Lapatinib

Lapatinib es una 4-anilinoquinazolina que inhibe los dominios de tirosina quinasa intracelulares del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB1) y de HER2 (ErbB2). Se disocia lentamente de ambos receptores.

Mecanismo de acción

• Inhibición dual de receptores: los valores aparentes estimados de Ki son 3 nM para EGFR y 13 nM para HER2, con una velocidad de disociación lenta (una semivida de disociación de 300 minutos o más).
• Efecto antitumoral: lapatinib inhibe el crecimiento de las células tumorales dependiente de ErbB in vitro y en varios modelos animales.
• Con trastuzumab: ambos medicamentos pueden complementarse y tienen mecanismos de resistencia que no se solapan. Lapatinib mantuvo una actividad significativa en líneas celulares de cáncer de mama con amplificación de HER2 seleccionadas para el crecimiento prolongado en un medio con trastuzumab, y fue sinérgico con trastuzumab en estas líneas.
• Con capecitabina: se demostró in vitro un efecto aditivo con 5-fluorouracilo, el metabolito activo de capecitabina, en las cuatro líneas celulares tumorales analizadas.
• Intervalo QT: se demostró un aumento del intervalo QTc dependiente de la concentración en un estudio específico controlado con placebo (véase Precauciones especiales).

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad absoluta se desconoce; la absorción es incompleta y variable (coeficiente de variación de aproximadamente el 70 % para el AUC). Las concentraciones plasmáticas aparecen tras un tiempo de latencia mediano de 0,25 horas y alcanzan su máximo unas 4 horas después de una dosis. Los alimentos aumentan mucho la exposición: el AUC fue unas 3 veces mayor tras una comida baja en grasa y 4 veces mayor tras una comida rica en grasa que en ayunas. La administración 1 hora después de una comida baja o rica en grasa dio un AUC unas 2 y 3 veces mayor, respectivamente, que la administración 1 hora antes de un desayuno bajo en grasa.
• Distribución: unión superior al 99 % a la albúmina y a la glucoproteína ácida alfa-1. Lapatinib es un sustrato de los transportadores BCRP y glucoproteína P; in vitro también los inhibe, así como al transportador de captación hepática OATP1B1, a concentraciones clínicamente relevantes.
• Metabolismo: extenso, principalmente por CYP3A4 y CYP3A5, con contribuciones menores de CYP2C19 y CYP2C8. Ningún metabolito oxidado representa más del 14 % de la dosis recuperada en las heces ni más del 10 % de la concentración plasmática de lapatinib. In vitro, lapatinib inhibe CYP3A y CYP2C8 a concentraciones clínicamente relevantes, pero no inhibió de forma significativa CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni las enzimas UGT.
• Eliminación: la semivida tras una dosis única es de unas 14 horas; con dosis repetidas, la semivida efectiva es de unas 24 horas.
• Poblaciones especiales: la exposición aumenta en la insuficiencia hepática moderada a grave. La insuficiencia renal leve a moderada no requiere ajuste de dosis; no hay experiencia en la insuficiencia renal grave.

Lapatinib está indicado en pacientes adultos con cáncer de mama cuyos tumores sobreexpresan HER2 (ErbB2), en tres combinaciones:

• Con capecitabina: enfermedad avanzada o metastásica con progresión tras un tratamiento previo, que debe haber incluido antraciclinas, taxanos y trastuzumab en el contexto metastásico.
• Con trastuzumab: enfermedad metastásica con receptores hormonales negativos que ha progresado con un tratamiento previo con trastuzumab administrado con quimioterapia.
• Con un inhibidor de la aromatasa: mujeres posmenopáusicas con enfermedad metastásica con receptores hormonales positivos, para las que actualmente no está prevista la quimioterapia. Las pacientes del estudio de registro no habían sido tratadas antes con trastuzumab ni con un inhibidor de la aromatasa, y no hay datos sobre la eficacia de esta combinación en comparación con trastuzumab más un inhibidor de la aromatasa en este grupo de pacientes.

La sobreexpresión de HER2 se define por IHQ 3+, o IHQ 2+ con amplificación génica, o amplificación génica sola, y el estado de HER2 debe determinarse mediante métodos precisos y validados.

• Hipersensibilidad a lapatinib o a alguno de los excipientes.

Las reacciones más frecuentes (en más del 25 % de los pacientes) son los acontecimientos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos) y la erupción cutánea. La eritrodisestesia palmo-plantar también fue frecuente (más del 25 %) con capecitabina, con una frecuencia similar a la de capecitabina sola. La diarrea fue la reacción más frecuente que condujo a la suspensión del tratamiento con capecitabina o letrozol. Con trastuzumab no se notificaron reacciones adicionales, pero la toxicidad cardíaca fue más frecuente. Las reacciones que se indican a continuación se notificaron con lapatinib solo o combinado con capecitabina, trastuzumab o letrozol.

