Larotrectinib

O larotrectinib é um inibidor seletivo, competitivo com o ATP, da família de cinases do recetor da tropomiosina (TRK): TRKA, TRKB e TRKC, codificadas por NTRK1, NTRK2 e NTRK3. Foi concebido para evitar a atividade contra cinases fora do alvo.

Mecanismo de ação

• Inibição do alvo: em ensaios com enzimas purificadas, o larotrectinib inibiu TRKA, TRKB e TRKC com valores de CI50 de 5–11 nM. A única outra atividade sobre cinases ocorreu a concentrações cerca de 100 vezes superiores.
• Motor oncogénico: as fusões em fase de leitura de NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 produzidas por rearranjos cromossómicos criam proteínas de fusão TRK quiméricas. Estas são expressas de forma anómala e têm atividade de cinase constante, que ativa as vias de proliferação e sobrevivência celular.
• Atividade antitumoral: modelos tumorais in vitro e in vivo mostraram atividade em células com ativação constitutiva de TRK devida a fusões génicas, deleção de um domínio regulador da proteína ou sobre-expressão de TRK.
• Resistência: foram observadas mutações de resistência adquirida após a progressão com inibidores de TRK. O larotrectinib teve atividade mínima em linhas celulares com mutações pontuais no domínio cinase da TRKA, incluindo G595R; as mutações da TRKC com resistência adquirida identificada clinicamente incluem G623R, G696A e F617L. As causas da resistência primária não são conhecidas.

Farmacocinética

• Absorção: biodisponibilidade absoluta média de 34% (intervalo 32–37%). Os níveis máximos são atingidos cerca de 1 hora após uma dose em cápsulas e o estado estacionário em 8 dias, com uma acumulação de 1,6 vezes. Com 100 mg duas vezes por dia, a Cmax média no estado estacionário em adultos foi de 914 ng/ml e a AUC diária de 5410 ng·h/ml. A solução oral tem uma AUC semelhante à das cápsulas e uma Cmax 36% superior. Uma refeição rica em gordura e calorias reduziu a Cmax em cerca de 35%, sem alterar a AUC. É improvável que os agentes modificadores do pH gástrico afetem a absorção.
• Distribuição: volume de distribuição de cerca de 48 l; cerca de 70% ligado às proteínas plasmáticas in vitro, independentemente da concentração; razão sangue/plasma de cerca de 0,9.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4 e CYP3A5. Em indivíduos saudáveis, os principais componentes circulantes foram o larotrectinib inalterado (19%) e um glucuronido ligado por O (26%).
• Eliminação: semivida de cerca de 3 horas. Após uma dose radiomarcada em indivíduos saudáveis, 58% da radioatividade (5% como fármaco inalterado) foi recuperada nas fezes e 39% (20% inalterado) na urina.
• Populações especiais: no compromisso hepático moderado a grave, a dose inicial é reduzida; não é necessário ajuste para o compromisso renal, a idade ou o compromisso hepático ligeiro.

O larotrectinib é indicado em monoterapia em doentes adultos e pediátricos com tumores sólidos que apresentam uma fusão do gene do recetor de tirosina cinase neurotrófico (NTRK), que:

• têm uma doença localmente avançada, metastática ou em que a ressecção cirúrgica possa resultar em morbilidade grave, e
• não têm opções terapêuticas satisfatórias.

A fusão do gene NTRK tem de ser confirmada numa amostra do tumor através de um teste validado antes do início do tratamento.

• Hipersensibilidade ao larotrectinib ou a qualquer um dos excipientes.

Em 361 doentes com cancro positivo para fusão de TRK (37% pediátricos; tempo mediano de tratamento 16,2 meses), as reações mais frequentes (20% ou mais) foram aumento da ALT (36%), aumento da AST (33%), vómitos (30%), anemia (28%), obstipação (28%), diarreia (27%), náuseas (24%), fadiga (23%) e tonturas (20%). A maioria das reações foi de grau 2 ou 3. O grau 4 foi o grau mais elevado para a diminuição da contagem de neutrófilos (2%) e o aumento da ALT (1%) e, em menos de 1% cada, para o aumento da AST, a diminuição da contagem de leucócitos, a diminuição da contagem de plaquetas, a fraqueza muscular e o aumento da fosfatase alcalina. O grau 3 foi o grau mais elevado para a anemia (7%), o aumento de peso (6%) e a diarreia (4%). A descontinuação permanente devido a uma reação ocorreu em 2% dos doentes.

Muito frequentes (≥1/10): anemia, neutropenia (diminuição da contagem de neutrófilos), leucopenia (diminuição da contagem de glóbulos brancos), tonturas, náuseas, obstipação, vómitos, diarreia, mialgia, fadiga, aumento da ALT, aumento da AST e aumento de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia (diminuição da contagem de plaquetas), perturbação da marcha, parestesia, disgeusia, fraqueza muscular e aumento da fosfatase alcalina no sangue.

Desconhecido: lesão hepática (incluindo casos com ALT ou AST pelo menos 3 vezes o limite superior do normal e bilirrubina pelo menos 2 vezes o limite superior).

