Larotrectinib

Larotrectinib ist ein ATP-kompetitiver, selektiver Inhibitor der Familie der Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK): TRKA, TRKB und TRKC, kodiert von NTRK1, NTRK2 und NTRK3. Es wurde so konzipiert, dass eine Aktivität gegen Off-Target-Kinasen vermieden wird.

Wirkmechanismus

• Hemmung der Zielstruktur: In Assays mit gereinigten Enzymen hemmte Larotrectinib TRKA, TRKB und TRKC mit IC50-Werten von 5–11 nM. Die einzige weitere Kinaseaktivität trat bei etwa 100-fach höheren Konzentrationen auf.
• Onkogener Treiber: In-Frame-Fusionen von NTRK1, NTRK2 oder NTRK3, die durch chromosomale Umlagerungen entstehen, erzeugen chimäre TRK-Fusionsproteine. Diese werden abnormal exprimiert und weisen eine konstante Kinaseaktivität auf, die die Signalwege für Zellproliferation und Überleben der Zellen einschaltet.
• Antitumorale Wirkung: In-vitro- und In-vivo-Tumormodelle zeigten eine Aktivität in Zellen mit konstitutiver TRK-Aktivierung durch Genfusionen, durch Deletion einer regulatorischen Proteindomäne oder durch TRK-Überexpression.
• Resistenz: Nach einer Progression unter TRK-Inhibitoren wurden erworbene Resistenzmutationen beobachtet. Larotrectinib zeigte eine minimale Aktivität in Zelllinien mit Punktmutationen in der Kinasedomäne von TRKA, darunter G595R; zu den TRKC-Mutationen mit klinisch nachgewiesener erworbener Resistenz gehören G623R, G696A und F617L. Die Ursachen einer primären Resistenz sind nicht bekannt.

Pharmakokinetik

• Absorption: mittlere absolute Bioverfügbarkeit 34 % (Bereich 32–37 %). Spitzenkonzentrationen werden etwa 1 Stunde nach einer Kapseldosis erreicht und der Steady State innerhalb von 8 Tagen, bei einer 1,6-fachen Akkumulation. Bei 100 mg zweimal täglich betrug die mittlere Cmax im Steady State bei Erwachsenen 914 ng/ml und die tägliche AUC 5.410 ng·h/ml. Die Lösung zum Einnehmen hat eine ähnliche AUC wie die Kapseln und eine um 36 % höhere Cmax. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit senkte die Cmax um etwa 35 %, ohne die AUC zu verändern. Substanzen, die den pH-Wert des Magens verändern, beeinflussen die Absorption wahrscheinlich nicht.
• Verteilung: Verteilungsvolumen etwa 48 l; etwa 70 % in vitro an Plasmaproteine gebunden, unabhängig von der Konzentration; Blut-Plasma-Verhältnis etwa 0,9.
• Metabolismus: hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP3A5. Bei gesunden Probanden waren die wichtigsten zirkulierenden Bestandteile unverändertes Larotrectinib (19 %) und ein O-verknüpftes Glucuronid (26 %).
• Elimination: Halbwertszeit etwa 3 Stunden. Nach einer radioaktiv markierten Dosis bei gesunden Probanden wurden 58 % der Radioaktivität (5 % als unveränderte Substanz) in den Fäzes und 39 % (20 % unverändert) im Urin wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Bei mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anfangsdosis reduziert; aufgrund einer Nierenfunktionsstörung, des Alters oder einer leichten Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung erforderlich.

Larotrectinib ist als Monotherapie indiziert bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren, die eine Fusion des Neurotrophen-Tyrosin-Rezeptor-Kinase(NTRK)-Gens aufweisen,

• bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führen würde, und
• für die es keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen gibt.

Die NTRK-Genfusion muss vor Behandlungsbeginn mit einem validierten Test in einer Tumorprobe bestätigt werden.

