Lapatinib

O lapatinib é uma 4-anilinoquinazolina que inibe os domínios da tirosina cinase intracelulares do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR, ErbB1) e do HER2 (ErbB2). Dissocia-se lentamente de ambos os recetores.

Mecanismo de ação

• Inibição dupla dos recetores: os valores aparentes estimados de Ki são 3 nM para o EGFR e 13 nM para o HER2, com uma velocidade de dissociação lenta (uma semivida de dissociação de 300 minutos ou mais).
• Efeito antitumoral: o lapatinib inibe o crescimento de células tumorais dependente de ErbB in vitro e em vários modelos animais.
• Com trastuzumab: os dois medicamentos podem complementar-se e têm mecanismos de resistência que não se sobrepõem. O lapatinib manteve atividade significativa em linhas celulares de cancro da mama com amplificação de HER2 selecionadas para crescimento prolongado em meio contendo trastuzumab, e foi sinérgico com o trastuzumab nessas linhas.
• Com capecitabina: foi demonstrado in vitro, nas quatro linhas de células tumorais testadas, um efeito aditivo com o 5-fluorouracilo, o metabolito ativo da capecitabina.
• Intervalo QT: foi demonstrado um aumento do intervalo QTc dependente da concentração num estudo específico controlado por placebo (ver Advertências e precauções especiais).

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade absoluta é desconhecida; a absorção é incompleta e variável (coeficiente de variação de cerca de 70% para a AUC). Os níveis plasmáticos surgem após um tempo de latência mediano de 0,25 horas e atingem o pico cerca de 4 horas após uma dose. Os alimentos aumentam acentuadamente a exposição: a AUC foi cerca de 3 vezes superior após uma refeição pobre em gordura e 4 vezes superior após uma refeição rica em gordura do que em jejum. A administração 1 hora após uma refeição pobre ou rica em gordura deu uma AUC cerca de 2 e 3 vezes superior à da administração 1 hora antes de um pequeno-almoço pobre em gordura.
• Distribuição: ligação superior a 99% à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1. O lapatinib é um substrato dos transportadores BCRP e glicoproteína P; in vitro, inibe também estes transportadores e o transportador hepático de captação OATP1B1 em concentrações clinicamente relevantes.
• Metabolismo: extenso, principalmente pelo CYP3A4 e CYP3A5, com contribuições menores do CYP2C19 e CYP2C8. Nenhum metabolito oxidado representa mais de 14% da dose recuperada nas fezes ou mais de 10% da concentração plasmática de lapatinib. In vitro, o lapatinib inibe o CYP3A e o CYP2C8 em concentrações clinicamente relevantes, mas não inibiu significativamente o CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nem as enzimas UGT.
• Eliminação: a semivida após uma dose única é de cerca de 14 horas; com administrações repetidas, a semivida efetiva é de cerca de 24 horas.
• Populações especiais: a exposição está aumentada no compromisso hepático moderado a grave. O compromisso renal ligeiro a moderado não requer ajuste da dose; não há experiência no compromisso renal grave.

O lapatinib está indicado em doentes adultos com cancro da mama cujos tumores têm sobre-expressão de HER2 (ErbB2), em três associações:

• Com capecitabina: doença avançada ou metastática com progressão após terapêutica prévia, que tem de ter incluído antraciclinas, taxanos e trastuzumab no contexto metastático.
• Com trastuzumab: doença metastática com recetores hormonais negativos que progrediu após terapêutica prévia com trastuzumab administrado com quimioterapia.
• Com um inibidor da aromatase: mulheres pós-menopáusicas com doença metastática com recetores hormonais positivos, nas quais a quimioterapia não está atualmente prevista. As doentes do estudo de registo não tinham sido tratadas anteriormente com trastuzumab nem com um inibidor da aromatase, e não existem dados sobre a eficácia desta associação em comparação com trastuzumab mais um inibidor da aromatase neste grupo de doentes.

A sobre-expressão de HER2 é definida por IHC 3+, ou IHC 2+ com amplificação génica, ou apenas amplificação génica, e o estado de HER2 tem de ser determinado por métodos exatos e validados.

• Hipersensibilidade ao lapatinib ou a qualquer um dos excipientes.

As reações mais frequentes (em mais de 25% dos doentes) são os acontecimentos gastrointestinais (diarreia, náuseas, vómitos) e a erupção cutânea. A eritrodisestesia palmo-plantar também foi frequente (mais de 25%) com capecitabina, com uma taxa semelhante à da capecitabina isolada. A diarreia foi a reação mais frequente que levou à descontinuação com capecitabina ou letrozol. Com trastuzumab não foram notificadas reações adicionais, mas a toxicidade cardíaca foi mais frequente. As reações abaixo foram notificadas com lapatinib isolado ou associado a capecitabina, trastuzumab ou letrozol.

