Ларотректиниб

Ларотректиниб — АТФ-конкурентный селективный ингибитор семейства тропомиозиновых рецепторных киназ (TRK): TRKA, TRKB и TRKC, кодируемых генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3. Он разработан так, чтобы избегать активности в отношении нецелевых киназ.

Механизм действия

• Ингибирование мишени: в тестах с очищенными ферментами ларотректиниб ингибировал TRKA, TRKB и TRKC со значениями IC50 5–11 нМ. Единственная другая киназная активность наблюдалась при концентрациях примерно в 100 раз выше.
• Онкогенный драйвер: слияния NTRK1, NTRK2 или NTRK3 с сохранением рамки считывания, возникающие в результате хромосомных перестроек, создают химерные слитые белки TRK. Они аномально экспрессируются и обладают постоянной киназной активностью, которая включает пути пролиферации и выживания клеток.
• Противоопухолевая активность: опухолевые модели in vitro и in vivo показали активность в клетках с конститутивной активацией TRK вследствие слияний генов, делеции регуляторного домена белка или гиперэкспрессии TRK.
• Резистентность: после прогрессирования на фоне ингибиторов TRK наблюдались приобретённые мутации резистентности. Ларотректиниб обладал минимальной активностью в клеточных линиях с точечными мутациями в киназном домене TRKA, включая G595R; мутации TRKC с клинически выявленной приобретённой резистентностью включают G623R, G696A и F617L. Причины первичной резистентности неизвестны.

Фармакокинетика

• Всасывание: средняя абсолютная биодоступность 34 % (диапазон 32–37 %). Пиковые концентрации достигаются примерно через 1 час после приёма капсулы, а равновесное состояние — в течение 8 дней, с 1,6-кратным накоплением. При дозе 100 мг два раза в сутки средняя Cmax в равновесном состоянии у взрослых составила 914 нг/мл, а суточная AUC — 5 410 нг·ч/мл. У раствора для приёма внутрь AUC сходна с таковой у капсул, а Cmax выше на 36 %. Приём пищи с высоким содержанием жиров и калорий снижал Cmax примерно на 35 % без изменения AUC. Средства, изменяющие pH желудочного сока, вряд ли влияют на всасывание.
• Распределение: объём распределения около 48 л; около 70 % связывается с белками плазмы in vitro независимо от концентрации; соотношение концентраций в крови и плазме около 0,9.
• Метаболизм: в основном с участием CYP3A4 и CYP3A5. У здоровых добровольцев основными циркулирующими компонентами были неизменённый ларотректиниб (19 %) и O-связанный глюкуронид (26 %).
• Выведение: период полувыведения около 3 часов. После приёма радиоактивно меченной дозы у здоровых добровольцев 58 % радиоактивности (5 % в виде неизменённого препарата) обнаружено в кале и 39 % (20 % в неизменённом виде) — в моче.
• Особые группы пациентов: при умеренном и тяжёлом нарушении функции печени начальная доза снижается; коррекция не требуется при нарушении функции почек, в зависимости от возраста или при лёгком нарушении функции печени.

Ларотректиниб показан в качестве монотерапии у взрослых и педиатрических пациентов с солидными опухолями, содержащими слияние гена нейротрофической рецепторной тирозинкиназы (NTRK), у которых:

• заболевание является местнораспространённым, метастатическим или хирургическая резекция, вероятно, приведёт к тяжёлым осложнениям, и
• нет удовлетворительных вариантов лечения.

Слияние гена NTRK необходимо подтвердить в образце опухоли валидированным тестом до начала лечения.

• Гиперчувствительность к ларотректинибу или к любому из вспомогательных веществ.

У 361 пациента с раком, положительным по слиянию TRK (37 % детей; медиана времени лечения 16,2 месяца), наиболее частыми реакциями (20 % и более) были повышение АЛТ (36 %), повышение АСТ (33 %), рвота (30 %), анемия (28 %), запор (28 %), диарея (27 %), тошнота (24 %), утомляемость (23 %) и головокружение (20 %). Большинство реакций были 2-й или 3-й степени. Наивысшей была 4-я степень для снижения числа нейтрофилов (2 %) и повышения АЛТ (1 %), а в менее чем 1 % случаев для каждого — для повышения АСТ, снижения числа лейкоцитов, снижения числа тромбоцитов, мышечной слабости и повышения щелочной фосфатазы. Наивысшей была 3-я степень для анемии (7 %), увеличения массы тела (6 %) и диареи (4 %). Окончательное прекращение лечения из-за реакции произошло у 2 % пациентов.

Очень частые (≥1/10): анемия, нейтропения (снижение числа нейтрофилов), лейкопения (снижение числа лейкоцитов), головокружение, тошнота, запор, рвота, диарея, миалгия, утомляемость, повышение АЛТ, повышение АСТ и увеличение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов), нарушение походки, парестезия, дисгевзия, мышечная слабость и повышение щелочной фосфатазы в крови.