• Überempfindlichkeit gegen Larotrectinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Bei 361 Patienten mit TRK-Fusions-positivem Krebs (37 % pädiatrisch; mediane Behandlungsdauer 16,2 Monate) waren die häufigsten Reaktionen (20 % oder mehr) erhöhte ALT (36 %), erhöhte AST (33 %), Erbrechen (30 %), Anämie (28 %), Obstipation (28 %), Diarrhö (27 %), Übelkeit (24 %), Fatigue (23 %) und Schwindel (20 %). Die meisten Reaktionen waren vom Grad 2 oder 3. Grad 4 war der höchste Grad bei verminderter Neutrophilenzahl (2 %) und erhöhter ALT (1 %) sowie, bei jeweils unter 1 %, bei erhöhter AST, verminderter Leukozytenzahl, verminderter Thrombozytenzahl, Muskelschwäche und erhöhter alkalischer Phosphatase. Grad 3 war der höchste Grad bei Anämie (7 %), Gewichtszunahme (6 %) und Diarrhö (4 %). Ein dauerhafter Abbruch wegen einer Reaktion erfolgte bei 2 % der Patienten.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Neutropenie (verminderte Neutrophilenzahl), Leukopenie (verminderte Leukozytenzahl), Schwindel, Übelkeit, Obstipation, Erbrechen, Diarrhö, Myalgie, Fatigue, erhöhte ALT, erhöhte AST und Gewichtszunahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Thrombozytopenie (verminderte Thrombozytenzahl), Gangstörung, Parästhesie, Dysgeusie, Muskelschwäche und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.

Nicht bekannt: Leberschädigung (einschließlich Fällen mit ALT oder AST mindestens das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs und Bilirubin mindestens das 2-Fache der Obergrenze).

Neurologische Reaktionen (Schwindel, Gangstörung, Parästhesie) und Anstiege der Leberenzyme sind mit besonderen Warnhinweisen verbunden (siehe Besondere Hinweise); die meisten begannen innerhalb der ersten drei Monate, und die meisten Reaktionen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten in diesem Zeitraum auf.

Larotrectinib ist ein Substrat von CYP3A, P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP und ist selbst ein schwacher CYP3A-Inhibitor.

• Starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren sowie P-gp- oder BCRP-Inhibitoren (Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol, Grapefruit): können die Larotrectinib-Spiegel erhöhen. Mit Itraconazol stieg die Cmax auf das 2,8-Fache und die AUC auf das 4,3-Fache; eine Einzeldosis Rifampicin (als P-gp- und BCRP-Inhibitor) erhöhte die Cmax auf das 1,8-Fache und die AUC auf das 1,7-Fache. Wenn ein starker CYP3A4-Inhibitor erforderlich ist, ist die Larotrectinib-Dosis um 50 % zu reduzieren.
• Starke oder mäßige CYP3A-Induktoren und starke P-gp-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Johanniskraut): können die Larotrectinib-Spiegel senken und sollten vermieden werden. Rifampicin über 11 Tage senkte die Cmax um 71 % und die AUC um 81 %. Für einen mäßigen Induktor liegen keine klinischen Daten vor, es wird jedoch eine geringere Exposition erwartet.
• CYP3A-Substrate mit enger therapeutischer Breite (Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus): Larotrectinib erhöhte die Exposition gegenüber einem oralen CYP3A-Probesubstrat auf das 1,7-Fache. Vorsicht ist geboten; möglicherweise sind niedrigere Dosen dieser Arzneimittel erforderlich.
• CYP2B6-Substrate (Bupropion, Efavirenz): In vitro induziert Larotrectinib CYP2B6 und kann deren Exposition senken.
• OATP1B1-Substrate (Valsartan, Statine): In vitro hemmt Larotrectinib OATP1B1, daher kann ein Anstieg ihrer Exposition nicht ausgeschlossen werden.
• CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2C19-Substrate (Repaglinid, Warfarin, Tolbutamid, Omeprazol): Eine schwache In-vitro-Induktion PXR-regulierter Enzyme kann deren Exposition senken.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Es ist nicht bekannt, ob Larotrectinib die Wirkung systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva verringert, daher sollte eine Barrieremethode hinzugefügt werden.
• Grapefruit: Kapseln und Lösung zum Einnehmen dürfen nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden.

Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet werden, nachdem ein validierter Test eine NTRK-Genfusion in einer Tumorprobe bestätigt hat. Die Kapseln und die Lösung zum Einnehmen haben eine äquivalente orale Bioverfügbarkeit und können austauschbar angewendet werden. Beide können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, jedoch nicht mit Grapefruit oder Grapefruitsaft.

