Larotrektynib

Larotrektynib jest selektywnym inhibitorem rodziny kinaz receptora tropomiozyny (TRK), konkurującym z ATP: TRKA, TRKB i TRKC, kodowanych przez NTRK1, NTRK2 i NTRK3. Został zaprojektowany tak, aby unikać aktywności wobec kinaz niedocelowych.

Mechanizm działania

• Zahamowanie celu: w testach z oczyszczonymi enzymami larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC z wartościami IC50 wynoszącymi 5–11 nM. Jedyna inna aktywność wobec kinaz wystąpiła przy stężeniach około 100-krotnie wyższych.
• Czynnik onkogenny: fuzje NTRK1, NTRK2 lub NTRK3 zachowujące ramkę odczytu, powstające w wyniku rearanżacji chromosomowych, tworzą chimeryczne białka fuzyjne TRK. Są one nieprawidłowo wytwarzane i mają stałą aktywność kinazy, która włącza szlaki proliferacji i przeżycia komórek.
• Działanie przeciwnowotworowe: modele nowotworów in vitro i in vivo wykazały aktywność w komórkach z konstytutywną aktywacją TRK wynikającą z fuzji genów, delecji regulatorowej domeny białka lub nadekspresji TRK.
• Oporność: po progresji w trakcie leczenia inhibitorami TRK obserwowano nabyte mutacje oporności. Larotrektynib wykazywał minimalną aktywność w liniach komórkowych z mutacjami punktowymi w domenie kinazowej TRKA, w tym G595R; mutacje TRKC z klinicznie zidentyfikowaną nabytą opornością obejmują G623R, G696A i F617L. Przyczyny oporności pierwotnej nie są znane.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: średnia bezwzględna biodostępność 34% (zakres 32–37%). Maksymalne stężenia osiągane są po około 1 godzinie od podania kapsułki, a stan stacjonarny w ciągu 8 dni, przy 1,6-krotnej kumulacji. Przy dawce 100 mg dwa razy na dobę średnia Cmax w stanie stacjonarnym u dorosłych wynosiła 914 ng/ml, a dobowe AUC 5410 ng·h/ml. Roztwór doustny ma podobne AUC jak kapsułki i o 36% wyższe Cmax. Posiłek bogatotłuszczowy i wysokokaloryczny obniżył Cmax o około 35% bez zmiany AUC. Leki zmieniające pH żołądka prawdopodobnie nie wpływają na wchłanianie.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji około 48 l; około 70% wiąże się z białkami osocza in vitro, niezależnie od stężenia; stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu około 0,9.
• Metabolizm: głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. U zdrowych osób głównymi krążącymi składnikami były niezmieniony larotrektynib (19%) i O-glukuronid (26%).
• Eliminacja: okres półtrwania około 3 godzin. Po podaniu dawki znakowanej radioizotopem zdrowym osobom 58% radioaktywności (5% w postaci niezmienionego leku) odzyskano w kale, a 39% (20% niezmienionego) w moczu.
• Szczególne grupy pacjentów: w umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach czynności wątroby dawka początkowa jest zmniejszana; nie jest konieczna korekta w przypadku zaburzeń czynności nerek, wieku ani łagodnych zaburzeń czynności wątroby.

Larotrektynib jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów i pacjentów pediatrycznych z guzami litymi, u których stwierdza się fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (NTRK) i którzy:

• mają chorobę miejscowo zaawansowaną, z przerzutami lub taką, w której resekcja chirurgiczna prawdopodobnie spowoduje ciężkie powikłania, oraz
• nie mają zadowalających opcji leczenia.

Fuzja genu NTRK musi zostać potwierdzona w próbce guza za pomocą zwalidowanego testu przed rozpoczęciem leczenia.