Muito frequentes (≥1/10): anorexia, diarreia (que pode levar a desidratação), náuseas, vómitos, erupção cutânea (incluindo dermatite acneiforme) e fadiga. Com capecitabina: insónia, dispepsia, estomatite, obstipação, dor abdominal, eritrodisestesia palmo-plantar e inflamação das mucosas. Com letrozol: cefaleia, afrontamentos, epistaxe, tosse, dispneia, alopecia, prurido, artralgia e astenia. Com qualquer um dos dois: pele seca, dor numa extremidade e dor nas costas.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda, hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidade, afeções das unhas (incluindo paroníquia) e fissuras cutâneas; cefaleia com capecitabina; obstipação com letrozol.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): doença pulmonar intersticial ou pneumonite.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia.

Desconhecido: arritmias ventriculares ou torsades de pointes com prolongamento do intervalo QT, hipertensão arterial pulmonar e reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (provêm de notificações espontâneas e de casos publicados).

As reações graves importantes são a diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda (casos fatais notificados, causalidade incerta), a doença pulmonar intersticial ou pneumonite, a hepatotoxicidade (raramente fatal), a diarreia grave e as reações cutâneas graves.

O lapatinib é eliminado principalmente pelo CYP3A e é um substrato da glicoproteína P (Pgp) e da BCRP. Também inibe in vitro o CYP3A4, o CYP2C8 e a Pgp, pelo que pode aumentar os níveis de outros medicamentos.

Efeitos de outros medicamentos e dos alimentos sobre o lapatinib

• Inibidores potentes do CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, telitromicina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona): evitar. O cetoconazol aumentou a exposição ao lapatinib cerca de 3,6 vezes e a sua semivida 1,7 vezes em voluntários saudáveis. Com inibidores moderados do CYP3A4, proceder com precaução e vigiar o aparecimento de reações adversas.
• Indutores do CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, hipericão): evitar. A carbamazepina reduziu a exposição ao lapatinib em cerca de 72%.
• Moduladores da Pgp e da BCRP: os inibidores (cetoconazol, itraconazol, quinidina, verapamilo, ciclosporina, eritromicina) e os indutores (rifampicina, hipericão) destes transportadores podem alterar a exposição ao lapatinib e a sua distribuição.
• Medicamentos que aumentam o pH gástrico: evitar, porque a solubilidade do lapatinib depende do pH. O pré-tratamento com um inibidor da bomba de protões (esomeprazol) reduziu a exposição em média 27% (intervalo 6–49%), um efeito que diminui com o aumento da idade de cerca de 40 a 60 anos.
• Alimentos e toranja: os alimentos aumentam a biodisponibilidade até cerca de 4 vezes, e a exposição é cerca de 2 a 3 vezes superior quando tomado 1 hora após os alimentos do que 1 hora antes da primeira refeição do dia. O sumo de toranja pode inibir o CYP3A4 na parede intestinal e aumentar os níveis de lapatinib, pelo que deve ser evitado.

Efeitos do lapatinib sobre outros medicamentos

• Substratos do CYP3A4: um substrato de sonda do CYP3A4 por via oral mostrou uma exposição cerca de 45% superior (sem alteração significativa quando administrado por via intravenosa). Evitar os substratos do CYP3A4 administrados por via oral com margem terapêutica estreita, como cisaprida, pimozida e quinidina.
• Substratos do CYP2C8: evitar os que têm margem terapêutica estreita, como a repaglinida.
• Paclitaxel (intravenoso): a exposição aumentou 23%, com diarreia e neutropenia mais frequentes e graves. Utilizar com precaução.
• Docetaxel (intravenoso): sem alteração significativa da AUC ou da Cmax de qualquer dos medicamentos, mas a neutropenia induzida pelo docetaxel foi mais frequente.
• Irinotecano (no regime FOLFIRI): a exposição ao metabolito ativo SN-38 aumentou cerca de 40%. Vigiar as reações adversas e considerar a redução da dose de irinotecano.
• Substratos da Pgp: a exposição à digoxina oral aumentou cerca de 80%. Precaução com substratos da Pgp com margem terapêutica estreita e considerar uma dose menor do substrato.
• Substratos da BCRP e do OATP1B1 (topotecano, rosuvastatina): a relevância clínica não foi avaliada, mas não se pode excluir um efeito.
• Capecitabina, letrozol e trastuzumab: sem alteração significativa da sua farmacocinética ou da do lapatinib.