Muy frecuentes (≥1/10): anorexia, diarrea (que puede provocar deshidratación), náuseas, vómitos, erupción cutánea (incluida la dermatitis acneiforme) y fatiga. Con capecitabina: insomnio, dispepsia, estomatitis, estreñimiento, dolor abdominal, eritrodisestesia palmo-plantar e inflamación de las mucosas. Con letrozol: cefalea, sofocos, epistaxis, tos, disnea, alopecia, prurito, artralgia y astenia. Con cualquiera de los dos: piel seca, dolor en una extremidad y dolor de espalda.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad, trastornos de las uñas (incluida la paroniquia) y fisuras cutáneas; cefalea con capecitabina; estreñimiento con letrozol.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia.

Frecuencia no conocida: arritmias ventriculares o torsade de pointes con prolongación del intervalo QT, hipertensión arterial pulmonar y reacciones cutáneas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (proceden de notificaciones espontáneas y de casos publicados).

Las reacciones graves importantes son la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (se han notificado casos mortales, con causalidad incierta), la enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, la hepatotoxicidad (rara vez mortal), la diarrea grave y las reacciones cutáneas graves.

Lapatinib se elimina principalmente por CYP3A y es un sustrato de la glucoproteína P (Pgp) y de BCRP. También inhibe in vitro CYP3A4, CYP2C8 y Pgp, por lo que puede aumentar las concentraciones de otros medicamentos.

Efectos de otros medicamentos y de los alimentos sobre lapatinib

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona): evitar. Ketoconazol aumentó la exposición a lapatinib unas 3,6 veces y su semivida 1,7 veces en voluntarios sanos. Con inhibidores moderados de CYP3A4, proceder con precaución y vigilar la aparición de reacciones adversas.
• Inductores de CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan): evitar. Carbamazepina redujo la exposición a lapatinib en aproximadamente un 72 %.
• Moduladores de Pgp y BCRP: los inhibidores (ketoconazol, itraconazol, quinidina, verapamilo, ciclosporina, eritromicina) y los inductores (rifampicina, hierba de San Juan) de estos transportadores pueden modificar la exposición y la distribución de lapatinib.
• Medicamentos que aumentan el pH gástrico: evitar, porque la solubilidad de lapatinib depende del pH. El tratamiento previo con un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol) redujo la exposición en una media del 27 % (intervalo del 6–49 %), un efecto que disminuye con la edad, aproximadamente entre los 40 y los 60 años.
• Alimentos y pomelo: los alimentos aumentan la biodisponibilidad hasta unas 4 veces, y la exposición es unas 2 a 3 veces mayor cuando se toma 1 hora después de las comidas que 1 hora antes de la primera comida del día. El zumo de pomelo puede inhibir CYP3A4 en la pared intestinal y aumentar las concentraciones de lapatinib, por lo que debe evitarse.

Efectos de lapatinib sobre otros medicamentos

• Sustratos de CYP3A4: un sustrato de prueba de CYP3A4 administrado por vía oral mostró una exposición un 45 % mayor (sin cambios significativos cuando se administró por vía intravenosa). Evitar los sustratos de CYP3A4 administrados por vía oral con un margen terapéutico estrecho, como cisaprida, pimozida y quinidina.
• Sustratos de CYP2C8: evitar los que tienen un margen terapéutico estrecho, como repaglinida.
• Paclitaxel (intravenoso): la exposición aumentó un 23 %, con diarrea y neutropenia más frecuentes y graves. Usar con precaución.
• Docetaxel (intravenoso): sin cambios significativos en el AUC ni en la Cmax de ninguno de los dos medicamentos, pero la neutropenia inducida por docetaxel fue más frecuente.
• Irinotecán (en el régimen FOLFIRI): la exposición al metabolito activo SN-38 aumentó aproximadamente un 40 %. Vigilar las reacciones adversas y considerar reducir la dosis de irinotecán.
• Sustratos de Pgp: la exposición a digoxina oral aumentó aproximadamente un 80 %. Precaución con los sustratos de Pgp con un margen terapéutico estrecho y considerar una dosis menor del sustrato.
• Sustratos de BCRP y OATP1B1 (topotecán, rosuvastatina): no se ha evaluado la relevancia clínica, pero no puede excluirse un efecto.
• Capecitabina, letrozol y trastuzumab: sin cambios significativos en su farmacocinética ni en la de lapatinib.

