Larotrectinib

Larotrectinib is een ATP-competitieve, selectieve remmer van de familie van de tropomyosinereceptorkinasen (TRK): TRKA, TRKB en TRKC, gecodeerd door NTRK1, NTRK2 en NTRK3. Het is ontworpen om activiteit tegen kinasen buiten het beoogde doelwit te vermijden.

Werkingsmechanisme

• Remming van het doelwit: in tests met gezuiverde enzymen remde larotrectinib TRKA, TRKB en TRKC met IC50-waarden van 5–11 nM. De enige andere kinaseactiviteit trad op bij concentraties die ongeveer 100 keer hoger lagen.
• Oncogene drijver: in-frame-fusies van NTRK1, NTRK2 of NTRK3 die door chromosomale herschikkingen ontstaan, vormen chimere TRK-fusie-eiwitten. Deze worden abnormaal tot expressie gebracht en hebben een constante kinaseactiviteit, waardoor de signaalwegen voor celproliferatie en celoverleving worden ingeschakeld.
• Antitumoractiviteit: tumormodellen in vitro en in vivo toonden activiteit in cellen met constitutieve TRK-activering door genfusies, deletie van een regulerend eiwitdomein of TRK-overexpressie.
• Resistentie: na progressie onder TRK-remmers zijn verworven resistentiemutaties waargenomen. Larotrectinib had minimale activiteit in cellijnen met puntmutaties in het kinasedomein van TRKA, waaronder G595R; TRKC-mutaties met klinisch vastgestelde verworven resistentie zijn onder meer G623R, G696A en F617L. De oorzaken van primaire resistentie zijn niet bekend.

Farmacokinetiek

• Absorptie: gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid 34% (bereik 32–37%). Piekconcentraties worden ongeveer 1 uur na een capsuledosis bereikt en steady state binnen 8 dagen, met 1,6-voudige accumulatie. Bij 100 mg tweemaal daags bedroeg de gemiddelde Cmax bij steady state bij volwassenen 914 ng/ml en de dagelijkse AUC 5.410 ng·h/ml. De drank heeft een vergelijkbare AUC als de capsules en een 36% hogere Cmax. Een vetrijke, calorierijke maaltijd verlaagde de Cmax met ongeveer 35% zonder de AUC te veranderen. Middelen die de pH van de maag veranderen, beïnvloeden de absorptie waarschijnlijk niet.
• Distributie: verdelingsvolume ongeveer 48 l; ongeveer 70% gebonden aan plasma-eiwitten in vitro, onafhankelijk van de concentratie; bloed-plasmaratio ongeveer 0,9.
• Metabolisme: voornamelijk door CYP3A4 en CYP3A5. Bij gezonde proefpersonen waren de belangrijkste circulerende componenten onveranderd larotrectinib (19%) en een O-gekoppeld glucuronide (26%).
• Eliminatie: halfwaardetijd ongeveer 3 uur. Na een radioactief gemerkte dosis bij gezonde proefpersonen werd 58% van de radioactiviteit (5% als onveranderd geneesmiddel) teruggevonden in de feces en 39% (20% onveranderd) in de urine.
• Speciale populaties: bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis wordt de startdosis verlaagd; voor nierfunctiestoornis, leeftijd of lichte leverfunctiestoornis is geen aanpassing nodig.

Larotrectinib is geïndiceerd als monotherapie voor volwassen en pediatrische patiënten met solide tumoren die een fusie van het neurotrofe-tyrosinereceptorkinase(NTRK)-gen vertonen en die:

• een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of waarbij chirurgische resectie waarschijnlijk tot ernstige morbiditeit leidt, en
• geen bevredigende behandelopties hebben.

De NTRK-genfusie moet vóór aanvang van de behandeling met een gevalideerde test in een tumormonster worden bevestigd.

• Overgevoeligheid voor larotrectinib of voor een van de hulpstoffen.