O tratamento só deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Os comprimidos são tomados uma vez por dia, de forma contínua, e a dose diária não deve ser dividida. São tomados pelo menos uma hora antes ou pelo menos uma hora depois dos alimentos, e o momento da toma em relação às refeições deve ser padronizado (por exemplo, sempre uma hora antes de uma refeição) para limitar a variabilidade entre doses. O RCM do medicamento associado deve ser consultado quanto à sua posologia, reduções de dose, contraindicações e informação de segurança.

Dose recomendada

• Com capecitabina: lapatinib 1250 mg (cinco comprimidos) uma vez por dia, de forma contínua. Capecitabina 2000 mg/m² por dia em duas doses com 12 horas de intervalo nos dias 1–14 de um ciclo de 21 dias, tomada com alimentos ou nos 30 minutos seguintes aos alimentos.
• Com trastuzumab: lapatinib 1000 mg (quatro comprimidos) uma vez por dia, de forma contínua. Trastuzumab 4 mg/kg como dose de carga intravenosa, seguida de 2 mg/kg por via intravenosa todas as semanas.
• Com um inibidor da aromatase: lapatinib 1500 mg (seis comprimidos) uma vez por dia, de forma contínua. O inibidor da aromatase é doseado de acordo com o seu próprio RCM.

Adiamento e redução da dose

• Acontecimentos cardíacos: suspender o lapatinib em caso de sintomas associados a uma diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) de grau 3 ou superior segundo os NCI CTCAE, ou se a FEVE descer abaixo do limite inferior do normal da instituição. Após pelo menos 2 semanas, uma vez recuperada a FEVE para valores normais e sem sintomas, pode ser reiniciado com uma dose reduzida: 750 mg/dia com trastuzumab, 1000 mg/dia com capecitabina ou 1250 mg/dia com um inibidor da aromatase.
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite: suspender em caso de sintomas pulmonares de grau 3 ou superior.
• Diarreia: interromper a administração em caso de diarreia de grau 3, ou de grau 1 ou 2 com características de complicação (cólicas abdominais moderadas a graves, náuseas ou vómitos de grau 2 ou superior, diminuição do estado de desempenho, febre, sépsis, neutropenia, hemorragia franca ou desidratação). Quando melhorar para grau 1 ou inferior, reiniciar com uma dose mais baixa (1000 para 750 mg/dia, 1250 para 1000 mg/dia, ou 1500 para 1250 mg/dia). Suspender definitivamente em caso de diarreia de grau 4.
• Outras toxicidades: pode considerar-se a interrupção ou descontinuação em caso de toxicidade de grau 2 ou superior. Quando melhorar para grau 1 ou inferior, reiniciar com 1000 mg/dia com trastuzumab, 1250 mg/dia com capecitabina ou 1500 mg/dia com um inibidor da aromatase. Se a toxicidade reaparecer, reiniciar com uma dose mais baixa: 750 mg/dia com trastuzumab, 1000 mg/dia com capecitabina ou 1250 mg/dia com um inibidor da aromatase.
• Alterações hepáticas graves: suspender o lapatinib e não voltar a tratar.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado; precaução no compromisso grave, no qual não há experiência.
• Compromisso hepático: utilizar com precaução no compromisso moderado a grave, porque a exposição está aumentada; os dados são insuficientes para recomendar um ajuste da dose.
• Idosos: os dados são limitados para as associações com capecitabina e trastuzumab em doentes com 65 anos ou mais. No estudo de fase III com letrozol (642 doentes), 44% tinham 65 anos ou mais, sem diferenças globais na eficácia ou na segurança.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose omitida

As doses omitidas não são repostas. A administração é retomada com a dose diária seguinte programada.

Lugar na terapêutica

Os dados mostraram que o lapatinib associado a quimioterapia é menos eficaz do que o trastuzumab associado a quimioterapia.

Toxicidade cardíaca

O lapatinib foi associado a diminuições da FEVE, que podem ser graves e conduzir a insuficiência cardíaca; foram notificados casos fatais, com causa de morte incerta. Não foi avaliado em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, e é necessária precaução em situações que possam comprometer a função ventricular esquerda, incluindo o tratamento com medicamentos potencialmente cardiotóxicos. A função cardíaca, incluindo a FEVE, tem de ser avaliada antes do tratamento para confirmar um valor basal dentro dos limites normais da instituição, e monitorizada durante o tratamento. Em todo o programa de desenvolvimento, os acontecimentos cardíacos, incluindo diminuições da FEVE, ocorreram em cerca de 1% dos doentes (diminuições sintomáticas em cerca de 0,3%); com trastuzumab no contexto metastático a taxa foi mais elevada (7%, contra 2% com lapatinib isolado).

