Larotrectinib

Larotrectinib es un inhibidor selectivo, competitivo con el ATP, de la familia de receptores de tropomiosina cinasa (TRK): TRKA, TRKB y TRKC, codificados por NTRK1, NTRK2 y NTRK3. Fue diseñado para evitar la actividad frente a cinasas no diana.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la diana: en ensayos con enzimas purificadas, larotrectinib inhibió TRKA, TRKB y TRKC con valores de CI50 de 5–11 nM. La única otra actividad cinasa se produjo a concentraciones unas 100 veces superiores.
• Impulsor oncogénico: las fusiones en marco de lectura de NTRK1, NTRK2 o NTRK3 producidas por reordenamientos cromosómicos generan proteínas de fusión TRK quiméricas. Estas se expresan de forma anómala y tienen una actividad cinasa constante, que activa las vías de proliferación y supervivencia celular.
• Actividad antitumoral: los modelos tumorales in vitro e in vivo mostraron actividad en células con activación constitutiva de TRK debida a fusiones génicas, a la deleción de un dominio regulador de la proteína o a la sobreexpresión de TRK.
• Resistencia: se han observado mutaciones de resistencia adquirida tras la progresión con inhibidores de TRK. Larotrectinib tuvo una actividad mínima en líneas celulares con mutaciones puntuales en el dominio cinasa de TRKA, incluida G595R; entre las mutaciones de TRKC con resistencia adquirida identificada clínicamente se encuentran G623R, G696A y F617L. Se desconocen las causas de la resistencia primaria.

Farmacocinética

• Absorción: biodisponibilidad absoluta media del 34 % (intervalo 32–37 %). Las concentraciones máximas se alcanzan aproximadamente 1 hora después de una dosis en cápsulas, y el estado estacionario en un plazo de 8 días, con una acumulación de 1,6 veces. Con 100 mg dos veces al día, la Cmax media en el estado estacionario en adultos fue de 914 ng/ml y el AUC diaria de 5.410 ng·h/ml. La solución oral tiene un AUC similar a la de las cápsulas y una Cmax un 36 % mayor. Una comida rica en grasas y en calorías redujo la Cmax en aproximadamente un 35 % sin modificar el AUC. Es poco probable que los agentes que modifican el pH gástrico afecten a la absorción.
• Distribución: volumen de distribución de aproximadamente 48 l; aproximadamente el 70 % unido a proteínas plasmáticas in vitro, independientemente de la concentración; cociente sangre/plasma de aproximadamente 0,9.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4 y CYP3A5. En sujetos sanos, los principales componentes circulantes fueron larotrectinib sin modificar (19 %) y un glucurónido unido por O (26 %).
• Eliminación: semivida de aproximadamente 3 horas. Tras una dosis radiomarcada en sujetos sanos, el 58 % de la radiactividad (el 5 % como fármaco sin modificar) se recuperó en las heces y el 39 % (el 20 % sin modificar) en la orina.
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia hepática de moderada a grave se reduce la dosis inicial; no se necesita ajuste por insuficiencia renal, por la edad ni por insuficiencia hepática leve.

Larotrectinib está indicado en monoterapia en pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos que presentan una fusión del gen del receptor de tirosina cinasa neurotrófico (NTRK), que:

• tienen una enfermedad localmente avanzada, metastásica o en la que la resección quirúrgica probablemente cause una morbilidad grave, y
• no tienen opciones terapéuticas satisfactorias.

La fusión del gen NTRK debe confirmarse en una muestra tumoral mediante una prueba validada antes de iniciar el tratamiento.

• Hipersensibilidad a larotrectinib o a alguno de los excipientes.

En 361 pacientes con cáncer positivo para fusión de TRK (el 37 % pediátricos; mediana de duración del tratamiento de 16,2 meses), las reacciones más frecuentes (20 % o más) fueron aumento de ALT (36 %), aumento de AST (33 %), vómitos (30 %), anemia (28 %), estreñimiento (28 %), diarrea (27 %), náuseas (24 %), fatiga (23 %) y mareo (20 %). La mayoría de las reacciones fueron de grado 2 o 3. El grado 4 fue el grado máximo para la disminución del recuento de neutrófilos (2 %) y el aumento de ALT (1 %) y, en menos del 1 % cada uno, para el aumento de AST, la disminución del recuento de leucocitos, la disminución del recuento de plaquetas, la debilidad muscular y el aumento de la fosfatasa alcalina. El grado 3 fue el grado máximo para la anemia (7 %), el aumento de peso (6 %) y la diarrea (4 %). La interrupción definitiva por una reacción se produjo en el 2 % de los pacientes.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, neutropenia (disminución del recuento de neutrófilos), leucopenia (disminución del recuento de leucocitos), mareo, náuseas, estreñimiento, vómitos, diarrea, mialgia, fatiga, aumento de ALT, aumento de AST y aumento de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia (disminución del recuento de plaquetas), alteración de la marcha, parestesia, disgeusia, debilidad muscular y aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Frecuencia no conocida: lesión hepática (incluidos casos con ALT o AST al menos 3 veces el límite superior de la normalidad y bilirrubina al menos 2 veces el límite superior).