• Nadwrażliwość na larotrektynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

U 361 pacjentów z nowotworem z dodatnim wynikiem fuzji TRK (37% dzieci; mediana czasu leczenia 16,2 miesiąca) najczęstszymi reakcjami (20% lub więcej) były zwiększenie AlAT (36%), zwiększenie AspAT (33%), wymioty (30%), niedokrwistość (28%), zaparcia (28%), biegunka (27%), nudności (24%), zmęczenie (23%) i zawroty głowy (20%). Większość reakcji miała stopień 2 lub 3. Stopień 4 był najwyższym stopniem dla zmniejszenia liczby neutrofilów (2%) i zwiększenia AlAT (1%), a także, w mniej niż 1% przypadków dla każdego z tych zdarzeń, dla zwiększenia AspAT, zmniejszenia liczby leukocytów, zmniejszenia liczby płytek krwi, osłabienia mięśni i zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej. Stopień 3 był najwyższym stopniem dla niedokrwistości (7%), zwiększenia masy ciała (6%) i biegunki (4%). Trwałe przerwanie leczenia z powodu reakcji wystąpiło u 2% pacjentów.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, neutropenia (zmniejszenie liczby neutrofilów), leukopenia (zmniejszenie liczby krwinek białych), zawroty głowy, nudności, zaparcia, wymioty, biegunka, ból mięśni, zmęczenie, zwiększenie AlAT, zwiększenie AspAT i zwiększenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi), zaburzenia chodu, parestezje, zaburzenia smaku, osłabienie mięśni i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi.

Częstość nieznana: uszkodzenie wątroby (w tym przypadki z AlAT lub AspAT co najmniej 3-krotnie powyżej górnej granicy normy i bilirubiną co najmniej 2-krotnie powyżej górnej granicy).

Reakcje neurologiczne (zawroty głowy, zaburzenia chodu, parestezje) i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych wiążą się ze szczególnymi ostrzeżeniami (patrz Specjalne ostrzeżenia); większość z nich rozpoczęła się w ciągu pierwszych trzech miesięcy, a większość reakcji prowadzących do zmniejszenia dawki wystąpiła w tym okresie.

Larotrektynib jest substratem CYP3A, glikoproteiny P (P-gp) i BCRP oraz sam jest słabym inhibitorem CYP3A.

• Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A oraz inhibitory P-gp lub BCRP (atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna, worykonazol, grejpfrut): mogą zwiększać stężenia larotrektynibu. W przypadku itrakonazolu Cmax wzrosła 2,8-krotnie, a AUC 4,3-krotnie; pojedyncza dawka ryfampicyny (jako inhibitora P-gp i BCRP) zwiększyła Cmax 1,8-krotnie, a AUC 1,7-krotnie. Jeśli konieczne jest zastosowanie silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę larotrektynibu o 50%.
• Silne lub umiarkowane induktory CYP3A oraz silne induktory P-gp (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca): mogą zmniejszać stężenia larotrektynibu i należy ich unikać. Ryfampicyna podawana przez 11 dni zmniejszyła Cmax o 71%, a AUC o 81%. Brak danych klinicznych dla umiarkowanego induktora, ale spodziewana jest mniejsza ekspozycja.
• Substraty CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus): larotrektynib zwiększył 1,7-krotnie ekspozycję na doustny substrat wskaźnikowy CYP3A. Należy zachować ostrożność; mogą być potrzebne mniejsze dawki tych leków.
• Substraty CYP2B6 (bupropion, efawirenz): in vitro larotrektynib indukuje CYP2B6 i może zmniejszać ich ekspozycję.
• Substraty OATP1B1 (walsartan, statyny): in vitro larotrektynib hamuje OATP1B1, dlatego nie można wykluczyć zwiększenia ich ekspozycji.
• Substraty CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (repaglinid, warfaryna, tolbutamid, omeprazol): słaba indukcja enzymów regulowanych przez PXR in vitro może zmniejszać ich ekspozycję.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy larotrektynib zmniejsza działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, dlatego należy dodać metodę barierową.
• Grejpfrut: kapsułek i roztworu doustnego nie wolno przyjmować z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym.