Частота неизвестна: поражение печени (включая случаи с АЛТ или АСТ не менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы и билирубином не менее чем в 2 раза выше верхней границы).

Неврологические реакции (головокружение, нарушение походки, парестезия) и повышение активности печёночных ферментов сопровождаются специальными предупреждениями (см. Особые указания); большинство возникли в первые три месяца, и большинство реакций, приведших к снижению дозы, произошли в этот период.

Ларотректиниб является субстратом CYP3A, P-гликопротеина (P-gp) и BCRP и сам является слабым ингибитором CYP3A.

• Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A и ингибиторы P-gp или BCRP (атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, грейпфрут): могут повышать концентрации ларотректиниба. При применении итраконазола Cmax возросла в 2,8 раза, а AUC — в 4,3 раза; однократная доза рифампицина (как ингибитора P-gp и BCRP) повысила Cmax в 1,8 раза и AUC в 1,7 раза. Если необходим сильный ингибитор CYP3A4, дозу ларотректиниба следует снизить на 50 %.
• Сильные или умеренные индукторы CYP3A и сильные индукторы P-gp (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный): могут снижать концентрации ларотректиниба, их следует избегать. Рифампицин в течение 11 дней снизил Cmax на 71 %, а AUC — на 81 %. Клинических данных для умеренного индуктора нет, но ожидается снижение экспозиции.
• Субстраты CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус): ларотректиниб повышал экспозицию перорального маркерного субстрата CYP3A в 1,7 раза. Следует соблюдать осторожность; для этих препаратов могут потребоваться более низкие дозы.
• Субстраты CYP2B6 (бупропион, эфавиренз): in vitro ларотректиниб индуцирует CYP2B6 и может снижать их экспозицию.
• Субстраты OATP1B1 (валсартан, статины): in vitro ларотректиниб ингибирует OATP1B1, поэтому нельзя исключить повышение их экспозиции.
• Субстраты CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 (репаглинид, варфарин, толбутамид, омепразол): слабая индукция ферментов, регулируемых PXR, in vitro может снижать их экспозицию.
• Гормональные контрацептивы: неизвестно, снижает ли ларотректиниб эффект гормональных контрацептивов системного действия, поэтому следует добавить барьерный метод.
• Грейпфрут: капсулы и раствор для приёма внутрь нельзя принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии, после подтверждения слияния гена NTRK в образце опухоли валидированным тестом. Капсулы и раствор для приёма внутрь имеют эквивалентную биодоступность при пероральном приёме и могут использоваться взаимозаменяемо. Оба можно принимать независимо от приёма пищи, но не с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Рекомендуемая доза

• Взрослые: 100 мг два раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• Дети: дозирование проводится по площади поверхности тела (ППТ): 100 мг/м² два раза в сутки, максимум 100 мг на приём, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• От рождения до возраста младше 3 месяцев: рекомендуемая начальная доза — 50 мг/м² два раза в сутки.

Капсулы и раствор для приёма внутрь

• Капсулы (25 мг и 100 мг): проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Из-за горького вкуса их нельзя вскрывать, разжёвывать или измельчать.
• Раствор для приёма внутрь (20 мг/мл): принимают внутрь с помощью шприца для перорального введения объёмом 1 мл или 5 мл либо вводят энтерально через назогастральный зонд. Для доз менее 1 мл используйте шприц на 1 мл и округляйте объём до ближайших 0,1 мл; для доз 1 мл и более используйте шприц на 5 мл и рассчитывайте объём с точностью до ближайших 0,2 мл. Не смешивайте его с питательными смесями, вводимыми через назогастральный зонд, так как они могут закупорить зонд. Инструкции по использованию шприцев и зондов см. в разделе 6.6 SmPC.

Изменение дозы при нежелательных реакциях

• Реакции 2-й степени: продолжение приёма может быть уместным при тщательном наблюдении за тем, чтобы токсичность не усиливалась.
• Реакции 3-й или 4-й степени (кроме нарушений функции печени): приостановить приём до разрешения реакции или её улучшения до исходного уровня либо до 1-й степени и возобновить на следующем уровне дозы, если это происходит в течение 4 недель. Если реакция не разрешается в течение 4 недель, окончательно прекратить лечение.
• Уровни дозы: взрослые и дети с ППТ 1,0 м² и более: 75 мг два раза в сутки, затем 50 мг два раза в сутки, затем 100 мг один раз в сутки. Дети в возрасте 3 месяцев и старше с ППТ менее 1,0 м²: 75 мг/м² два раза в сутки, затем 50 мг/м² два раза в сутки, затем 25 мг/м² два раза в сутки. Дети младше 3 месяцев: 25 мг/м² два раза в сутки при первом изменении (дальнейших уровней нет). Ребёнок, получающий 25 мг/м² два раза в сутки, остаётся на этой дозе, даже если ППТ увеличивается. Окончательно прекратить лечение, если три изменения дозы не переносятся.
• Повышение печёночных показателей: при АЛТ или АСТ 2-й степени (выше 3 и до 5 верхних границ нормы, ВГН) часто повторять анализы до разрешения. При 3-й степени (выше 5 и до 20 ВГН) или 4-й степени (выше 20 ВГН) с билирубином менее 2 ВГН приостановить приём и часто контролировать; окончательно прекратить лечение, если улучшения нет, возобновить на следующем уровне дозы только если польза превышает риск, и окончательно прекратить лечение, если после возобновления возникает повышение 4-й степени. При АЛТ или АСТ не менее 3 ВГН с билирубином не менее 2 ВГН приостановить приём, часто контролировать, рассмотреть окончательное прекращение лечения, а при возобновлении начать со следующей более низкой дозы; окончательно прекратить лечение при повторном возникновении.

