Lapatinib

Lapatinib è una 4-anilinochinazolina che inibisce i domini tirosin-chinasici intracellulari del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR, ErbB1) e di HER2 (ErbB2). Si dissocia lentamente da entrambi i recettori.

Meccanismo d’azione

• Inibizione duale dei recettori: i valori apparenti stimati di Ki sono 3 nM per EGFR e 13 nM per HER2, con una lenta velocità di dissociazione (un’emivita di dissociazione di 300 minuti o più).
• Effetto antitumorale: lapatinib inibisce la crescita delle cellule tumorali ErbB-dipendente in vitro e in diversi modelli animali.
• Con trastuzumab: i due medicinali possono completarsi a vicenda e hanno meccanismi di resistenza non sovrapponibili. Lapatinib ha mantenuto un’attività significativa in linee cellulari di carcinoma mammario con amplificazione di HER2 selezionate per la crescita a lungo termine in terreno contenente trastuzumab, ed è risultato sinergico con trastuzumab in queste linee.
• Con capecitabina: è stato dimostrato in vitro un effetto additivo con il 5-fluorouracile, il metabolita attivo di capecitabina, nelle quattro linee cellulari tumorali testate.
• Intervallo QT: in uno studio dedicato controllato con placebo è stato dimostrato un aumento dell’intervallo QTc dipendente dalla concentrazione (vedere Avvertenze speciali).

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità assoluta non è nota; l’assorbimento è incompleto e variabile (coefficiente di variazione di circa il 70% per l’AUC). I livelli plasmatici compaiono dopo un tempo di latenza mediano di 0,25 ore e raggiungono il picco circa 4 ore dopo una dose. Il cibo aumenta notevolmente l’esposizione: l’AUC è risultata circa 3 volte più alta dopo un pasto povero di grassi e 4 volte più alta dopo un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno. La somministrazione 1 ora dopo un pasto povero o ricco di grassi ha dato un’AUC circa 2 e 3 volte più alta rispetto alla somministrazione 1 ora prima di una colazione povera di grassi.
• Distribuzione: legame superiore al 99% all’albumina e alla glicoproteina acida alfa-1. Lapatinib è un substrato dei trasportatori BCRP e glicoproteina P; in vitro inibisce anch’esso questi trasportatori e il trasportatore di captazione epatica OATP1B1 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
• Metabolismo: esteso, principalmente da parte di CYP3A4 e CYP3A5, con contributi minori di CYP2C19 e CYP2C8. Nessun metabolita ossidato rappresenta più del 14% della dose recuperata nelle feci o più del 10% della concentrazione plasmatica di lapatinib. In vitro, lapatinib inibisce CYP3A e CYP2C8 a concentrazioni clinicamente rilevanti ma non ha inibito in modo significativo CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o gli enzimi UGT.
• Eliminazione: l’emivita dopo una dose singola è di circa 14 ore; con dosi ripetute l’emivita effettiva è di circa 24 ore.
• Popolazioni speciali: l’esposizione aumenta nella compromissione epatica da moderata a grave. La compromissione renale da lieve a moderata non richiede aggiustamenti della dose; non vi è esperienza nella compromissione renale grave.

Lapatinib è indicato in pazienti adulti con carcinoma mammario i cui tumori sovraesprimono HER2 (ErbB2), in tre associazioni:

• Con capecitabina: malattia avanzata o metastatica con progressione dopo una terapia precedente, che deve aver incluso antracicline, taxani e trastuzumab nel contesto metastatico.
• Con trastuzumab: malattia metastatica con recettori ormonali negativi progredita dopo una precedente terapia con trastuzumab somministrato con chemioterapia.
• Con un inibitore dell’aromatasi: donne in postmenopausa con malattia metastatica con recettori ormonali positivi, per le quali al momento non è prevista la chemioterapia. Le pazienti dello studio di registrazione non erano state trattate in precedenza con trastuzumab o con un inibitore dell’aromatasi, e non sono disponibili dati sull’efficacia di questa associazione rispetto a trastuzumab più un inibitore dell’aromatasi in questo gruppo di pazienti.

La sovraespressione di HER2 è definita da IHC 3+, oppure IHC 2+ con amplificazione genica, oppure dalla sola amplificazione genica, e lo stato di HER2 deve essere determinato con metodi accurati e validati.

• Ipersensibilità a lapatinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni più comuni (in più del 25% dei pazienti) sono gli eventi gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito) e l’eruzione cutanea. L’eritrodisestesia palmo-plantare è stata comune anch’essa (più del 25%) con capecitabina, con una frequenza simile a quella di capecitabina da sola. La diarrea è stata la reazione più comune che ha portato all’interruzione con capecitabina o letrozolo. Con trastuzumab non sono state segnalate reazioni aggiuntive, ma la tossicità cardiaca è stata più frequente. Le reazioni riportate di seguito sono state segnalate con lapatinib da solo o in associazione a capecitabina, trastuzumab o letrozolo.