Leczenie musi zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, po potwierdzeniu fuzji genu NTRK w próbce guza za pomocą zwalidowanego testu. Kapsułki i roztwór doustny mają równoważną biodostępność po podaniu doustnym i mogą być stosowane zamiennie. Oba można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia, ale nie z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym.

Zalecana dawka

• Dorośli: 100 mg dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
• Dzieci: dawkowanie zależy od powierzchni ciała (BSA), 100 mg/m² dwa razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
• Od urodzenia do wieku poniżej 3 miesięcy: zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/m² dwa razy na dobę.

Kapsułki i roztwór doustny

• Kapsułki (25 mg i 100 mg): połykać w całości, popijając szklanką wody. Ze względu na gorzki smak nie należy ich otwierać, rozgryzać ani rozkruszać.
• Roztwór doustny (20 mg/ml): podawany doustnie za pomocą strzykawki doustnej 1 ml lub 5 ml albo dojelitowo przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. W przypadku dawek mniejszych niż 1 ml należy użyć strzykawki 1 ml i zaokrąglić objętość do najbliższych 0,1 ml; w przypadku dawek wynoszących 1 ml lub więcej należy użyć strzykawki 5 ml i obliczyć objętość z dokładnością do najbliższych 0,2 ml. Nie mieszać z preparatami żywieniowymi podawanymi przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ponieważ mogą one zablokować zgłębnik. Instrukcje dotyczące strzykawek i zgłębników znajdują się w punkcie 6.6 SmPC.

Modyfikacje dawki w związku z działaniami niepożądanymi

• Reakcje stopnia 2: kontynuowanie dawkowania może być właściwe przy ścisłym monitorowaniu, czy toksyczność nie nasila się.
• Reakcje stopnia 3 lub 4 (z wyjątkiem nieprawidłowości czynności wątroby): wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia reakcji lub poprawy do wartości wyjściowej bądź stopnia 1 i wznowić na następnym poziomie dawki, jeśli nastąpi to w ciągu 4 tygodni. Jeśli reakcja nie ustąpi w ciągu 4 tygodni, trwale zakończyć leczenie.
• Poziomy dawki: dorośli i dzieci z BSA 1,0 m² lub większym: 75 mg dwa razy na dobę, następnie 50 mg dwa razy na dobę, następnie 100 mg raz na dobę. Dzieci w wieku 3 miesięcy lub starsze z BSA poniżej 1,0 m²: 75 mg/m² dwa razy na dobę, następnie 50 mg/m² dwa razy na dobę, następnie 25 mg/m² dwa razy na dobę. Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy: 25 mg/m² dwa razy na dobę przy pierwszej modyfikacji (bez dalszych poziomów). Dziecko przyjmujące 25 mg/m² dwa razy na dobę pozostaje na tej dawce, nawet jeśli BSA wzrośnie. Trwale zakończyć leczenie, jeśli nie są tolerowane trzy modyfikacje dawki.
• Zwiększone wyniki badań czynności wątroby: w przypadku AlAT lub AspAT stopnia 2 (powyżej 3- i do 5-krotności górnej granicy normy, GGN) często powtarzać badania do czasu ustąpienia. W przypadku stopnia 3 (powyżej 5- i do 20-krotności GGN) lub stopnia 4 (powyżej 20-krotności GGN) z bilirubiną poniżej 2-krotności GGN wstrzymać podawanie i często monitorować; trwale zakończyć leczenie, jeśli nie nastąpi ustąpienie, wznowić na następnym poziomie dawki tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad ryzykiem, i trwale zakończyć leczenie, jeśli po wznowieniu wystąpi zwiększenie stopnia 4. W przypadku AlAT lub AspAT co najmniej 3-krotnie powyżej GGN z bilirubiną co najmniej 2-krotnie powyżej GGN wstrzymać podawanie, często monitorować, rozważyć trwałe zakończenie leczenia, a w razie wznowienia rozpocząć od następnej niższej dawki; trwale zakończyć leczenie w przypadku nawrotu.

