Larotrectinib

Le larotrectinib est un inhibiteur sélectif, compétitif de l’ATP, de la famille des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) : TRKA, TRKB et TRKC, codés par NTRK1, NTRK2 et NTRK3. Il a été conçu pour éviter toute activité sur des kinases hors cible.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la cible : dans des tests sur enzymes purifiées, le larotrectinib a inhibé TRKA, TRKB et TRKC avec des valeurs de CI50 de 5–11 nM. La seule autre activité kinase est survenue à des concentrations environ 100 fois plus élevées.
• Moteur oncogène : des fusions dans le cadre de lecture de NTRK1, NTRK2 ou NTRK3, produites par des réarrangements chromosomiques, créent des protéines de fusion TRK chimériques. Celles-ci sont exprimées de manière anormale et ont une activité kinase constante, qui active les voies de prolifération et de survie cellulaires.
• Activité antitumorale : des modèles tumoraux in vitro et in vivo ont montré une activité dans des cellules présentant une activation constitutive de TRK due à des fusions de gènes, à la délétion d’un domaine régulateur de la protéine ou à une surexpression de TRK.
• Résistance : des mutations de résistance acquise ont été observées après progression sous inhibiteurs de TRK. Le larotrectinib a eu une activité minime dans des lignées cellulaires porteuses de mutations ponctuelles dans le domaine kinase de TRKA, dont G595R ; les mutations de TRKC avec résistance acquise identifiée cliniquement comprennent G623R, G696A et F617L. Les causes de la résistance primaire ne sont pas connues.

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité absolue moyenne de 34 % (intervalle de 32–37 %). Les concentrations maximales sont atteintes environ 1 heure après une dose sous forme de gélule, et l’état d’équilibre en 8 jours, avec une accumulation de 1,6 fois. À 100 mg deux fois par jour, la Cmax moyenne à l’état d’équilibre chez l’adulte était de 914 ng/ml et l’ASC quotidienne de 5 410 ng·h/ml. La solution buvable a une ASC similaire à celle des gélules et une Cmax supérieure de 36 %. Un repas riche en graisses et en calories a diminué la Cmax d’environ 35 % sans modifier l’ASC. Les agents modifiant le pH gastrique sont peu susceptibles d’affecter l’absorption.
• Distribution : volume de distribution d’environ 48 l ; liaison aux protéines plasmatiques d’environ 70 % in vitro, indépendante de la concentration ; rapport sang/plasma d’environ 0,9.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Chez des sujets sains, les principaux composants circulants étaient le larotrectinib inchangé (19 %) et un glucuronide O-lié (26 %).
• Élimination : demi-vie d’environ 3 heures. Après une dose radiomarquée chez des sujets sains, 58 % de la radioactivité (5 % sous forme de médicament inchangé) ont été retrouvés dans les fèces et 39 % (20 % sous forme inchangée) dans les urines.
• Populations particulières : en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère, la dose initiale est réduite ; aucun ajustement n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale, selon l’âge ou en cas d’insuffisance hépatique légère.

Le larotrectinib est indiqué en monothérapie chez les patients adultes et pédiatriques atteints de tumeurs solides présentant une fusion du gène du récepteur neurotrophique de la tyrosine kinase (NTRK), qui :

• présentent une maladie localement avancée, métastatique ou pour laquelle une résection chirurgicale est susceptible d’entraîner une morbidité sévère, et
• n’ont pas d’option thérapeutique satisfaisante.

La fusion du gène NTRK doit être confirmée dans un échantillon tumoral par un test validé avant le début du traitement.

• Hypersensibilité au larotrectinib ou à l’un des excipients.

Chez 361 patients atteints d’un cancer positif pour la fusion de TRK (37 % de patients pédiatriques ; durée médiane de traitement de 16,2 mois), les réactions les plus fréquentes (20 % ou plus) étaient une élévation des ALAT (36 %), une élévation des ASAT (33 %), des vomissements (30 %), une anémie (28 %), une constipation (28 %), une diarrhée (27 %), des nausées (24 %), une fatigue (23 %) et des vertiges (20 %). La plupart des réactions étaient de grade 2 ou 3. Le grade 4 était le grade le plus élevé pour la diminution du nombre de neutrophiles (2 %) et l’élévation des ALAT (1 %) et, dans moins de 1 % des cas pour chacune, pour l’élévation des ASAT, la diminution du nombre de leucocytes, la diminution du nombre de plaquettes, la faiblesse musculaire et l’élévation des phosphatases alcalines. Le grade 3 était le grade le plus élevé pour l’anémie (7 %), l’augmentation du poids (6 %) et la diarrhée (4 %). Un arrêt définitif en raison d’une réaction est survenu chez 2 % des patients.

Très fréquents (≥1/10) : anémie, neutropénie (diminution du nombre de neutrophiles), leucopénie (diminution du nombre de globules blancs), vertiges, nausées, constipation, vomissements, diarrhée, myalgie, fatigue, élévation des ALAT, élévation des ASAT et augmentation du poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes), trouble de la marche, paresthésie, dysgueusie, faiblesse musculaire et élévation des phosphatases alcalines sanguines.