Molto comuni (≥1/10): anoressia, diarrea (che può portare a disidratazione), nausea, vomito, eruzione cutanea (inclusa la dermatite acneiforme) e affaticamento. Con capecitabina: insonnia, dispepsia, stomatite, stipsi, dolore addominale, eritrodisestesia palmo-plantare e infiammazione delle mucose. Con letrozolo: cefalea, vampate di calore, epistassi, tosse, dispnea, alopecia, prurito, artralgia e astenia. Con entrambi: cute secca, dolore a un arto e dolore alla schiena.

Comuni (≥1/100, <1/10): diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, iperbilirubinemia, epatotossicità, disturbi delle unghie (inclusa la paronichia) e fissurazioni cutanee; cefalea con capecitabina; stipsi con letrozolo.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): malattia polmonare interstiziale o pneumonite.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): reazioni di ipersensibilità, inclusa l’anafilassi.

Non nota: aritmie ventricolari o torsioni di punta con prolungamento del QT, ipertensione arteriosa polmonare e reazioni cutanee gravi, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (derivano da segnalazioni spontanee e da casi pubblicati).

Le reazioni gravi importanti sono la diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (casi fatali segnalati, causalità incerta), la malattia polmonare interstiziale o pneumonite, l’epatotossicità (raramente fatale), la diarrea grave e le reazioni cutanee gravi.

Lapatinib viene eliminato principalmente da CYP3A ed è un substrato della glicoproteina P (Pgp) e di BCRP. Inibisce inoltre in vitro CYP3A4, CYP2C8 e Pgp, per cui può aumentare i livelli di altri medicinali.

Effetti di altri medicinali e del cibo su lapatinib

• Forti inibitori di CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone): evitare. Ketoconazolo ha aumentato l’esposizione a lapatinib di circa 3,6 volte e la sua emivita di 1,7 volte in volontari sani. Con inibitori moderati di CYP3A4, procedere con cautela e monitorare le reazioni avverse.
• Induttori di CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni): evitare. Carbamazepina ha ridotto l’esposizione a lapatinib di circa il 72%.
• Modulatori di Pgp e BCRP: inibitori (ketoconazolo, itraconazolo, chinidina, verapamil, ciclosporina, eritromicina) e induttori (rifampicina, erba di San Giovanni) di questi trasportatori possono modificare l’esposizione e la distribuzione di lapatinib.
• Medicinali che aumentano il pH gastrico: evitare, perché la solubilità di lapatinib dipende dal pH. Il pretrattamento con un inibitore di pompa protonica (esomeprazolo) ha ridotto l’esposizione in media del 27% (intervallo 6–49%), un effetto che si attenua con l’aumentare dell’età da circa 40 a 60 anni.
• Cibo e pompelmo: il cibo aumenta la biodisponibilità fino a circa 4 volte, e l’esposizione è circa 2-3 volte più alta quando assunto 1 ora dopo il cibo rispetto a 1 ora prima del primo pasto della giornata. Il succo di pompelmo può inibire CYP3A4 nella parete intestinale e aumentare i livelli di lapatinib, perciò deve essere evitato.

Effetti di lapatinib su altri medicinali

• Substrati di CYP3A4: un substrato sonda di CYP3A4 per via orale ha mostrato un’esposizione superiore di circa il 45% (nessuna variazione significativa quando somministrato per via endovenosa). Evitare i substrati di CYP3A4 somministrati per via orale con indice terapeutico ristretto, come cisapride, pimozide e chinidina.
• Substrati di CYP2C8: evitare quelli con indice terapeutico ristretto, come repaglinide.
• Paclitaxel (per via endovenosa): l’esposizione è aumentata del 23%, con diarrea e neutropenia più frequenti e gravi. Usare con cautela.
• Docetaxel (per via endovenosa): nessuna variazione significativa dell’AUC o della Cmax di entrambi i medicinali, ma la neutropenia indotta da docetaxel è stata più frequente.
• Irinotecan (nel regime FOLFIRI): l’esposizione al metabolita attivo SN-38 è aumentata di circa il 40%. Monitorare le reazioni avverse e considerare la riduzione della dose di irinotecan.
• Substrati di Pgp: l’esposizione a digossina orale è aumentata di circa l’80%. Cautela con i substrati di Pgp con indice terapeutico ristretto e considerare una dose inferiore del substrato.
• Substrati di BCRP e OATP1B1 (topotecan, rosuvastatina): la rilevanza clinica non è stata valutata, ma non si può escludere un effetto.
• Capecitabina, letrozolo e trastuzumab: nessuna variazione significativa della loro farmacocinetica o di quella di lapatinib.

Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le compresse vengono assunte una volta al giorno, in modo continuativo, e la dose giornaliera non deve essere suddivisa. Vengono assunte almeno un’ora prima o almeno un’ora dopo il cibo, e i tempi rispetto ai pasti devono essere standardizzati (ad esempio, sempre un’ora prima di un pasto) per limitare la variabilità tra le dosi. Per la posologia, le riduzioni della dose, le controindicazioni e le informazioni di sicurezza del medicinale in associazione si deve consultare il suo RCP.

Dose raccomandata

• Con capecitabina: lapatinib 1.250 mg (cinque compresse) una volta al giorno, in modo continuativo. Capecitabina 2.000 mg/m² al giorno in due dosi a distanza di 12 ore nei giorni 1–14 di un ciclo di 21 giorni, assunta con il cibo o entro 30 minuti dopo il cibo.
• Con trastuzumab: lapatinib 1.000 mg (quattro compresse) una volta al giorno, in modo continuativo. Trastuzumab 4 mg/kg come dose di carico per via endovenosa, poi 2 mg/kg per via endovenosa ogni settimana.
• Con un inibitore dell’aromatasi: lapatinib 1.500 mg (sei compresse) una volta al giorno, in modo continuativo. L’inibitore dell’aromatasi viene dosato secondo il proprio RCP.

Rinvio e riduzione della dose

• Eventi cardiaci: interrompere lapatinib in caso di sintomi associati a una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) di grado 3 o superiore secondo i NCI CTCAE, o se la FEVS scende al di sotto del limite inferiore della norma dell’istituto. Dopo almeno 2 settimane, una volta che la FEVS si è ripresa fino a valori normali e il paziente non ha sintomi, può essere ripreso a una dose ridotta: 750 mg/die con trastuzumab, 1.000 mg/die con capecitabina o 1.250 mg/die con un inibitore dell’aromatasi.
• Malattia polmonare interstiziale o pneumonite: interrompere in caso di sintomi polmonari di grado 3 o superiore.
• Diarrea: sospendere la somministrazione in caso di diarrea di grado 3, oppure di grado 1 o 2 con caratteristiche di complicazione (crampi addominali da moderati a gravi, nausea o vomito di grado 2 o superiore, diminuzione dello stato di performance, febbre, sepsi, neutropenia, sanguinamento evidente o disidratazione). Quando si risolve a grado 1 o inferiore, riprendere a una dose più bassa (da 1.000 a 750 mg/die, da 1.250 a 1.000 mg/die, o da 1.500 a 1.250 mg/die). Interrompere definitivamente in caso di diarrea di grado 4.
• Altre tossicità: si può considerare l’interruzione o la sospensione in caso di tossicità di grado 2 o superiore. Una volta migliorata a grado 1 o inferiore, riprendere con 1.000 mg/die con trastuzumab, 1.250 mg/die con capecitabina o 1.500 mg/die con un inibitore dell’aromatasi. Se la tossicità si ripresenta, riprendere a una dose più bassa: 750 mg/die con trastuzumab, 1.000 mg/die con capecitabina o 1.250 mg/die con un inibitore dell’aromatasi.
• Gravi alterazioni epatiche: interrompere lapatinib e non ritrattare.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata; cautela nella compromissione grave, per la quale non vi è esperienza.
• Compromissione epatica: usare con cautela nella compromissione da moderata a grave perché l’esposizione è aumentata; i dati sono insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
• Anziani: i dati sono limitati per le associazioni con capecitabina e trastuzumab nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Nello studio di fase III con letrozolo (642 pazienti), il 44% aveva 65 anni o più, senza differenze complessive di efficacia o sicurezza.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata

Le dosi dimenticate non vengono recuperate. La somministrazione riprende con la successiva dose giornaliera programmata.

Ruolo nella terapia

I dati hanno mostrato che lapatinib associato a chemioterapia è meno efficace di trastuzumab associato a chemioterapia.

Tossicità cardiaca

Lapatinib è stato associato a diminuzioni della FEVS, che possono essere gravi e portare a insufficienza cardiaca; sono stati segnalati casi fatali, con causa del decesso incerta. Non è stato valutato in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, ed è necessaria cautela nelle condizioni che potrebbero compromettere la funzione ventricolare sinistra, compreso il trattamento con medicinali potenzialmente cardiotossici. La funzione cardiaca, inclusa la FEVS, deve essere valutata prima del trattamento per confermare un valore basale entro i limiti normali dell’istituto e monitorata durante il trattamento. In tutto il programma di sviluppo, gli eventi cardiaci incluse le diminuzioni della FEVS si sono verificati in circa l’1% dei pazienti (diminuzioni sintomatiche in circa lo 0,3%); con trastuzumab nel contesto metastatico la frequenza era più alta (7%, contro il 2% con lapatinib da solo).

Prolungamento dell’intervallo QT

È necessaria cautela nei pazienti con ipokaliemia, ipomagnesiemia o sindrome del QT lungo congenita, con altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, e quando l’esposizione a lapatinib è aumentata, ad esempio da forti inibitori di CYP3A4. Correggere l’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia prima del trattamento. Un ECG con misurazione del QT deve essere registrato prima del trattamento e una o due settimane dopo l’inizio, e di nuovo quando clinicamente indicato, ad esempio dopo l’inizio di un medicinale che può influire sull’intervallo QT o interagire con lapatinib.

Malattia polmonare interstiziale e pneumonite

Monitorare i sintomi polmonari (dispnea, tosse, febbre) e interrompere il trattamento al grado 3 o superiore. La tossicità polmonare può essere grave e portare a insufficienza respiratoria; sono stati segnalati casi fatali, con causa del decesso incerta.

Epatotossicità

L’epatotossicità può verificarsi da giorni a diversi mesi dopo l’inizio e può raramente essere fatale. I pazienti devono essere informati di questo rischio all’inizio. La funzione epatica (transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina) deve essere controllata prima del trattamento e successivamente ogni mese, o come clinicamente indicato. Se le alterazioni epatiche sono gravi, interrompere lapatinib e non ritrattare. I portatori degli alleli HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 hanno un rischio più alto: in un ampio studio in monoterapia (1.194 pazienti), il danno epatico grave (ALT superiore a 5 volte il limite superiore della norma) dopo un anno si è verificato nel 2,8% complessivamente, nel 10,3% dei portatori e nello 0,5% dei non portatori. Essere portatori è comune (da 15 a 25%) nelle popolazioni caucasiche, asiatiche, africane e ispaniche, ma meno (1%) nelle popolazioni giapponesi. È necessaria cautela nella compromissione epatica moderata o grave e nella compromissione renale grave.

Diarrea

La diarrea, inclusa la diarrea grave, può essere pericolosa per la vita se accompagnata da disidratazione, insufficienza renale, neutropenia o squilibrio elettrolitico, e sono stati segnalati casi fatali. Di solito inizia presto (quasi la metà dei pazienti interessati l’ha manifestata per la prima volta entro 6 giorni) e dura da 4 a 5 giorni. Di solito è di basso grado; la diarrea di grado 3 e di grado 4 si è verificata in meno del 10% e in meno dell’1% dei pazienti. All’inizio del trattamento devono essere registrati le abitudini intestinali del paziente e gli altri sintomi (febbre, dolore crampiforme, nausea, vomito, capogiro, sete), e i pazienti devono segnalare tempestivamente qualsiasi cambiamento. Nei casi potenzialmente gravi, considerare la misurazione della conta dei neutrofili e della temperatura corporea. Un trattamento proattivo con un medicinale antidiarroico è importante. I casi gravi possono richiedere liquidi ed elettroliti per via orale o endovenosa, antibiotici come i fluorochinoloni (soprattutto se la diarrea dura oltre 24 ore, con febbre, o con neutropenia di grado 3 o 4), e l’interruzione o la sospensione di lapatinib.

Reazioni cutanee gravi

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi. Interrompere lapatinib se si sospetta eritema multiforme o una reazione pericolosa per la vita come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica (ad esempio, un’eruzione cutanea progressiva spesso con vescicole o lesioni delle mucose).

Medicinali e alimenti che interagiscono

Evitare gli induttori di CYP3A4 e i forti inibitori di CYP3A4, il succo di pompelmo, i medicinali che aumentano il pH gastrico e i substrati di CYP3A4 o CYP2C8 somministrati per via orale con indice terapeutico ristretto.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione adeguata ed evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento e per almeno 5 giorni dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati adeguati in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, e il rischio per l’uomo non è noto. Lapatinib non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.
• Allattamento: l’uso sicuro non è stato stabilito, e non è noto se lapatinib passi nel latte materno. È stato osservato ritardo della crescita nei cuccioli di ratto esposti attraverso il latte. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 5 giorni dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono dati adeguati in donne in età fertile.

Sodio

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla guida

Lapatinib non ha influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, e non è possibile prevedere un effetto dannoso in base alla sua farmacologia. Lo stato clinico del paziente e il profilo di sicurezza devono essere tenuti presenti per i compiti che richiedono giudizio, abilità motorie o cognitive.

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Le compresse non sono refrigerate e non richiedono catena del freddo. Tyverb è fornito in blister o flaconi; tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Blister: 2 anni. Flaconi: 3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B), il cui trattamento viene iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Lapatinib viene assunto a casa, pertanto viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.