При применении сильных ингибиторов CYP3A4

Если избежать применения сильного ингибитора невозможно, дозу ларотректиниба следует снизить на 50 %. После отмены ингибитора на срок от 3 до 5 периодов полувыведения следует вернуться к прежней дозе.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции печени: снизить начальную дозу на 50 % при умеренном (класс B по Чайлд-Пью) и тяжёлом (класс C по Чайлд-Пью) нарушении; при лёгком (класс A по Чайлд-Пью) нарушении коррекция не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Не принимайте две дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную дозу; следующую дозу принимайте в обычное время. Если после приёма дозы возникла рвота, дополнительную дозу не принимайте.

Эффективность при разных типах опухолей

Польза ларотректиниба была показана в одногрупповых исследованиях с участием относительно небольшого числа пациентов, опухоли которых имели слияния гена NTRK, на основании частоты общего ответа и длительности ответа при ограниченном числе типов опухолей. Эффект может различаться в зависимости от типа опухоли и сопутствующих генетических изменений. Поэтому его следует применять только при отсутствии вариантов лечения с установленной клинической пользой или если они исчерпаны.

Неврологические реакции

Сообщалось о головокружении, нарушении походки и парестезии, в основном в течение первых трёх месяцев. Следует рассмотреть приостановку, снижение или прекращение приёма дозы в зависимости от тяжести и продолжительности.

Гепатотоксичность

Наблюдалось повышение АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина, причём большинство повышений АЛТ и АСТ отмечалось в течение 3 месяцев после начала лечения. Функцию печени (АЛТ, АСТ, ЩФ и билирубин) следует проверять перед первой дозой, каждые 2 недели в течение первого месяца, ежемесячно в течение следующих 6 месяцев и периодически после этого; пациентам с повышенными трансаминазами требуются более частые анализы. Лечение следует приостановить, скорректировать или прекратить в зависимости от тяжести.

Индукторы CYP3A4 и P-gp

Следует избегать сильных или умеренных индукторов CYP3A4 и P-gp из-за риска снижения экспозиции.

Контрацепция, беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует сделать тест на беременность перед лечением и применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения и не менее одного месяца после последней дозы. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы системного действия, следует добавить барьерный метод. Мужчинам, чья партнёрша с репродуктивным потенциалом не беременна, следует применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения и не менее одного месяца после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Исследования на животных не указывают на прямой или косвенный вред для репродукции, однако вред для плода нельзя исключить исходя из механизма действия, поэтому лучше избегать применения во время беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли ларотректиниб или его метаболиты в грудное молоко человека, и риск для младенца исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и на 3 дня после последней дозы.
• Фертильность: клинических данных нет. В исследованиях токсичности при многократном введении значимого влияния на фертильность не отмечено.

Бензоат натрия в растворе для приёма внутрь

Каждый мл раствора для приёма внутрь содержит 2 мг бензоата натрия; соответствующее предупреждение см. в SmPC.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Ларотректиниб оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Головокружение и утомляемость, в основном 1-й и 2-й степени в первые 3 месяца, могут влиять на эту способность. Пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока они не будут достаточно уверены, что лечение не оказывает на них неблагоприятного влияния.

• Капсулы: особых условий хранения не требуется. Поставляются во флаконе из полиэтилена высокой плотности с закручивающейся крышкой, защищённой от вскрытия детьми; в каждой картонной пачке один флакон на 56 капсул.
• Раствор для приёма внутрь: хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Соблюдать холодовую цепь при транспортировке и поставке. После первого вскрытия хранить в холодильнике (см. Срок годности).

• Капсулы: 4 года.
• Раствор для приёма внутрь: 3 года в невскрытом виде; 10 дней после первого вскрытия при хранении в холодильнике (2–8 °C).

Только по рецепту (Rx); лечение начинает врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Ларотректиниб принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту; раствор для приёма внутрь доставляется с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C.