Larotrectinib

Larotrectinib è un inibitore selettivo, competitivo con l’ATP, della famiglia delle chinasi del recettore della tropomiosina (TRK): TRKA, TRKB e TRKC, codificate da NTRK1, NTRK2 e NTRK3. È stato progettato per evitare l’attività su chinasi non bersaglio.

Meccanismo d’azione

• Inibizione del bersaglio: in saggi con enzimi purificati, larotrectinib ha inibito TRKA, TRKB e TRKC con valori di IC50 di 5–11 nM. L’unica altra attività chinasica si è verificata a concentrazioni circa 100 volte superiori.
• Driver oncogenico: le fusioni in-frame di NTRK1, NTRK2 o NTRK3 prodotte da riarrangiamenti cromosomici creano proteine di fusione TRK chimeriche. Queste sono espresse in modo anomalo e hanno un’attività chinasica costante, che attiva le vie della proliferazione e della sopravvivenza cellulare.
• Attività antitumorale: modelli tumorali in vitro e in vivo hanno mostrato attività in cellule con attivazione costitutiva di TRK dovuta a fusioni geniche, delezione di un dominio regolatore della proteina o sovraespressione di TRK.
• Resistenza: dopo la progressione con inibitori di TRK sono state osservate mutazioni di resistenza acquisita. Larotrectinib ha mostrato un’attività minima in linee cellulari con mutazioni puntiformi nel dominio chinasico di TRKA, inclusa G595R; tra le mutazioni di TRKC con resistenza acquisita identificata clinicamente figurano G623R, G696A e F617L. Le cause della resistenza primaria non sono note.

Farmacocinetica

• Assorbimento: biodisponibilità assoluta media del 34% (intervallo 32–37%). Le concentrazioni di picco si raggiungono circa 1 ora dopo una dose in capsule e lo stato stazionario entro 8 giorni, con un accumulo di 1,6 volte. Con 100 mg due volte al giorno, la Cmax media allo stato stazionario negli adulti è stata di 914 ng/ml e l’AUC giornaliera di 5.410 ng·h/ml. La soluzione orale ha un’AUC simile a quella delle capsule e una Cmax superiore del 36%. Un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie ha ridotto la Cmax di circa il 35% senza modificare l’AUC. È improbabile che gli agenti che modificano il pH gastrico influenzino l’assorbimento.
• Distribuzione: volume di distribuzione di circa 48 l; circa il 70% legato alle proteine plasmatiche in vitro, indipendentemente dalla concentrazione; rapporto sangue/plasma di circa 0,9.
• Metabolismo: principalmente da parte di CYP3A4 e CYP3A5. Nei soggetti sani, i principali componenti circolanti erano larotrectinib immodificato (19%) e un glucuronide O-legato (26%).
• Eliminazione: emivita di circa 3 ore. Dopo una dose radiomarcata in soggetti sani, il 58% della radioattività (il 5% come farmaco immodificato) è stato recuperato nelle feci e il 39% (il 20% immodificato) nelle urine.
• Popolazioni speciali: nell’insufficienza epatica da moderata a grave la dose iniziale viene ridotta; non è necessario alcun aggiustamento per l’insufficienza renale, l’età o l’insufficienza epatica lieve.

Larotrectinib è indicato in monoterapia per pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che presentano una fusione del gene del recettore tirosin-chinasico neurotrofico (NTRK), che:

• hanno una malattia localmente avanzata, metastatica o per la quale la resezione chirurgica può provocare una grave morbilità, e
• non hanno opzioni terapeutiche soddisfacenti.

La fusione del gene NTRK deve essere confermata in un campione tumorale mediante un test validato prima dell’inizio del trattamento.

• Ipersensibilità a larotrectinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

In 361 pazienti con tumore positivo per la fusione di TRK (il 37% pediatrici; durata mediana del trattamento 16,2 mesi), le reazioni più comuni (20% o più) sono state aumento dell’ALT (36%), aumento dell’AST (33%), vomito (30%), anemia (28%), stipsi (28%), diarrea (27%), nausea (24%), affaticamento (23%) e capogiro (20%). La maggior parte delle reazioni era di grado 2 o 3. Il grado 4 è stato il grado più alto per la diminuzione della conta dei neutrofili (2%) e l’aumento dell’ALT (1%) e, in meno dell’1% ciascuno, per l’aumento dell’AST, la diminuzione della conta dei leucociti, la diminuzione della conta delle piastrine, la debolezza muscolare e l’aumento della fosfatasi alcalina. Il grado 3 è stato il grado più alto per l’anemia (7%), l’aumento di peso (6%) e la diarrea (4%). L’interruzione definitiva a causa di una reazione si è verificata nel 2% dei pazienti.

Molto comuni (≥1/10): anemia, neutropenia (diminuzione della conta dei neutrofili), leucopenia (diminuzione della conta dei globuli bianchi), capogiro, nausea, stipsi, vomito, diarrea, mialgia, affaticamento, aumento dell’ALT, aumento dell’AST e aumento di peso.