Empfohlene Dosis

• Erwachsene: 100 mg zweimal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
• Kinder: Die Dosierung richtet sich nach der Körperoberfläche (KOF), 100 mg/m² zweimal täglich mit einem Maximum von 100 mg pro Dosis, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
• Geburt bis unter 3 Monate: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg/m² zweimal täglich.

Kapseln und Lösung zum Einnehmen

• Kapseln (25 mg und 100 mg): im Ganzen mit einem Glas Wasser schlucken. Wegen des bitteren Geschmacks dürfen sie nicht geöffnet, zerkaut oder zerdrückt werden.
• Lösung zum Einnehmen (20 mg/ml): wird mit einer oralen Spritze von 1 ml oder 5 ml durch den Mund oder enteral über eine nasogastrale Sonde gegeben. Für Dosen unter 1 ml wird die 1-ml-Spritze verwendet und das Volumen auf die nächsten 0,1 ml gerundet; für Dosen von 1 ml oder mehr wird die 5-ml-Spritze verwendet und das Volumen auf die nächsten 0,2 ml berechnet. Die Lösung darf nicht mit Sondennahrung gemischt werden, die über eine nasogastrale Sonde gegeben wird, da diese die Sonde verstopfen könnte. Hinweise zu Spritzen und Sonden siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Reaktionen vom Grad 2: Eine Fortsetzung der Dosierung kann angemessen sein, wenn engmaschig überwacht wird, dass sich die Toxizität nicht verschlechtert.
• Reaktionen vom Grad 3 oder 4 (ausgenommen Leberfunktionsanomalien): Die Behandlung aussetzen, bis die Reaktion abgeklungen ist oder sich auf den Ausgangswert oder Grad 1 verbessert hat, und mit der nächsten Dosisstufe fortsetzen, wenn dies innerhalb von 4 Wochen geschieht. Klingt sie nicht innerhalb von 4 Wochen ab, ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.
• Dosisstufen: Erwachsene und Kinder mit einer KOF von 1,0 m² oder mehr: 75 mg zweimal täglich, dann 50 mg zweimal täglich, dann 100 mg einmal täglich. Kinder ab einem Alter von 3 Monaten mit einer KOF unter 1,0 m²: 75 mg/m² zweimal täglich, dann 50 mg/m² zweimal täglich, dann 25 mg/m² zweimal täglich. Kinder unter 3 Monaten: 25 mg/m² zweimal täglich bei der ersten Modifikation (keine weiteren Stufen). Ein Kind, das 25 mg/m² zweimal täglich erhält, bleibt auf dieser Dosis, auch wenn die KOF zunimmt. Die Behandlung ist dauerhaft abzusetzen, wenn drei Dosisänderungen nicht vertragen werden.
• Erhöhte Leberwerte: Bei ALT oder AST vom Grad 2 (über dem 3- und bis zum 5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs, ULN) sind die Tests häufig zu wiederholen, bis die Werte abgeklungen sind. Bei Grad 3 (über dem 5- und bis zum 20-Fachen der ULN) oder Grad 4 (über dem 20-Fachen der ULN) mit einem Bilirubinwert unter dem 2-Fachen der ULN ist die Behandlung auszusetzen und häufig zu kontrollieren; bei ausbleibender Besserung ist sie dauerhaft abzusetzen, die Fortsetzung mit der nächsten Dosisstufe erfolgt nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, und bei einem Anstieg vom Grad 4 nach Wiederaufnahme ist sie dauerhaft abzusetzen. Bei ALT oder AST mindestens das 3-Fache der ULN mit Bilirubin mindestens das 2-Fache der ULN ist die Behandlung auszusetzen, häufig zu kontrollieren und ein dauerhaftes Absetzen in Betracht zu ziehen; bei Wiederaufnahme ist mit der nächsten niedrigeren Dosis zu beginnen, und bei erneutem Auftreten ist sie dauerhaft abzusetzen.