Prolongamento do intervalo QT

É necessária precaução em doentes com hipocaliemia, hipomagnesemia ou síndrome de QT longo congénito, com outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, e quando a exposição ao lapatinib está aumentada, por exemplo por inibidores potentes do CYP3A4. Corrigir a hipocaliemia ou a hipomagnesemia antes do tratamento. Deve ser registado um ECG com medição do QT antes do tratamento e uma a duas semanas após o início, e novamente quando clinicamente indicado, por exemplo após o início de um medicamento que possa afetar o intervalo QT ou interagir com o lapatinib.

Doença pulmonar intersticial e pneumonite

Vigiar os sintomas pulmonares (dispneia, tosse, febre) e suspender o tratamento no grau 3 ou superior. A toxicidade pulmonar pode ser grave e conduzir a insuficiência respiratória; foram notificados casos fatais, com causa de morte incerta.

Hepatotoxicidade

A hepatotoxicidade pode ocorrer entre dias e vários meses após o início e pode, raramente, ser fatal. Os doentes devem ser informados deste risco no início. A função hepática (transaminases, bilirrubina e fosfatase alcalina) deve ser verificada antes do tratamento e mensalmente depois, ou conforme clinicamente indicado. Se as alterações hepáticas forem graves, suspender o lapatinib e não voltar a tratar. Os portadores dos alelos HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 têm um risco mais elevado: num grande ensaio em monoterapia (1194 doentes), a lesão hepática grave (ALT acima de 5 vezes o limite superior do normal) após um ano ocorreu em 2,8% no total, em 10,3% dos portadores e em 0,5% dos não portadores. O estado de portador é comum (15 a 25%) nas populações caucasianas, asiáticas, africanas e hispânicas, mas menor (1%) nas populações japonesas. É necessária precaução no compromisso hepático moderado ou grave e no compromisso renal grave.

Diarreia

A diarreia, incluindo a diarreia grave, pode pôr a vida em risco se acompanhada de desidratação, insuficiência renal, neutropenia ou desequilíbrio eletrolítico, e foram notificados casos fatais. Geralmente começa cedo (quase metade dos doentes afetados teve-a pela primeira vez nos primeiros 6 dias) e dura 4 a 5 dias. Geralmente é de grau baixo; a diarreia de grau 3 e de grau 4 ocorreu em menos de 10% e menos de 1% dos doentes. No início do tratamento devem ser registados o padrão intestinal do doente e outros sintomas (febre, dor em cólica, náuseas, vómitos, tonturas, sede), e os doentes devem comunicar prontamente qualquer alteração. Em casos potencialmente graves, considerar a medição da contagem de neutrófilos e da temperatura corporal. O tratamento proativo com um medicamento antidiarreico é importante. Os casos graves podem necessitar de líquidos e eletrólitos por via oral ou intravenosa, antibióticos como as fluoroquinolonas (especialmente se a diarreia durar mais de 24 horas, com febre, ou com neutropenia de grau 3 ou 4), e interrupção ou descontinuação do lapatinib.

Reações cutâneas graves

Foram notificadas reações cutâneas graves. Suspender o lapatinib se houver suspeita de eritema multiforme ou de uma reação que ponha a vida em risco, como a síndrome de Stevens-Johnson ou a necrólise epidérmica tóxica (por exemplo, uma erupção progressiva, frequentemente com bolhas ou lesões das mucosas).

Medicamentos e alimentos que interagem

Evitar os indutores do CYP3A4 e os inibidores potentes do CYP3A4, o sumo de toranja, os medicamentos que aumentam o pH gástrico e os substratos do CYP3A4 ou do CYP2C8 administrados por via oral com margem terapêutica estreita.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção adequada e evitar engravidar durante o tratamento e durante pelo menos 5 dias após a última dose.
• Gravidez: não existem dados adequados em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, e o risco para o ser humano não é conhecido. O lapatinib não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário.
• Amamentação: a utilização segura não foi estabelecida, e não se sabe se o lapatinib passa para o leite humano. Foi observado atraso de crescimento em crias de rato expostas através do leite. A amamentação tem de ser interrompida durante o tratamento e durante pelo menos 5 dias após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados adequados em mulheres com potencial para engravidar.

Sódio

Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O lapatinib não tem influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, e não é possível prever um efeito prejudicial a partir da sua farmacologia. O estado clínico do doente e o perfil de segurança devem ser tidos em conta em tarefas que exijam discernimento ou capacidades motoras ou cognitivas.

Não conservar acima de 30 °C. Os comprimidos não são refrigerados e não necessitam de cadeia de frio. O Tyverb é fornecido em blisters ou frascos; manter fora da vista e do alcance das crianças.

Blisters: 2 anos. Frascos: 3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx): medicamento sujeito a receita médica restrita (Anexo II B), cujo tratamento é iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O lapatinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica.