Ларотректиніб

Ларотректиніб — селективний інгібітор родини тропоміозинових рецепторних кіназ (TRK), що конкурує з АТФ: TRKA, TRKB і TRKC, які кодуються генами NTRK1, NTRK2 і NTRK3. Його розроблено так, щоб уникати активності щодо нецільових кіназ.

Механізм дії

• Інгібування мішені: у тестах з очищеними ферментами ларотректиніб пригнічував TRKA, TRKB і TRKC зі значеннями IC50 5–11 нМ. Єдина інша кіназна активність спостерігалася за концентрацій приблизно в 100 разів вищих.
• Онкогенний драйвер: злиття NTRK1, NTRK2 або NTRK3 зі збереженням рамки зчитування, що виникають унаслідок хромосомних перебудов, створюють химерні білки злиття TRK. Вони аномально експресуються та мають постійну кіназну активність, яка вмикає шляхи проліферації та виживання клітин.
• Протипухлинна активність: пухлинні моделі in vitro та in vivo показали активність у клітинах з конститутивною активацією TRK внаслідок злиття генів, делеції регуляторного домену білка або надекспресії TRK.
• Резистентність: після прогресування на тлі інгібіторів TRK спостерігалися набуті мутації резистентності. Ларотректиніб мав мінімальну активність у клітинних лініях із точковими мутаціями в кіназному домені TRKA, зокрема G595R; мутації TRKC з клінічно виявленою набутою резистентністю включають G623R, G696A та F617L. Причини первинної резистентності невідомі.

Фармакокінетика

• Всмоктування: середня абсолютна біодоступність 34 % (діапазон 32–37 %). Піки концентрації досягаються приблизно через 1 годину після прийому капсули, а рівноважний стан — протягом 8 днів, з 1,6-кратним накопиченням. За дози 100 мг двічі на добу середня Cmax у рівноважному стані у дорослих становила 914 нг/мл, а добова AUC — 5 410 нг·год/мл. У розчину для перорального застосування AUC подібна до такої в капсул, а Cmax на 36 % вища. Їжа з високим вмістом жирів і калорій знижувала Cmax приблизно на 35 % без зміни AUC. Засоби, що змінюють pH шлункового соку, навряд чи впливають на всмоктування.
• Розподіл: об’єм розподілу близько 48 л; близько 70 % зв’язується з білками плазми in vitro незалежно від концентрації; співвідношення концентрацій у крові та плазмі близько 0,9.
• Метаболізм: переважно за участі CYP3A4 і CYP3A5. У здорових добровольців основними циркулюючими компонентами були незмінений ларотректиніб (19 %) та O-зв’язаний глюкуронід (26 %).
• Виведення: період напіввиведення близько 3 годин. Після прийому радіоактивно міченої дози у здорових добровольців 58 % радіоактивності (5 % у вигляді незміненого препарату) виявлено в калі та 39 % (20 % у незміненому вигляді) — у сечі.
• Особливі групи пацієнтів: за помірного та тяжкого порушення функції печінки початкову дозу знижують; корекція не потрібна за порушення функції нирок, залежно від віку або за легкого порушення функції печінки.

Ларотректиніб показаний як монотерапія дорослим і педіатричним пацієнтам із солідними пухлинами, що містять злиття гена нейротрофічної рецепторної тирозинкінази (NTRK), у яких:

• захворювання є місцево поширеним, метастатичним або хірургічна резекція, імовірно, призведе до тяжких ускладнень, та
• немає задовільних варіантів лікування.

Злиття гена NTRK необхідно підтвердити в зразку пухлини валідованим тестом до початку лікування.