As reações neurológicas (tonturas, perturbação da marcha, parestesia) e os aumentos das enzimas hepáticas têm advertências específicas (ver Advertências e precauções especiais); a maioria começou nos primeiros três meses, e a maioria das reações que levaram a uma redução da dose ocorreu nesse período.

O larotrectinib é um substrato do CYP3A, da glicoproteína P (P-gp) e da BCRP e é, ele próprio, um inibidor fraco do CYP3A.

• Inibidores fortes ou moderados do CYP3A e inibidores da P-gp ou da BCRP (atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol, toranja): podem aumentar os níveis de larotrectinib. Com o itraconazol, a Cmax aumentou 2,8 vezes e a AUC 4,3 vezes; uma dose única de rifampicina (como inibidor da P-gp e da BCRP) aumentou a Cmax 1,8 vezes e a AUC 1,7 vezes. Se for necessário um inibidor forte do CYP3A4, reduzir a dose de larotrectinib em 50%.
• Indutores fortes ou moderados do CYP3A e indutores fortes da P-gp (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hipericão): podem diminuir os níveis de larotrectinib e devem ser evitados. A rifampicina durante 11 dias reduziu a Cmax em 71% e a AUC em 81%. Não existem dados clínicos para um indutor moderado, mas é esperada uma menor exposição.
• Substratos do CYP3A com um intervalo terapêutico estreito (alfentanilo, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus): o larotrectinib aumentou 1,7 vezes a exposição a um substrato sonda do CYP3A por via oral. Utilizar com precaução; podem ser necessárias doses mais baixas destes medicamentos.
• Substratos do CYP2B6 (bupropiom, efavirenz): in vitro, o larotrectinib induz o CYP2B6 e pode diminuir a sua exposição.
• Substratos do OATP1B1 (valsartan, estatinas): in vitro, o larotrectinib inibe o OATP1B1, pelo que não se pode excluir um aumento da sua exposição.
• Substratos do CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 (repaglinida, varfarina, tolbutamida, omeprazol): uma indução fraca in vitro de enzimas reguladas pelo PXR pode diminuir a sua exposição.
• Contracetivos hormonais: desconhece-se se o larotrectinib reduz o efeito dos contracetivos hormonais de ação sistémica, pelo que deve ser acrescentado um método de barreira.
• Toranja: as cápsulas e a solução oral não devem ser tomadas com toranja ou sumo de toranja.

O tratamento tem de ser iniciado por um médico com experiência na administração de terapêuticas antineoplásicas, depois de um teste validado ter confirmado uma fusão do gene NTRK numa amostra do tumor. As cápsulas e a solução oral têm uma biodisponibilidade oral equivalente e podem ser utilizadas de forma intercambiável. Ambas podem ser tomadas com ou sem alimentos, mas não com toranja ou sumo de toranja.

Dose recomendada

• Adultos: 100 mg duas vezes por dia até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Crianças: a dose é calculada pela superfície corporal (SC), 100 mg/m² duas vezes por dia, com um máximo de 100 mg por dose, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Do nascimento até menos de 3 meses: a dose inicial recomendada é de 50 mg/m² duas vezes por dia.

Cápsulas e solução oral

• Cápsulas (25 mg e 100 mg): engolir inteiras com um copo de água. Devido ao sabor amargo, não abrir, mastigar ou esmagar.
• Solução oral (20 mg/ml): administrada por via oral com uma seringa oral de 1 ml ou 5 ml, ou por via entérica através de uma sonda nasogástrica. Para doses inferiores a 1 ml, utilizar a seringa de 1 ml e arredondar o volume para os 0,1 ml mais próximos; para doses de 1 ml ou mais, utilizar a seringa de 5 ml e calcular o volume para os 0,2 ml mais próximos. Não misturar com fórmulas de alimentação administradas por sonda nasogástrica, uma vez que podem obstruir a sonda. Ver a secção 6.6 do RCM para instruções sobre seringas e sondas.

Modificações da dose por reações adversas

• Reações de grau 2: pode ser adequado continuar a dosagem com monitorização rigorosa para garantir que a toxicidade não agrava.
• Reações de grau 3 ou 4 (exceto anomalias da função hepática): suspender até a reação se resolver ou melhorar para o valor inicial ou grau 1, e retomar no nível de dose seguinte se isso ocorrer num prazo de 4 semanas. Se não se resolver em 4 semanas, interromper definitivamente.
• Níveis de dose: adultos e crianças com SC de 1,0 m² ou mais: 75 mg duas vezes por dia, depois 50 mg duas vezes por dia, depois 100 mg uma vez por dia. Crianças com 3 meses ou mais e SC inferior a 1,0 m²: 75 mg/m² duas vezes por dia, depois 50 mg/m² duas vezes por dia, depois 25 mg/m² duas vezes por dia. Crianças com menos de 3 meses: 25 mg/m² duas vezes por dia na primeira modificação (sem mais níveis). Uma criança a receber 25 mg/m² duas vezes por dia mantém essa dose mesmo que a SC aumente. Interromper definitivamente se três modificações da dose não forem toleradas.
• Testes hepáticos elevados: para ALT ou AST de grau 2 (acima de 3 e até 5 vezes o limite superior do normal, LSN), repetir os testes com frequência até à resolução. Para o grau 3 (acima de 5 e até 20 vezes o LSN) ou o grau 4 (acima de 20 vezes o LSN) com bilirrubina abaixo de 2 vezes o LSN, suspender e monitorizar frequentemente; interromper definitivamente se não houver resolução, retomar no nível de dose seguinte apenas se o benefício superar o risco, e interromper definitivamente se ocorrer uma elevação de grau 4 após a retoma. Para ALT ou AST pelo menos 3 vezes o LSN com bilirrubina pelo menos 2 vezes o LSN, suspender, monitorizar frequentemente, considerar a interrupção definitiva e, se retomado, iniciar com a dose inferior seguinte; interromper definitivamente se voltar a ocorrer.

Com inibidores fortes do CYP3A4

Se não for possível evitar um inibidor forte, reduzir a dose de larotrectinib em 50%. Depois de o inibidor ter sido interrompido durante 3 a 5 semividas de eliminação, retomar a dose anterior.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso hepático: reduzir a dose inicial em 50% no compromisso moderado (Child-Pugh B) a grave (Child-Pugh C); sem ajuste no compromisso ligeiro (Child-Pugh A).
• Compromisso renal: sem ajuste da dose.

Dose esquecida ou vomitada

Não tomar duas doses ao mesmo tempo para compensar uma dose esquecida; tomar a dose seguinte à hora prevista. Se ocorrerem vómitos após uma dose, não tomar uma dose adicional.

Eficácia nos diferentes tipos de tumor

O benefício do larotrectinib foi demonstrado em ensaios de braço único num número relativamente pequeno de doentes cujos tumores tinham fusões do gene NTRK, com base na taxa de resposta global e na duração da resposta num número limitado de tipos de tumor. O efeito pode diferir consoante o tipo de tumor e as alterações genéticas concomitantes. Por conseguinte, só deve ser utilizado quando não existam opções de tratamento com benefício clínico estabelecido ou quando estas estiverem esgotadas.

Reações neurológicas

Foram notificadas tonturas, perturbação da marcha e parestesia, sobretudo nos primeiros três meses. Considerar suspender, reduzir ou interromper a dose consoante a gravidade e a persistência.

Hepatotoxicidade

Foram observados aumentos da ALT, AST, fosfatase alcalina e bilirrubina, a maioria dos aumentos da ALT e da AST nos 3 meses seguintes ao início. A função hepática (ALT, AST, FA e bilirrubina) deve ser verificada antes da primeira dose, a cada 2 semanas durante o primeiro mês, mensalmente nos 6 meses seguintes e periodicamente a partir daí; os doentes com transaminases elevadas necessitam de testes mais frequentes. Suspender, ajustar ou interromper o tratamento consoante a gravidade.

Indutores do CYP3A4 e da P-gp

Evitar indutores fortes ou moderados do CYP3A4 e da P-gp devido ao risco de redução da exposição.

Contraceção, gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez antes do tratamento e utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, um mês após a última dose. As mulheres que utilizam contracetivos hormonais de ação sistémica devem acrescentar um método de barreira. Os homens com uma parceira com potencial para engravidar que não esteja grávida devem utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, um mês após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos na reprodução, mas não se pode excluir dano fetal com base no mecanismo de ação, pelo que é preferível evitar a utilização durante a gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se o larotrectinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano e não se pode excluir um risco para o lactente. Interromper a amamentação durante o tratamento e durante 3 dias após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados clínicos. Não foram observados efeitos relevantes na fertilidade em estudos de toxicidade de dose repetida.

Benzoato de sódio na solução oral

Cada ml de solução oral contém 2 mg de benzoato de sódio; ver o RCM para a advertência correspondente.

Efeitos sobre a condução

O larotrectinib tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. As tonturas e a fadiga, na maioria de grau 1 e 2 nos primeiros 3 meses, podem afetar esta capacidade. Os doentes não devem conduzir nem utilizar máquinas até estarem razoavelmente seguros de que o tratamento não os afeta de forma adversa.

• Cápsulas: sem condições especiais de conservação. São fornecidas num frasco de polietileno de alta densidade com tampa de rosca resistente à abertura por crianças; cada embalagem contém um frasco de 56 cápsulas.
• Solução oral: conservar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter a cadeia de frio durante o transporte e o fornecimento. Após a primeira abertura, manter no frigorífico (ver Prazo de validade).

• Cápsulas: 4 anos.
• Solução oral: 3 anos antes de aberta; 10 dias após a primeira abertura, conservada no frigorífico (2–8 °C).

Apenas mediante receita médica (Rx), com tratamento iniciado por um médico com experiência na administração de terapêuticas antineoplásicas. O larotrectinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita; a solução oral é entregue em condições de cadeia de frio a 2–8 °C.