spülflüssigkeit sofort trinken.
• Nasogastrale Sonde (8 French oder größer): Die unzerdrückten, ungeteilten Tabletten in den Zylinder einer 20-ml-Spritze geben, kohlensäurefreies Wasser bis 20 ml aufziehen, die Spitze mit der Kappe verschließen und 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen lassen. Die Spritze 15-mal hin und her drehen, den Inhalt sofort über die Sonde geben und die Sonde zweimal mit 10 ml kohlensäurefreiem Wasser spülen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung (Daten bei schwerer Funktionsstörung sind begrenzt). Vorsicht ist geboten bei terminaler Niereninsuffizienz, bei der die Pharmakokinetik unbekannt ist.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung. Vorsicht ist geboten bei schwerer Funktionsstörung, bei der die Pharmakokinetik unbekannt ist.
• Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Anwendung bei Kindern und Jugendlichen für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom.

Vergessene oder erbrochene Dosis

• Eine vergessene Dosis kann noch innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden. Nach mehr als 12 Stunden wird sie ausgelassen und die nächste Dosis zur gewohnten Zeit eingenommen.
• Tritt zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Einnahme von Lazertinib Erbrechen auf, wird die nächste Dosis am nächsten Tag eingenommen.

Interstitielle Lungenerkrankung

Interstitielle Lungenerkrankung oder ILD-ähnliche Reaktionen wie Pneumonitis, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden unter Lazertinib und Amivantamab berichtet. Patienten mit ILD in der Vorgeschichte, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis mit Steroidbedarf oder aktiver ILD waren von der pivotalen Studie ausgeschlossen. Die Patienten sollten auf Symptome wie Atemnot, Husten und Fieber überwacht werden. Wenn Symptome auftreten, wird Lazertinib während der Abklärung unterbrochen und dauerhaft abgesetzt, wenn eine ILD bestätigt wird.

Venöse Thromboembolie

Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter der Kombination berichtet. Eine prophylaktische Antikoagulation (ein direktes orales Antikoagulans oder ein niedermolekulares Heparin) wird von Beginn an gegeben, und Vitamin-K-Antagonisten werden nicht empfohlen. Auf Anzeichen und Symptome sollte geachtet werden, und Ereignisse werden nach klinischer Indikation mit Antikoagulation behandelt. Wenn ein Gerinnsel mit klinischer Instabilität einhergeht, wird die Behandlung ausgesetzt, bis der Patient stabil ist, und beide Arzneimittel können dann mit derselben Dosis fortgesetzt werden.

Haut- und Nagelreaktionen

Hautausschlag (einschließlich akneiformer Dermatitis), Pruritus und trockene Haut sind sehr häufig. Die Sonnenexposition sollte während der Behandlung und für 2 Monate danach eingeschränkt werden, mit Schutzkleidung und einem Breitband-UVA/UVB-Sonnenschutzmittel. Ein vorbeugendes Vorgehen wird empfohlen:

• ein orales Antibiotikum wie Doxycyclin oder Minocyclin 100 mg zweimal täglich ab Tag 1 für die ersten 12 Wochen;
• danach eine topische Antibiotikalotion wie Clindamycin 1 % auf der Kopfhaut für die nächsten 9 Monate;
• eine nicht komedogene Feuchtigkeitspflege für Gesicht und Körper (außer der Kopfhaut) und Chlorhexidinlösung zum Waschen von Händen und Füßen, ab Tag 1 während der gesamten Behandlung;
• zusätzliche topische oder orale Antibiotika und topische Kortikosteroide, die bei der ersten Dosis zur Verfügung stehen, damit die Behandlung bei Auftreten eines Hautausschlags nicht verzögert wird.

Wenn eine Reaktion auftritt, werden unterstützende Behandlung, topische Kortikosteroide und topische oder orale Antibiotika eingesetzt. Bei Ereignissen vom Grad 3 oder schlecht verträglichen Ereignissen vom Grad 2 werden systemische Antibiotika und orale Steroide hinzugefügt und eine dermatologische Beratung erwogen. Die Lazertinib-Dosis wird je nach Schweregrad reduziert, unterbrochen oder abgesetzt.

Augenerkrankungen

Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis, traten unter der Kombination auf. Patienten mit sich verschlechternden Augensymptomen sollten umgehend an einen Augenarzt überwiesen werden und das Tragen von Kontaktlinsen einstellen, bis die Symptome abgeklärt sind.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis zu 3 Wochen danach eine wirksame Kontrazeption anwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten eine wirksame Kontrazeption anwenden (zum Beispiel ein Kondom) und dürfen während der Behandlung und für 3 Wochen nach der letzten Dosis keinen Samen spenden oder aufbewahren.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (verringertes embryo-fetales Überleben und fetales Körpergewicht), und Lazertinib kann den Fötus schädigen. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Frau überwiegt das Risiko für den Fötus. Eine Patientin, die schwanger wird, sollte über das Risiko informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Lazertinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da ein Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Behandlung und für 3 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane (weniger Östruszyklen und Gelbkörper bei Weibchen, degenerative Hodenveränderungen bei Männchen), sodass die Fertilität beeinträchtigt sein kann.

Natrium

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Lazertinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit behandlungsbedingten Symptomen wie Fatigue, die Konzentration und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis die Wirkung abgeklungen ist.

Lazcluze-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Blisterpackungen (PVC–PCTFE-Folie mit Aluminiumfolie) und in Flaschen mit kindersicherem Verschluss geliefert. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

2 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B), eingeleitet von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt. Lazertinib-Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Sie werden zusammen mit Amivantamab gegeben, das von medizinischem Fachpersonal als Infusion verabreicht wird.