• Гіперчутливість до ларотректинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

У 361 пацієнта з раком, позитивним щодо злиття TRK (37 % дітей; медіана тривалості лікування 16,2 місяця), найчастішими реакціями (20 % і більше) були підвищення АЛТ (36 %), підвищення АСТ (33 %), блювання (30 %), анемія (28 %), запор (28 %), діарея (27 %), нудота (24 %), втома (23 %) та запаморочення (20 %). Більшість реакцій були ступеня 2 або 3. Найвищим був ступінь 4 для зниження кількості нейтрофілів (2 %) та підвищення АЛТ (1 %), а в менш ніж 1 % випадків для кожного — для підвищення АСТ, зниження кількості лейкоцитів, зниження кількості тромбоцитів, м’язової слабкості та підвищення лужної фосфатази. Найвищим був ступінь 3 для анемії (7 %), збільшення маси тіла (6 %) та діареї (4 %). Остаточне припинення лікування через реакцію сталося у 2 % пацієнтів.

Дуже часті (≥1/10): анемія, нейтропенія (зниження кількості нейтрофілів), лейкопенія (зниження кількості лейкоцитів), запаморочення, нудота, запор, блювання, діарея, міалгія, втома, підвищення АЛТ, підвищення АСТ та збільшення маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопенія (зниження кількості тромбоцитів), порушення ходи, парестезія, дисгевзія, м’язова слабкість та підвищення лужної фосфатази в крові.

Частота невідома: ураження печінки (зокрема випадки з АЛТ або АСТ щонайменше в 3 рази вище верхньої межі норми та білірубіном щонайменше в 2 рази вище верхньої межі).

Неврологічні реакції (запаморочення, порушення ходи, парестезія) та підвищення активності печінкових ферментів супроводжуються особливими застереженнями (див. Особливі застереження); більшість почалися в перші три місяці, а більшість реакцій, що призвели до зниження дози, виникли в цей період.

Ларотректиніб є субстратом CYP3A, P-глікопротеїну (P-gp) та BCRP і сам є слабким інгібітором CYP3A.

• Сильні або помірні інгібітори CYP3A та інгібітори P-gp або BCRP (атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, тролеандоміцин, вориконазол, грейпфрут): можуть підвищувати концентрації ларотректинібу. З ітраконазолом Cmax зросла в 2,8 раза, а AUC — у 4,3 раза; одноразова доза рифампіцину (як інгібітора P-gp та BCRP) підвищила Cmax у 1,8 раза та AUC у 1,7 раза. Якщо потрібен сильний інгібітор CYP3A4, дозу ларотректинібу слід знизити на 50 %.
• Сильні або помірні індуктори CYP3A та сильні індуктори P-gp (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампіцин, звіробій): можуть знижувати концентрації ларотректинібу, їх слід уникати. Рифампіцин протягом 11 днів знизив Cmax на 71 %, а AUC — на 81 %. Клінічних даних щодо помірного індуктора немає, але очікується нижча експозиція.
• Субстрати CYP3A з вузьким терапевтичним діапазоном (альфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, пімозид, хінідин, сиролімус, такролімус): ларотректиніб підвищував експозицію перорального маркерного субстрату CYP3A у 1,7 раза. Слід дотримуватися обережності; для цих препаратів можуть знадобитися нижчі дози.
• Субстрати CYP2B6 (бупропіон, ефавіренц): in vitro ларотректиніб індукує CYP2B6 і може знижувати їхню експозицію.
• Субстрати OATP1B1 (валсартан, статини): in vitro ларотректиніб пригнічує OATP1B1, тому підвищення їхньої експозиції не можна виключити.
• Субстрати CYP2C8, CYP2C9 та CYP2C19 (репаглінід, варфарин, толбутамід, омепразол): слабка індукція ферментів, що регулюються PXR, in vitro може знижувати їхню експозицію.
• Гормональні контрацептиви: невідомо, чи знижує ларотректиніб ефект гормональних контрацептивів системної дії, тому слід додати бар’єрний метод.
• Грейпфрут: капсули та розчин для перорального застосування не можна приймати з грейпфрутом або грейпфрутовим соком.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії, після підтвердження злиття гена NTRK у зразку пухлини валідованим тестом. Капсули та розчин для перорального застосування мають еквівалентну біодоступність при пероральному прийомі й можуть застосовуватися взаємозамінно. Обидва можна приймати незалежно від прийому їжі, але не з грейпфрутом або грейпфрутовим соком.