Comuni (≥1/100, <1/10): trombocitopenia (diminuzione della conta delle piastrine), disturbo della deambulazione, parestesia, disgeusia, debolezza muscolare e aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Non nota: danno epatico (compresi casi con ALT o AST pari ad almeno 3 volte il limite superiore della norma e bilirubina pari ad almeno 2 volte il limite superiore).

Le reazioni neurologiche (capogiro, disturbo della deambulazione, parestesia) e gli aumenti degli enzimi epatici comportano avvertenze specifiche (vedere Avvertenze speciali); la maggior parte si è manifestata entro i primi tre mesi e la maggior parte delle reazioni che hanno portato a una riduzione della dose si è verificata in quel periodo.

Larotrectinib è un substrato di CYP3A, della glicoproteina P (P-gp) e di BCRP, ed è esso stesso un debole inibitore di CYP3A.

• Inibitori forti o moderati di CYP3A e inibitori della P-gp o di BCRP (atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo, pompelmo): possono aumentare i livelli di larotrectinib. Con itraconazolo, la Cmax è aumentata di 2,8 volte e l’AUC di 4,3 volte; una dose singola di rifampicina (come inibitore della P-gp e di BCRP) ha aumentato la Cmax di 1,8 volte e l’AUC di 1,7 volte. Se è necessario un forte inibitore di CYP3A4, ridurre la dose di larotrectinib del 50%.
• Induttori forti o moderati di CYP3A e induttori forti della P-gp (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni): possono ridurre i livelli di larotrectinib e devono essere evitati. La rifampicina per 11 giorni ha ridotto la Cmax del 71% e l’AUC dell’81%. Non vi sono dati clinici per un induttore moderato, ma è prevista una minore esposizione.
• Substrati di CYP3A con indice terapeutico ristretto (alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus): larotrectinib ha aumentato di 1,7 volte l’esposizione a un substrato sonda di CYP3A per via orale. Usare cautela; potrebbero essere necessarie dosi inferiori di questi medicinali.
• Substrati di CYP2B6 (bupropione, efavirenz): in vitro, larotrectinib induce CYP2B6 e può ridurne l’esposizione.
• Substrati di OATP1B1 (valsartan, statine): in vitro, larotrectinib inibisce OATP1B1, pertanto non si può escludere un aumento della loro esposizione.
• Substrati di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 (repaglinide, warfarin, tolbutamide, omeprazolo): una debole induzione in vitro degli enzimi regolati da PXR può ridurne l’esposizione.
• Contraccettivi ormonali: non è noto se larotrectinib riduca l’effetto dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, pertanto deve essere aggiunto un metodo di barriera.
• Pompelmo: le capsule e la soluzione orale non devono essere assunte con pompelmo o succo di pompelmo.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella somministrazione di terapie antitumorali, dopo che un test validato abbia confermato una fusione del gene NTRK in un campione tumorale. Le capsule e la soluzione orale hanno una biodisponibilità orale equivalente e possono essere usate in modo intercambiabile. Entrambe possono essere assunte con o senza cibo, ma non con pompelmo o succo di pompelmo.

Dose raccomandata

• Adulti: 100 mg due volte al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Bambini: il dosaggio si basa sulla superficie corporea (BSA), 100 mg/m² due volte al giorno con un massimo di 100 mg per dose, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Dalla nascita a meno di 3 mesi: la dose iniziale raccomandata è di 50 mg/m² due volte al giorno.

Capsule e soluzione orale

• Capsule (25 mg e 100 mg): da deglutire intere con un bicchiere d’acqua. A causa del sapore amaro, non aprirle, non masticarle né frantumarle.
• Soluzione orale (20 mg/ml): somministrata per bocca con una siringa orale da 1 ml o 5 ml, oppure per via enterale attraverso un sondino nasogastrico. Per dosi inferiori a 1 ml usare la siringa da 1 ml e arrotondare il volume allo 0,1 ml più vicino; per dosi di 1 ml o più usare la siringa da 5 ml e calcolare il volume allo 0,2 ml più vicino. Non miscelarla con formule per alimentazione somministrate tramite sondino nasogastrico, poiché potrebbero ostruire il sondino. Per le istruzioni su siringhe e sondini vedere il paragrafo 6.6 del RCP.