Fréquence indéterminée : atteinte hépatique (y compris des cas avec des ALAT ou des ASAT d’au moins 3 fois la limite supérieure de la normale et une bilirubine d’au moins 2 fois la limite supérieure).

Les réactions neurologiques (vertiges, trouble de la marche, paresthésie) et les élévations des enzymes hépatiques font l’objet de mises en garde spécifiques (voir Précautions particulières) ; la plupart sont apparues au cours des trois premiers mois, et la plupart des réactions ayant conduit à une réduction de la dose sont survenues pendant cette période.

Le larotrectinib est un substrat du CYP3A, de la glycoprotéine P (P-gp) et de la BCRP, et est lui-même un inhibiteur faible du CYP3A.

• Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A et inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP (atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, troléandomycine, voriconazole, pamplemousse) : ils peuvent augmenter les concentrations de larotrectinib. Avec l’itraconazole, la Cmax a été multipliée par 2,8 et l’ASC par 4,3 ; une dose unique de rifampicine (en tant qu’inhibiteur de la P-gp et de la BCRP) a multiplié la Cmax par 1,8 et l’ASC par 1,7. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, réduire la dose de larotrectinib de 50 %.
• Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A et inducteurs puissants de la P-gp (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis) : ils peuvent diminuer les concentrations de larotrectinib et doivent être évités. La rifampicine pendant 11 jours a diminué la Cmax de 71 % et l’ASC de 81 %. Il n’existe pas de données cliniques pour un inducteur modéré, mais une exposition plus faible est attendue.
• Substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (alfentanil, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus) : le larotrectinib a multiplié par 1,7 l’exposition à un substrat sonde du CYP3A administré par voie orale. Utiliser avec prudence ; des doses plus faibles de ces médicaments peuvent être nécessaires.
• Substrats du CYP2B6 (bupropion, éfavirenz) : in vitro, le larotrectinib induit le CYP2B6 et peut diminuer leur exposition.
• Substrats de l’OATP1B1 (valsartan, statines) : in vitro, le larotrectinib inhibe l’OATP1B1, de sorte qu’une augmentation de leur exposition ne peut être exclue.
• Substrats du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19 (répaglinide, warfarine, tolbutamide, oméprazole) : une faible induction in vitro des enzymes régulées par le PXR peut diminuer leur exposition.
• Contraceptifs hormonaux : on ne sait pas si le larotrectinib réduit l’effet des contraceptifs hormonaux à action systémique ; une méthode de barrière doit donc être ajoutée.
• Pamplemousse : les gélules et la solution buvable ne doivent pas être prises avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans l’administration des traitements anticancéreux, après qu’un test validé a confirmé une fusion du gène NTRK dans un échantillon tumoral. Les gélules et la solution buvable ont une biodisponibilité orale équivalente et peuvent être utilisées de manière interchangeable. Les deux peuvent être prises pendant ou en dehors des repas, mais pas avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

Dose recommandée

• Adultes : 100 mg deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• Enfants : la posologie est basée sur la surface corporelle (SC), 100 mg/m² deux fois par jour avec un maximum de 100 mg par dose, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• De la naissance à moins de 3 mois : la dose initiale recommandée est de 50 mg/m² deux fois par jour.

Gélules et solution buvable

• Gélules (25 mg et 100 mg) : à avaler entières avec un verre d’eau. En raison du goût amer, ne pas les ouvrir, les mâcher ni les écraser.
• Solution buvable (20 mg/ml) : administrée par voie orale avec une seringue pour administration orale de 1 ml ou 5 ml, ou par voie entérale à l’aide d’une sonde nasogastrique. Pour les doses inférieures à 1 ml, utiliser la seringue de 1 ml et arrondir le volume à 0,1 ml près ; pour les doses de 1 ml ou plus, utiliser la seringue de 5 ml et calculer le volume à 0,2 ml près. Ne pas la mélanger avec des préparations d’alimentation administrées par sonde nasogastrique, car elles pourraient obstruer la sonde. Voir la rubrique 6.6 du RCP pour les instructions relatives aux seringues et aux sondes.