Рекомендована доза

• Дорослі: 100 мг двічі на добу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Діти: дозування залежить від площі поверхні тіла (ППТ): 100 мг/м² двічі на добу, максимум 100 мг на прийом, до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Від народження до віку молодше 3 місяців: рекомендована початкова доза — 50 мг/м² двічі на добу.

Капсули та розчин для перорального застосування

• Капсули (25 мг і 100 мг): ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Через гіркий смак їх не можна розкривати, розжовувати чи подрібнювати.
• Розчин для перорального застосування (20 мг/мл): приймають внутрішньо за допомогою перорального шприца на 1 мл або 5 мл або вводять ентерально через назогастральний зонд. Для доз менше 1 мл використовуйте шприц на 1 мл і округлюйте об’єм до найближчих 0,1 мл; для доз 1 мл і більше використовуйте шприц на 5 мл і розраховуйте об’єм до найближчих 0,2 мл. Не змішуйте його з харчовими сумішами, що вводяться через назогастральний зонд, оскільки вони можуть закупорити зонд. Інструкції щодо шприців і зондів див. у розділі 6.6 SmPC.

Зміна дози при побічних реакціях

• Реакції ступеня 2: може бути доречним продовження дозування за ретельного спостереження, щоб токсичність не посилювалася.
• Реакції ступеня 3 або 4 (крім порушень функції печінки): призупинити прийом до вирішення реакції або її покращення до вихідного рівня чи ступеня 1 та відновити на наступному рівні дози, якщо це відбувається протягом 4 тижнів. Якщо реакція не минає протягом 4 тижнів, остаточно припинити лікування.
• Рівні дози: дорослі та діти з ППТ 1,0 м² і більше: 75 мг двічі на добу, потім 50 мг двічі на добу, потім 100 мг один раз на добу. Діти віком 3 місяці і старше з ППТ менше 1,0 м²: 75 мг/м² двічі на добу, потім 50 мг/м² двічі на добу, потім 25 мг/м² двічі на добу. Діти молодше 3 місяців: 25 мг/м² двічі на добу при першій зміні (подальших рівнів немає). Дитина, яка отримує 25 мг/м² двічі на добу, залишається на цій дозі, навіть якщо ППТ збільшується. Остаточно припинити лікування, якщо три зміни дози не переносяться.
• Підвищені печінкові показники: при АЛТ або АСТ ступеня 2 (вище 3 і до 5 верхніх меж норми, ВМН) часто повторювати аналізи до нормалізації. При ступені 3 (вище 5 і до 20 ВМН) або ступені 4 (вище 20 ВМН) з білірубіном нижче 2 ВМН призупинити прийом і часто контролювати; остаточно припинити лікування, якщо покращення немає, відновити на наступному рівні дози, лише якщо користь переважає ризик, і остаточно припинити лікування, якщо після відновлення виникає підвищення ступеня 4. При АЛТ або АСТ щонайменше 3 ВМН з білірубіном щонайменше 2 ВМН призупинити прийом, часто контролювати, розглянути остаточне припинення лікування, а у разі відновлення почати з наступної нижчої дози; остаточно припинити лікування у разі повторення.

У разі застосування із сильними інгібіторами CYP3A4

Якщо уникнути сильного інгібітора неможливо, дозу ларотректинібу слід знизити на 50 %. Після відміни інгібітора на строк від 3 до 5 періодів напіввиведення слід повернутися до попередньої дози.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна.
• Порушення функції печінки: знизити початкову дозу на 50 % при помірному (клас B за Чайлд-П’ю) та тяжкому (клас C за Чайлд-П’ю) порушенні; при легкому (клас A за Чайлд-П’ю) порушенні корекція не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна.