Bei starken CYP3A4-Inhibitoren

Wenn ein starker Inhibitor nicht vermieden werden kann, ist die Larotrectinib-Dosis um 50 % zu reduzieren. Nachdem der Inhibitor 3 bis 5 Eliminationshalbwertszeiten lang abgesetzt war, ist die vorherige Dosis wieder anzuwenden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Leberfunktionsstörung: Die Anfangsdosis um 50 % reduzieren bei mäßiger (Child-Pugh B) bis schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung; keine Anpassung bei leichter (Child-Pugh A) Leberfunktionsstörung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Es dürfen nicht zwei Dosen auf einmal eingenommen werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen; die nächste Dosis ist zum nächsten planmäßigen Zeitpunkt einzunehmen. Wenn nach einer Dosis Erbrechen auftritt, darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden.

Wirksamkeit bei verschiedenen Tumorarten

Der Nutzen von Larotrectinib wurde in einarmigen Studien an einer relativ kleinen Zahl von Patienten, deren Tumoren NTRK-Genfusionen aufwiesen, anhand der Gesamtansprechrate und der Dauer des Ansprechens bei einer begrenzten Zahl von Tumorarten gezeigt. Der Effekt kann sich je nach Tumorart und je nach begleitenden genetischen Veränderungen unterscheiden. Es sollte daher nur angewendet werden, wenn keine Behandlungsoptionen mit etabliertem klinischem Nutzen zur Verfügung stehen oder wenn diese ausgeschöpft sind.

Neurologische Reaktionen

Schwindel, Gangstörung und Parästhesie wurden berichtet, meist innerhalb der ersten drei Monate. Je nach Schweregrad und Persistenz ist ein Aussetzen, eine Reduktion oder ein Abbruch der Dosis in Betracht zu ziehen.

Hepatotoxizität

Anstiege von ALT, AST, alkalischer Phosphatase und Bilirubin wurden beobachtet, die meisten Anstiege von ALT und AST innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn. Die Leberfunktion (ALT, AST, AP und Bilirubin) sollte vor der ersten Dosis, alle 2 Wochen im ersten Monat, danach monatlich für die nächsten 6 Monate und anschließend in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden; bei Patienten mit erhöhten Transaminasen sind häufigere Kontrollen erforderlich. Die Behandlung ist je nach Schweregrad auszusetzen, anzupassen oder abzubrechen.

Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Starke oder mäßige Induktoren von CYP3A4 und P-gp sind wegen des Risikos einer verminderten Exposition zu vermeiden.

Verhütung, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Verhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchführen und während der Behandlung sowie für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Männer mit einer nicht schwangeren Partnerin im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Reproduktion hin, aufgrund des Wirkmechanismus kann eine Schädigung des Fötus jedoch nicht ausgeschlossen werden, daher sollte die Anwendung in der Schwangerschaft möglichst vermieden werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Larotrectinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung und für 3 Tage nach der letzten Dosis ist das Stillen zu unterbrechen.
• Fertilität: Es liegen keine klinischen Daten vor. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden keine relevanten Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

Natriumbenzoat in der Lösung zum Einnehmen

Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält 2 mg Natriumbenzoat; den zugehörigen Warnhinweis siehe Fachinformation.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Larotrectinib hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel und Fatigue, meist vom Grad 1 und 2 in den ersten 3 Monaten, können diese beeinträchtigen. Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis sie hinreichend sicher sind, dass die Behandlung sie nicht nachteilig beeinflusst.

• Kapseln: keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in einer Flasche aus Polyethylen hoher Dichte mit kindergesichertem Schraubverschluss geliefert; jeder Umkarton enthält eine Flasche mit 56 Kapseln.
• Lösung zum Einnehmen: im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Beim Transport und bei der Lieferung ist die Kühlkette einzuhalten. Nach dem ersten Öffnen im Kühlschrank aufbewahren (siehe Haltbarkeit).

• Kapseln: 4 Jahre.
• Lösung zum Einnehmen: 3 Jahre ungeöffnet; 10 Tage nach dem ersten Öffnen, im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt.

Verschreibungspflichtig (Rx); die Behandlung ist von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt einzuleiten. Larotrectinib wird zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben; die Lösung zum Einnehmen wird unter Kühlkettenbedingungen bei 2–8 °C geliefert.