Modifiche della dose per reazioni avverse

• Reazioni di grado 2: può essere appropriato proseguire la somministrazione con uno stretto monitoraggio affinché la tossicità non peggiori.
• Reazioni di grado 3 o 4 (escluse le anomalie della funzionalità epatica): sospendere fino alla risoluzione della reazione o al miglioramento al valore basale o al grado 1 e riprendere al livello di dose successivo se ciò avviene entro 4 settimane. Se non si risolve entro 4 settimane, interrompere definitivamente.
• Livelli di dose: adulti e bambini con BSA di 1,0 m² o più: 75 mg due volte al giorno, poi 50 mg due volte al giorno, poi 100 mg una volta al giorno. Bambini di età pari o superiore a 3 mesi con BSA inferiore a 1,0 m²: 75 mg/m² due volte al giorno, poi 50 mg/m² due volte al giorno, poi 25 mg/m² due volte al giorno. Bambini di età inferiore a 3 mesi: 25 mg/m² due volte al giorno alla prima modifica (nessun ulteriore livello). Un bambino che assume 25 mg/m² due volte al giorno resta a quella dose anche se la BSA aumenta. Interrompere definitivamente se tre modifiche della dose non sono tollerate.
• Test epatici aumentati: per ALT o AST di grado 2 (superiori a 3 e fino a 5 volte il limite superiore della norma, ULN), ripetere frequentemente i test fino alla risoluzione. Per il grado 3 (superiore a 5 e fino a 20 volte l’ULN) o il grado 4 (superiore a 20 volte l’ULN) con bilirubina inferiore a 2 volte l’ULN, sospendere e monitorare spesso; interrompere definitivamente in assenza di risoluzione, riprendere al livello di dose successivo solo se il beneficio supera il rischio e interrompere definitivamente se si verifica un aumento di grado 4 dopo la ripresa. Per ALT o AST pari ad almeno 3 volte l’ULN con bilirubina pari ad almeno 2 volte l’ULN, sospendere, monitorare spesso, valutare l’interruzione definitiva e, se si riprende, iniziare con la dose inferiore successiva; interrompere definitivamente in caso di ricomparsa.

Con forti inibitori di CYP3A4

Se non è possibile evitare un forte inibitore, ridurre la dose di larotrectinib del 50%. Dopo che l’inibitore è stato interrotto per un periodo da 3 a 5 emivite di eliminazione, riprendere la dose precedente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Insufficienza epatica: ridurre la dose iniziale del 50% nell’insufficienza da moderata (Child-Pugh B) a grave (Child-Pugh C); nessun aggiustamento nell’insufficienza lieve (Child-Pugh A).
• Insufficienza renale: nessun aggiustamento della dose.

Dose dimenticata o vomitata

Non assumere due dosi contemporaneamente per compensare una dose dimenticata; assumere la dose successiva all’orario previsto. Se il vomito segue una dose, non assumere una dose aggiuntiva.

Efficacia nei diversi tipi di tumore

Il beneficio di larotrectinib è stato dimostrato in studi a braccio singolo su un numero relativamente piccolo di pazienti i cui tumori presentavano fusioni del gene NTRK, sulla base del tasso di risposta globale e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L’effetto può differire in base al tipo di tumore e alle alterazioni genetiche concomitanti. Pertanto deve essere utilizzato solo quando non esistono opzioni terapeutiche con beneficio clinico accertato o quando queste sono esaurite.

Reazioni neurologiche

Sono stati segnalati capogiro, disturbo della deambulazione e parestesia, per lo più entro i primi tre mesi. Valutare la sospensione, la riduzione o l’interruzione della dose in base alla gravità e alla persistenza.

Epatotossicità

Sono stati osservati aumenti di ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina, la maggior parte degli aumenti di ALT e AST entro 3 mesi dall’inizio. La funzionalità epatica (ALT, AST, ALP e bilirubina) deve essere controllata prima della prima dose, ogni 2 settimane durante il primo mese, mensilmente per i 6 mesi successivi e periodicamente in seguito; i pazienti con transaminasi aumentate richiedono controlli più frequenti. Sospendere, modificare o interrompere il trattamento in base alla gravità.

Induttori di CYP3A4 e della P-gp

Evitare gli induttori forti o moderati di CYP3A4 e della P-gp a causa del rischio di ridotta esposizione.

Contraccezione, gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza prima del trattamento e usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno un mese dopo l’ultima dose. Le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica devono aggiungere un metodo di barriera. Gli uomini con una partner in età fertile non in gravidanza devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno un mese dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla riproduzione, ma un danno al feto non può essere escluso in base al meccanismo d’azione, pertanto è preferibile evitare l’uso in gravidanza.
• Allattamento: non è noto se larotrectinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. Interrompere l’allattamento durante il trattamento e per 3 giorni dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono dati clinici. Negli studi di tossicità a dosi ripetute non sono stati osservati effetti rilevanti sulla fertilità.

Sodio benzoato nella soluzione orale

Ogni ml di soluzione orale contiene 2 mg di sodio benzoato; per la relativa avvertenza vedere il RCP.

Effetti sulla guida

Larotrectinib ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Capogiro e affaticamento, per lo più di grado 1 e 2 nei primi 3 mesi, possono comprometterla. I pazienti non devono guidare né usare macchinari finché non sono ragionevolmente certi che il trattamento non li influenzi negativamente.

• Capsule: nessuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in un flacone di polietilene ad alta densità con chiusura a vite a prova di bambino; ogni confezione contiene un flacone da 56 capsule.
• Soluzione orale: conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Mantenere la catena del freddo durante il trasporto e la fornitura. Dopo la prima apertura, conservare in frigorifero (vedere Durata di conservazione).

• Capsule: 4 anni.
• Soluzione orale: 3 anni se non aperta; 10 giorni dopo la prima apertura, conservata in frigorifero (2–8 °C).

Solo su prescrizione medica (Rx), con trattamento avviato da un medico esperto nella somministrazione di terapie antitumorali. Larotrectinib viene assunto a domicilio, pertanto è fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione; la soluzione orale viene consegnata in condizioni di catena del freddo a 2–8 °C.