Las reacciones neurológicas (mareo, alteración de la marcha, parestesia) y los aumentos de las enzimas hepáticas conllevan advertencias específicas (véase Precauciones especiales); la mayoría comenzaron en los tres primeros meses, y la mayoría de las reacciones que llevaron a una reducción de la dosis se produjeron en ese período.

Larotrectinib es sustrato de CYP3A, de la glucoproteína P (P-gp) y de BCRP, y es a su vez un inhibidor débil de CYP3A.

• Inhibidores potentes o moderados de CYP3A e inhibidores de la P-gp o de BCRP (atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol, pomelo): pueden aumentar las concentraciones de larotrectinib. Con itraconazol, la Cmax aumentó 2,8 veces y el AUC 4,3 veces; una dosis única de rifampicina (como inhibidor de la P-gp y de BCRP) aumentó la Cmax 1,8 veces y el AUC 1,7 veces. Si es necesario un inhibidor potente de CYP3A4, reduzca la dosis de larotrectinib en un 50 %.
• Inductores potentes o moderados de CYP3A e inductores potentes de la P-gp (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan): pueden disminuir las concentraciones de larotrectinib y deben evitarse. La rifampicina durante 11 días redujo la Cmax en un 71 % y el AUC en un 81 %. No hay datos clínicos con un inductor moderado, pero se espera una menor exposición.
• Sustratos de CYP3A con un margen terapéutico estrecho (alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus): larotrectinib aumentó 1,7 veces la exposición a un sustrato sonda de CYP3A por vía oral. Se debe tener precaución; pueden ser necesarias dosis más bajas de estos medicamentos.
• Sustratos de CYP2B6 (bupropión, efavirenz): in vitro, larotrectinib induce CYP2B6 y puede disminuir su exposición.
• Sustratos de OATP1B1 (valsartán, estatinas): in vitro, larotrectinib inhibe OATP1B1, por lo que no puede descartarse un aumento de su exposición.
• Sustratos de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 (repaglinida, warfarina, tolbutamida, omeprazol): una inducción débil in vitro de las enzimas reguladas por PXR puede disminuir su exposición.
• Anticonceptivos hormonales: se desconoce si larotrectinib reduce el efecto de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, por lo que debe añadirse un método de barrera.
• Pomelo: las cápsulas y la solución oral no deben tomarse con pomelo ni con zumo de pomelo.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en la administración de tratamientos contra el cáncer, después de que una prueba validada haya confirmado una fusión del gen NTRK en una muestra tumoral. Las cápsulas y la solución oral tienen una biodisponibilidad oral equivalente y pueden utilizarse indistintamente. Ambas pueden tomarse con o sin alimentos, pero no con pomelo ni con zumo de pomelo.

Dosis recomendada

• Adultos: 100 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Niños: la dosis se establece según la superficie corporal (SC), 100 mg/m² dos veces al día con un máximo de 100 mg por dosis, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Desde el nacimiento hasta menos de 3 meses: la dosis inicial recomendada es de 50 mg/m² dos veces al día.

Cápsulas y solución oral

• Cápsulas (25 mg y 100 mg): tragar enteras con un vaso de agua. Debido al sabor amargo, no deben abrirse, masticarse ni triturarse.
• Solución oral (20 mg/ml): se administra por vía oral con una jeringa oral de 1 ml o 5 ml, o por vía enteral a través de una sonda nasogástrica. Para dosis inferiores a 1 ml, utilice la jeringa de 1 ml y redondee el volumen a los 0,1 ml más próximos; para dosis de 1 ml o más, utilice la jeringa de 5 ml y calcule el volumen a los 0,2 ml más próximos. No la mezcle con fórmulas de alimentación administradas por sonda nasogástrica, ya que podrían obstruir la sonda. Consulte la sección 6.6 de la ficha técnica para las instrucciones sobre jeringas y sondas.

Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

• Reacciones de grado 2: puede ser adecuado continuar con la dosis, con una vigilancia estrecha para comprobar que la toxicidad no empeora.
• Reacciones de grado 3 o 4 (excepto anomalías de la función hepática): interrumpir hasta que la reacción se resuelva o mejore hasta el nivel basal o grado 1, y reanudar en el siguiente nivel de dosis si esto ocurre en un plazo de 4 semanas. Si no se resuelve en 4 semanas, suspender definitivamente.
• Niveles de dosis: adultos y niños con SC de 1,0 m² o más: 75 mg dos veces al día, después 50 mg dos veces al día y después 100 mg una vez al día. Niños de 3 meses o más con SC inferior a 1,0 m²: 75 mg/m² dos veces al día, después 50 mg/m² dos veces al día y después 25 mg/m² dos veces al día. Niños menores de 3 meses: 25 mg/m² dos veces al día en la primera modificación (sin más niveles). Un niño que reciba 25 mg/m² dos veces al día continúa con esa dosis aunque aumente la SC. Suspender definitivamente si no se toleran tres modificaciones de la dosis.
• Pruebas hepáticas elevadas: para ALT o AST de grado 2 (por encima de 3 y hasta 5 veces el límite superior de la normalidad, LSN), repetir las pruebas con frecuencia hasta su resolución. Para el grado 3 (por encima de 5 y hasta 20 veces el LSN) o el grado 4 (por encima de 20 veces el LSN) con bilirrubina inferior a 2 veces el LSN, interrumpir y vigilar con frecuencia; suspender definitivamente si no hay resolución, reanudar en el siguiente nivel de dosis solo si el beneficio supera el riesgo y suspender definitivamente si se produce una elevación de grado 4 tras la reanudación. Para ALT o AST de al menos 3 veces el LSN con bilirrubina de al menos 2 veces el LSN, interrumpir, vigilar con frecuencia, considerar la suspensión definitiva y, si se reanuda, empezar con la dosis inferior siguiente; suspender definitivamente si reaparece.

Con inhibidores potentes de CYP3A4

Si no se puede evitar un inhibidor potente, reduzca la dosis de larotrectinib en un 50 %. Una vez que el inhibidor se haya suspendido durante 3 a 5 semividas de eliminación, reanude la dosis anterior.

Poblaciones especiales

• Ancianos: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia hepática: reducir la dosis inicial en un 50 % en la insuficiencia de moderada (Child-Pugh B) a grave (Child-Pugh C); sin ajuste en la insuficiencia leve (Child-Pugh A).
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis.

Dosis omitida o vomitada

No tome dos dosis a la vez para compensar una dosis omitida; tome la siguiente dosis a la hora programada. Si se producen vómitos después de una dosis, no tome una dosis adicional.

Eficacia en distintos tipos de tumor

El beneficio de larotrectinib se demostró en ensayos de un solo grupo con un número relativamente pequeño de pacientes cuyos tumores presentaban fusiones del gen NTRK, sobre la base de la tasa de respuesta global y la duración de la respuesta en un número limitado de tipos de tumor. El efecto puede variar según el tipo de tumor y las alteraciones genéticas concomitantes. Por ello, solo debe utilizarse cuando no existan opciones de tratamiento con beneficio clínico establecido, o cuando estas se hayan agotado.

Reacciones neurológicas

Se han notificado mareo, alteración de la marcha y parestesia, sobre todo en los tres primeros meses. Considere interrumpir, reducir o suspender la dosis en función de la gravedad y la persistencia.

Hepatotoxicidad

Se han observado aumentos de ALT, AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina, la mayoría de los aumentos de ALT y AST en los 3 meses siguientes al inicio. La función hepática (ALT, AST, FA y bilirrubina) debe comprobarse antes de la primera dosis, cada 2 semanas durante el primer mes, mensualmente durante los 6 meses siguientes y periódicamente después; los pacientes con transaminasas elevadas necesitan pruebas más frecuentes. Interrumpa, ajuste o suspenda el tratamiento según la gravedad.

Inductores de CYP3A4 y de la P-gp

Evite los inductores potentes o moderados de CYP3A4 y de la P-gp por el riesgo de disminución de la exposición.

Anticoncepción, embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo antes del tratamiento y utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y durante al menos un mes después de la última dosis. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales de acción sistémica deben añadir un método de barrera. Los hombres con una pareja en edad fértil que no esté embarazada deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y durante al menos un mes después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la reproducción, pero no puede excluirse un daño fetal por el mecanismo de acción, por lo que es preferible evitar su uso durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si larotrectinib o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento y durante 3 días después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos clínicos. No se observaron efectos relevantes sobre la fertilidad en los estudios de toxicidad a dosis repetidas.

Benzoato de sodio en la solución oral

Cada ml de solución oral contiene 2 mg de benzoato de sodio; consulte la ficha técnica para la advertencia correspondiente.

Efecto sobre la conducción

Larotrectinib tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El mareo y la fatiga, en su mayoría de grado 1 y 2 en los 3 primeros meses, pueden afectarla. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento no les afecta de forma adversa.

• Cápsulas: sin condiciones especiales de conservación. Se suministran en un frasco de polietileno de alta densidad con tapón de rosca a prueba de niños; cada caja contiene un frasco de 56 cápsulas.
• Solución oral: conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener la cadena de frío durante el transporte y el suministro. Después de la primera apertura, conservar en nevera (véase Período de validez).

• Cápsulas: 4 años.
• Solución oral: 3 años sin abrir; 10 días después de la primera apertura, conservada en nevera (2–8 °C).

Solo con receta médica (Rx), con inicio del tratamiento por un médico con experiencia en la administración de tratamientos contra el cáncer. Larotrectinib se toma en el domicilio, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta; la solución oral se entrega en condiciones de cadena de frío a 2–8 °C.