Bij 361 patiënten met TRK-fusiepositieve kanker (37% pediatrisch; mediane behandelduur 16,2 maanden) waren de meest voorkomende reacties (20% of meer) verhoogde ALAT (36%), verhoogde ASAT (33%), braken (30%), anemie (28%), constipatie (28%), diarree (27%), misselijkheid (24%), vermoeidheid (23%) en duizeligheid (20%). De meeste reacties waren graad 2 of 3. Graad 4 was de hoogste graad voor verlaagd aantal neutrofielen (2%) en verhoogde ALAT (1%) en, bij elk met minder dan 1%, voor verhoogde ASAT, verlaagd aantal leukocyten, verlaagd aantal bloedplaatjes, spierzwakte en verhoogde alkalische fosfatase. Graad 3 was de hoogste graad voor anemie (7%), gewichtstoename (6%) en diarree (4%). Permanente stopzetting wegens een reactie kwam voor bij 2% van de patiënten.

Zeer vaak (≥1/10): anemie, neutropenie (verlaagd aantal neutrofielen), leukopenie (verlaagd aantal witte bloedcellen), duizeligheid, misselijkheid, constipatie, braken, diarree, myalgie, vermoeidheid, verhoogde ALAT, verhoogde ASAT en gewichtstoename.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie (verlaagd aantal bloedplaatjes), loopstoornis, paresthesie, dysgeusie, spierzwakte en verhoogde alkalische fosfatase in het bloed.

Niet bekend: leverbeschadiging (inclusief gevallen met ALAT of ASAT van ten minste 3 keer de bovengrens van normaal en bilirubine van ten minste 2 keer de bovengrens).

Neurologische reacties (duizeligheid, loopstoornis, paresthesie) en verhogingen van leverenzymen gaan gepaard met specifieke waarschuwingen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen); de meeste begonnen binnen de eerste drie maanden, en de meeste reacties die tot dosisverlaging leidden, traden in die periode op.

Larotrectinib is een substraat van CYP3A, P-glycoproteïne (P-gp) en BCRP en is zelf een zwakke CYP3A-remmer.

• Sterke of matige CYP3A-remmers en P-gp- of BCRP-remmers (atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine, voriconazol, grapefruit): kunnen de larotrectinibspiegels verhogen. Met itraconazol steeg de Cmax 2,8-voudig en de AUC 4,3-voudig; een enkele dosis rifampicine (als P-gp- en BCRP-remmer) verhoogde de Cmax 1,8-voudig en de AUC 1,7-voudig. Als een sterke CYP3A4-remmer nodig is, verlaag dan de larotrectinibdosis met 50%.
• Sterke of matige CYP3A-inductoren en sterke P-gp-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid): kunnen de larotrectinibspiegels verlagen en moeten worden vermeden. Rifampicine gedurende 11 dagen verlaagde de Cmax met 71% en de AUC met 81%. Er zijn geen klinische gegevens voor een matige inductor, maar een lagere blootstelling wordt verwacht.
• CYP3A-substraten met een smalle therapeutische breedte (alfentanil, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus): larotrectinib verhoogde de blootstelling aan een oraal CYP3A-probesubstraat 1,7-voudig. Voorzichtigheid is geboden; lagere doses van deze geneesmiddelen kunnen nodig zijn.
• CYP2B6-substraten (bupropion, efavirenz): in vitro induceert larotrectinib CYP2B6 en kan het hun blootstelling verlagen.
• OATP1B1-substraten (valsartan, statines): in vitro remt larotrectinib OATP1B1, dus een toename van hun blootstelling kan niet worden uitgesloten.
• CYP2C8-, CYP2C9- en CYP2C19-substraten (repaglinide, warfarine, tolbutamide, omeprazol): een zwakke inductie van door PXR gereguleerde enzymen in vitro kan hun blootstelling verlagen.
• Hormonale anticonceptiva: het is niet bekend of larotrectinib het effect van systemisch werkende hormonale anticonceptiva vermindert, dus er moet een barrièremethode worden toegevoegd.
• Grapefruit: capsules en drank mogen niet worden ingenomen met grapefruit of grapefruitsap.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in het toedienen van antikankertherapieën, nadat een gevalideerde test een NTRK-genfusie in een tumormonster heeft bevestigd. De capsules en de drank hebben een gelijkwaardige orale biologische beschikbaarheid en kunnen door elkaar worden gebruikt. Beide kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen, maar niet met grapefruit of grapefruitsap.

Aanbevolen dosis

• Volwassenen: 100 mg tweemaal daags tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Kinderen: de dosering is gebaseerd op het lichaamsoppervlak (BSA), 100 mg/m² tweemaal daags met een maximum van 100 mg per dosis, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Vanaf de geboorte tot jonger dan 3 maanden: de aanbevolen startdosis is 50 mg/m² tweemaal daags.

Capsules en drank

• Capsules (25 mg en 100 mg): in hun geheel doorslikken met een glas water. Vanwege de bittere smaak mogen ze niet worden geopend, gekauwd of fijngemaakt.
• Drank (20 mg/ml): via de mond toegediend met een orale spuit van 1 ml of 5 ml, of enteraal via een neus-maagsonde. Gebruik voor doses onder 1 ml de spuit van 1 ml en rond het volume af op de dichtstbijzijnde 0,1 ml; gebruik voor doses van 1 ml of meer de spuit van 5 ml en bereken het volume op de dichtstbijzijnde 0,2 ml. Meng de drank niet met sondevoeding die via een neus-maagsonde wordt gegeven, omdat die de sonde kan verstoppen. Zie rubriek 6.6 van de SmPC voor instructies over spuiten en sondes.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Reacties van graad 2: voortzetting van de dosering kan passend zijn, met nauwlettende controle of de toxiciteit niet verergert.
• Reacties van graad 3 of 4 (niet bij afwijkingen in de leverfunctie): onderbreken totdat de reactie is verdwenen of is verbeterd tot de uitgangswaarde of graad 1, en hervatten op het volgende dosisniveau als dit binnen 4 weken gebeurt. Als de reactie niet binnen 4 weken verdwijnt, definitief stopzetten.
• Dosisniveaus: volwassenen en kinderen met een BSA van 1,0 m² of meer: 75 mg tweemaal daags, dan 50 mg tweemaal daags, dan 100 mg eenmaal daags. Kinderen van 3 maanden of ouder met een BSA onder 1,0 m²: 75 mg/m² tweemaal daags, dan 50 mg/m² tweemaal daags, dan 25 mg/m² tweemaal daags. Kinderen jonger dan 3 maanden: 25 mg/m² tweemaal daags bij de eerste aanpassing (geen verdere niveaus). Een kind dat 25 mg/m² tweemaal daags krijgt, blijft op die dosis, ook als de BSA toeneemt. Definitief stopzetten als drie dosisaanpassingen niet worden verdragen.
• Verhoogde leverwaarden: bij ALAT of ASAT van graad 2 (meer dan 3 en tot 5 keer de bovengrens van normaal, ULN) de tests regelmatig herhalen totdat de waarden zijn genormaliseerd. Bij graad 3 (meer dan 5 en tot 20 keer de ULN) of graad 4 (meer dan 20 keer de ULN) met bilirubine onder 2 keer de ULN onderbreken en vaak controleren; definitief stopzetten als er geen herstel optreedt, hervatten op het volgende dosisniveau alleen als het voordeel opweegt tegen het risico, en definitief stopzetten als na hervatting een verhoging van graad 4 optreedt. Bij ALAT of ASAT van ten minste 3 keer de ULN met bilirubine van ten minste 2 keer de ULN onderbreken, vaak controleren, definitieve stopzetting overwegen en, indien hervat, beginnen met de volgende lagere dosis; definitief stopzetten als het opnieuw optreedt.