Z silnymi inhibitorami CYP3A4

Jeśli nie można uniknąć silnego inhibitora, należy zmniejszyć dawkę larotrektynibu o 50%. Po odstawieniu inhibitora na 3 do 5 okresów półtrwania należy wrócić do poprzedniej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez zmiany dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby: zmniejszyć dawkę początkową o 50% w umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) do ciężkich (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniach; bez zmiany dawki w łagodnych (klasa A w skali Child-Pugh) zaburzeniach.
• Zaburzenia czynności nerek: bez zmiany dawki.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Nie przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki; następną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, nie przyjmować dodatkowej dawki.

Skuteczność w różnych typach nowotworów

Korzyść z leczenia larotrektynibem wykazano w badaniach jednoramiennych u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów, których guzy miały fuzje genu NTRK, na podstawie odsetka odpowiedzi ogółem i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Działanie może różnić się w zależności od typu nowotworu i współistniejących zmian genetycznych. Dlatego należy go stosować wyłącznie wtedy, gdy nie ma opcji leczenia o ustalonej korzyści klinicznej lub gdy zostały one wyczerpane.

Reakcje neurologiczne

Zgłaszano zawroty głowy, zaburzenia chodu i parestezje, najczęściej w ciągu pierwszych trzech miesięcy. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki, w zależności od nasilenia i utrzymywania się objawów.

Hepatotoksyczność

Obserwowano zwiększenie AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej i bilirubiny, przy czym większość zwiększeń AlAT i AspAT wystąpiła w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Czynność wątroby (AlAT, AspAT, ALP i bilirubina) należy sprawdzić przed podaniem pierwszej dawki, co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu, co miesiąc przez następne 6 miesięcy, a następnie okresowo; pacjenci ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz wymagają częstszych badań. Należy wstrzymać, dostosować lub przerwać leczenie w zależności od nasilenia.

Induktory CYP3A4 i P-gp

Należy unikać silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 i P-gp ze względu na ryzyko zmniejszonej ekspozycji.

Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy przed leczeniem i stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne działające ogólnoustrojowo powinny dodać metodę barierową. Mężczyźni, których partnerka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży, powinni stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie ani pośrednie szkodliwe działanie na reprodukcję, jednak nie można wykluczyć uszkodzenia płodu na podstawie mechanizmu działania, dlatego najlepiej unikać stosowania w czasie ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy larotrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Należy przerwać karmienie piersią na czas leczenia i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych klinicznych. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie obserwowano istotnych skutków dla płodności.

Benzoesan sodu w roztworze doustnym

Każdy ml roztworu doustnego zawiera 2 mg benzoesanu sodu; odpowiednie ostrzeżenie — patrz SmPC.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Larotrektynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy i zmęczenie, w większości stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 miesięcy, mogą ją upośledzać. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki nie będą w rozsądnym stopniu pewni, że leczenie nie wpływa na nich niekorzystnie.

• Kapsułki: brak specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi; każde opakowanie zawiera jedną butelkę z 56 kapsułkami.
• Roztwór doustny: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Utrzymywać łańcuch chłodniczy podczas transportu i dostawy. Po pierwszym otwarciu przechowywać w lodówce (patrz Okres ważności).

• Kapsułki: 4 lata.
• Roztwór doustny: 3 lata w stanie nieotwartym; 10 dni po pierwszym otwarciu, przechowywany w lodówce (2–8 °C).

Wyłącznie na receptę (Rx), leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Larotrektynib jest przyjmowany w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej klinice na receptę; roztwór doustny jest dostarczany w warunkach łańcucha chłodniczego w temperaturze 2–8 °C.