Пропущена доза або блювання після прийому

Не приймайте дві дози одночасно, щоб компенсувати пропущену дозу; наступну дозу приймайте у звичний час. Якщо після прийому дози виникло блювання, додаткову дозу не приймайте.

Ефективність при різних типах пухлин

Користь ларотректинібу було показано в одногрупових дослідженнях за участю відносно невеликої кількості пацієнтів, пухлини яких мали злиття гена NTRK, на підставі частоти загальної відповіді та тривалості відповіді при обмеженій кількості типів пухлин. Ефект може відрізнятися залежно від типу пухлини та супутніх генетичних змін. Тому його слід застосовувати лише за відсутності варіантів лікування з установленою клінічною користю або коли їх вичерпано.

Неврологічні реакції

Повідомлялося про запаморочення, порушення ходи та парестезію, переважно протягом перших трьох місяців. Слід розглянути призупинення, зниження або припинення прийому дози залежно від тяжкості та тривалості.

Гепатотоксичність

Спостерігалося підвищення АЛТ, АСТ, лужної фосфатази та білірубіну, причому більшість підвищень АЛТ і АСТ відзначалася протягом 3 місяців після початку лікування. Функцію печінки (АЛТ, АСТ, ЛФ та білірубін) слід перевіряти перед першою дозою, кожні 2 тижні протягом першого місяця, щомісяця протягом наступних 6 місяців і періодично після цього; пацієнтам з підвищеними трансаміназами потрібні частіші аналізи. Лікування слід призупинити, скоригувати або припинити залежно від тяжкості.

Індуктори CYP3A4 та P-gp

Слід уникати сильних або помірних індукторів CYP3A4 та P-gp через ризик зниження експозиції.

Контрацепція, вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом слід зробити тест на вагітність перед лікуванням і застосовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше один місяць після останньої дози. Жінкам, які використовують гормональні контрацептиви системної дії, слід додати бар’єрний метод. Чоловікам, партнерка яких має репродуктивний потенціал і не вагітна, слід застосовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше один місяць після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на репродукцію, однак шкоду для плода неможливо виключити, виходячи з механізму дії, тому краще уникати застосування під час вагітності.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають ларотректиніб або його метаболіти в грудне молоко людини, і ризик для немовляти виключити не можна. Грудне вигодовування слід припинити на час лікування та на 3 дні після останньої дози.
• Фертильність: клінічних даних немає. У дослідженнях токсичності при повторному введенні значущого впливу на фертильність не виявлено.

Бензоат натрію в розчині для перорального застосування

Кожен мл розчину для перорального застосування містить 2 мг натрію бензоату; відповідне застереження див. у SmPC.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ларотректиніб має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Запаморочення та втома, переважно ступеня 1 і 2 у перші 3 місяці, можуть впливати на цю здатність. Пацієнтам не слід керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами, доки вони не будуть достатньо впевнені, що лікування не чинить на них несприятливого впливу.

• Капсули: особливих умов зберігання не потрібно. Постачаються у флаконі з поліетилену високої щільності з гвинтовою кришкою, захищеною від відкривання дітьми; кожна картонна пачка містить один флакон на 56 капсул.
• Розчин для перорального застосування: зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Дотримуватися холодового ланцюга під час транспортування та постачання. Після першого відкривання зберігати в холодильнику (див. Термін придатності).

• Капсули: 4 роки.
• Розчин для перорального застосування: 3 роки у нерозкритому вигляді; 10 днів після першого відкривання при зберіганні в холодильнику (2–8 °C).

Тільки за рецептом (Rx); лікування розпочинає лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Ларотректиніб приймають удома, тому його постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом; розчин для перорального застосування доставляють із дотриманням холодового ланцюга при 2–8 °C.