Met sterke CYP3A4-remmers

Als een sterke remmer niet kan worden vermeden, verlaag dan de larotrectinibdosis met 50%. Nadat de remmer 3 tot 5 eliminatiehalfwaardetijden is gestopt, hervat u de eerdere dosis.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Leverfunctiestoornis: verlaag de startdosis met 50% bij matige (Child-Pugh B) tot ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis; geen aanpassing bij lichte (Child-Pugh A) leverfunctiestoornis.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Neem niet twee doses tegelijk om een gemiste dosis goed te maken; neem de volgende dosis op het volgende geplande tijdstip. Als na een dosis braken optreedt, neem dan geen extra dosis.

Werkzaamheid bij verschillende tumortypen

Het voordeel van larotrectinib is aangetoond in enkelarmige onderzoeken bij een relatief klein aantal patiënten van wie de tumoren NTRK-genfusies hadden, op basis van het totale responspercentage en de duur van de respons bij een beperkt aantal tumortypen. Het effect kan verschillen per tumortype en per bijkomende genetische afwijking. Het mag daarom alleen worden gebruikt als er geen behandelopties met een vastgesteld klinisch voordeel zijn, of als die zijn uitgeput.

Neurologische reacties

Duizeligheid, loopstoornis en paresthesie zijn gemeld, meestal binnen de eerste drie maanden. Overweeg de dosis te onderbreken, te verlagen of te stoppen, afhankelijk van de ernst en de duur.

Hepatotoxiciteit

Verhogingen van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase en bilirubine zijn waargenomen, de meeste verhogingen van ALAT en ASAT binnen 3 maanden na aanvang van de behandeling. De leverfunctie (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase en bilirubine) moet worden gecontroleerd vóór de eerste dosis, om de 2 weken gedurende de eerste maand, maandelijks gedurende de daaropvolgende 6 maanden en daarna periodiek; patiënten met verhoogde transaminasen hebben vaker controles nodig. Onderbreek, pas aan of stop de behandeling afhankelijk van de ernst.

Inductoren van CYP3A4 en P-gp

Vermijd sterke of matige inductoren van CYP3A4 en P-gp vanwege het risico op verminderde blootstelling.

Anticonceptie, zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vóór de behandeling een zwangerschapstest laten doen en tijdens de behandeling en gedurende ten minste een maand na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Vrouwen die systemisch werkende hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten een barrièremethode toevoegen. Mannen met een partner die zwanger kan worden en niet zwanger is, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste een maand na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de voortplanting, maar schade aan de foetus kan op basis van het werkingsmechanisme niet worden uitgesloten; gebruik tijdens de zwangerschap kan daarom het best worden vermeden.
• Borstvoeding: het is niet bekend of larotrectinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, en een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten. Stop met borstvoeding tijdens de behandeling en gedurende 3 dagen na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen klinische gegevens. In toxiciteitsstudies met herhaalde dosering werden geen relevante effecten op de vruchtbaarheid waargenomen.

Natriumbenzoaat in de drank

Elke ml drank bevat 2 mg natriumbenzoaat; zie de SmPC voor de bijbehorende waarschuwing.

Effect op rijvaardigheid

Larotrectinib heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid, meestal graad 1 en 2 in de eerste 3 maanden, kunnen hierop van invloed zijn. Patiënten mogen niet rijden of machines bedienen totdat zij redelijk zeker weten dat de behandeling hen niet nadelig beïnvloedt.

• Capsules: geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in een fles van polyethyleen met hoge dichtheid met een kindveilige schroefdop; elke doos bevat één fles met 56 capsules.
• Drank: bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. Houd de koudeketen aan tijdens transport en levering. Na het eerste openen in de koelkast bewaren (zie Houdbaarheid).

• Capsules: 4 jaar.
• Drank: 3 jaar ongeopend; 10 dagen na het eerste openen, bewaard in een koelkast (2–8 °C).

Alleen op recept (Rx), gestart door een arts met ervaring in het toedienen van antikankertherapieën. Larotrectinib wordt thuis ingenomen, daarom wordt het op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek; de drank wordt onder koudeketenomstandigheden bij 2–8 °C geleverd.