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

• Réactions de grade 2 : la poursuite du traitement à la même dose peut être appropriée, sous surveillance étroite pour vérifier que la toxicité ne s’aggrave pas.
• Réactions de grade 3 ou 4 (hors anomalies de la fonction hépatique) : suspendre jusqu’à résolution de la réaction ou amélioration jusqu’à l’état initial ou au grade 1, et reprendre au niveau de dose suivant si cela survient dans un délai de 4 semaines. Si elle ne se résout pas dans les 4 semaines, arrêter définitivement.
• Niveaux de dose : adultes et enfants dont la SC est de 1,0 m² ou plus : 75 mg deux fois par jour, puis 50 mg deux fois par jour, puis 100 mg une fois par jour. Enfants âgés de 3 mois ou plus dont la SC est inférieure à 1,0 m² : 75 mg/m² deux fois par jour, puis 50 mg/m² deux fois par jour, puis 25 mg/m² deux fois par jour. Enfants de moins de 3 mois : 25 mg/m² deux fois par jour lors de la première modification (pas d’autre niveau). Un enfant recevant 25 mg/m² deux fois par jour reste à cette dose même si la SC augmente. Arrêter définitivement si trois modifications de dose ne sont pas tolérées.
• Tests hépatiques élevés : en cas d’ALAT ou d’ASAT de grade 2 (supérieures à 3 fois et jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale, LSN), répéter fréquemment les tests jusqu’à résolution. En cas de grade 3 (supérieures à 5 fois et jusqu’à 20 fois la LSN) ou de grade 4 (supérieures à 20 fois la LSN) avec une bilirubine inférieure à 2 fois la LSN, suspendre et surveiller fréquemment ; arrêter définitivement en l’absence de résolution, reprendre au niveau de dose suivant uniquement si le bénéfice l’emporte sur le risque, et arrêter définitivement si une élévation de grade 4 survient après la reprise. En cas d’ALAT ou d’ASAT d’au moins 3 fois la LSN avec une bilirubine d’au moins 2 fois la LSN, suspendre, surveiller fréquemment, envisager un arrêt définitif et, en cas de reprise, commencer à la dose inférieure suivante ; arrêter définitivement en cas de récidive.

Avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

Si un inhibiteur puissant ne peut pas être évité, réduire la dose de larotrectinib de 50 %. Après l’arrêt de l’inhibiteur pendant 3 à 5 demi-vies d’élimination, reprendre la dose précédente.

Populations particulières

• Personnes âgées : aucun ajustement de dose.
• Insuffisance hépatique : réduire la dose initiale de 50 % en cas d’insuffisance modérée (Child-Pugh B) à sévère (Child-Pugh C) ; aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A).
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de dose.

Dose oubliée ou vomie

Ne pas prendre deux doses en même temps pour compenser une dose oubliée ; prendre la dose suivante à l’heure prévue. En cas de vomissements après une dose, ne pas prendre de dose supplémentaire.

Efficacité selon les types de tumeur

Le bénéfice du larotrectinib a été démontré dans des essais à bras unique portant sur un nombre relativement faible de patients dont les tumeurs présentaient des fusions du gène NTRK, sur la base du taux de réponse globale et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeur. L’effet peut varier selon le type de tumeur et selon les altérations génétiques concomitantes. Il ne doit donc être utilisé qu’en l’absence d’options thérapeutiques dont le bénéfice clinique est établi, ou lorsque celles-ci sont épuisées.

Réactions neurologiques

Des vertiges, des troubles de la marche et des paresthésies ont été rapportés, le plus souvent au cours des trois premiers mois. Envisager de suspendre, de réduire ou d’arrêter la dose en fonction de la gravité et de la persistance.

Hépatotoxicité

Des élévations des ALAT, des ASAT, des phosphatases alcalines et de la bilirubine ont été observées, la plupart des élévations des ALAT et des ASAT survenant dans les 3 mois suivant le début du traitement. La fonction hépatique (ALAT, ASAT, PAL et bilirubine) doit être contrôlée avant la première dose, toutes les 2 semaines pendant le premier mois, puis tous les mois pendant les 6 mois suivants, et périodiquement par la suite ; les patients présentant des transaminases élevées nécessitent des contrôles plus fréquents. Suspendre, adapter ou arrêter le traitement selon la gravité.

Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp

Éviter les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et de la P-gp en raison du risque de diminution de l’exposition.

Contraception, grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le traitement et utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins un mois après la dernière dose. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique doivent y ajouter une méthode de barrière. Les hommes dont la partenaire en âge de procréer n’est pas enceinte doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins un mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la reproduction, mais un effet nocif sur le fœtus ne peut être exclu au vu du mécanisme d’action ; il est donc préférable d’éviter l’utilisation pendant la grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si le larotrectinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Interrompre l’allaitement pendant le traitement et pendant 3 jours après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données cliniques. Aucun effet pertinent sur la fertilité n’a été observé dans les études de toxicité à doses répétées.

Benzoate de sodium dans la solution buvable

Chaque ml de solution buvable contient 2 mg de benzoate de sodium ; voir le RCP pour la mise en garde correspondante.

Effet sur la conduite

Le larotrectinib a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les vertiges et la fatigue, le plus souvent de grade 1 et 2 au cours des 3 premiers mois, peuvent l’affecter. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant qu’ils ne sont pas raisonnablement sûrs que le traitement n’a pas d’effet néfaste sur eux.

• Gélules : aucune condition particulière de conservation. Elles sont présentées dans un flacon en polyéthylène haute densité avec bouchon à vis de sécurité enfant ; chaque boîte contient un flacon de 56 gélules.
• Solution buvable : conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Maintenir la chaîne du froid pendant le transport et la fourniture. Après la première ouverture, la conserver au réfrigérateur (voir Durée de conservation).

• Gélules : 4 ans.
• Solution buvable : 3 ans avant ouverture ; 10 jours après la première ouverture, conservée au réfrigérateur (2–8 °C).

Sur ordonnance uniquement (Rx), traitement initié par un médecin expérimenté dans l’administration des traitements anticancéreux. Le larotrectinib se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance ; la solution buvable est livrée dans des conditions de chaîne du froid à 2–8 °C.