El tratamiento solo debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Los comprimidos se toman una vez al día, de forma continua, y la dosis diaria no debe dividirse. Se toman al menos una hora antes o al menos una hora después de las comidas, y el momento de la toma en relación con las comidas debe estandarizarse (por ejemplo, siempre una hora antes de una comida) para limitar la variabilidad entre dosis. Para la posología, las reducciones de dosis, las contraindicaciones y la información de seguridad del fármaco con el que se combina debe consultarse su ficha técnica.

Dosis recomendada

• Con capecitabina: lapatinib 1.250 mg (cinco comprimidos) una vez al día, de forma continua. Capecitabina 2.000 mg/m² al día en dos dosis con 12 horas de diferencia los días 1–14 de un ciclo de 21 días, tomada con alimentos o en los 30 minutos siguientes a las comidas.
• Con trastuzumab: lapatinib 1.000 mg (cuatro comprimidos) una vez al día, de forma continua. Trastuzumab 4 mg/kg como dosis de carga intravenosa, y después 2 mg/kg por vía intravenosa cada semana.
• Con un inhibidor de la aromatasa: lapatinib 1.500 mg (seis comprimidos) una vez al día, de forma continua. El inhibidor de la aromatasa se dosifica según su propia ficha técnica.

Retraso y reducción de la dosis

• Acontecimientos cardíacos: suspender lapatinib si hay síntomas asociados a una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de grado 3 o superior según NCI CTCAE, o si la FEVI desciende por debajo del límite inferior de la normalidad del centro. Pasadas al menos 2 semanas, una vez que la FEVI se haya recuperado hasta valores normales y el paciente no tenga síntomas, puede reiniciarse a una dosis reducida: 750 mg/día con trastuzumab, 1.000 mg/día con capecitabina o 1.250 mg/día con un inhibidor de la aromatasa.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis: suspender ante síntomas pulmonares de grado 3 o superior.
• Diarrea: interrumpir la administración ante una diarrea de grado 3, o de grado 1 o 2 con características complicantes (calambres abdominales moderados a intensos, náuseas o vómitos de grado 2 o superior, disminución del estado funcional, fiebre, sepsis, neutropenia, sangrado manifiesto o deshidratación). Cuando se resuelva a grado 1 o inferior, reiniciar a una dosis menor (1.000 a 750 mg/día, 1.250 a 1.000 mg/día o 1.500 a 1.250 mg/día). Suspender de forma definitiva ante una diarrea de grado 4.
• Otras toxicidades: puede considerarse la interrupción o la suspensión ante una toxicidad de grado 2 o superior. Cuando mejore a grado 1 o inferior, reiniciar con 1.000 mg/día con trastuzumab, 1.250 mg/día con capecitabina o 1.500 mg/día con un inhibidor de la aromatasa. Si la toxicidad reaparece, reiniciar a una dosis menor: 750 mg/día con trastuzumab, 1.000 mg/día con capecitabina o 1.250 mg/día con un inhibidor de la aromatasa.
• Alteraciones hepáticas graves: suspender lapatinib y no volver a tratar.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve a moderada; precaución en la insuficiencia grave, en la que no hay experiencia.
• Insuficiencia hepática: usar con precaución en la insuficiencia moderada a grave porque la exposición aumenta; los datos son insuficientes para recomendar un ajuste de dosis.
• Pacientes de edad avanzada: los datos son limitados para las combinaciones con capecitabina y trastuzumab en pacientes de 65 años o más. En el estudio de fase III con letrozol (642 pacientes), el 44 % tenía 65 años o más, sin diferencias globales en la eficacia ni en la seguridad.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis olvidada

Las dosis olvidadas no se reponen. La administración se reanuda con la siguiente dosis diaria prevista.

Lugar en la terapia

Los datos han demostrado que lapatinib combinado con quimioterapia es menos eficaz que trastuzumab combinado con quimioterapia.

Toxicidad cardíaca

Lapatinib se ha asociado con disminuciones de la FEVI, que pueden ser graves y provocar insuficiencia cardíaca; se notificaron casos mortales, con causa de muerte incierta. No se ha evaluado en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, y se requiere precaución en situaciones que podrían alterar la función del ventrículo izquierdo, incluido el tratamiento con medicamentos potencialmente cardiotóxicos. La función cardíaca, incluida la FEVI, debe evaluarse antes del tratamiento para confirmar un valor basal dentro de los límites normales del centro, y vigilarse durante el tratamiento. En todo el programa de desarrollo, los acontecimientos cardíacos, incluidas las disminuciones de la FEVI, se produjeron en aproximadamente el 1 % de los pacientes (disminuciones sintomáticas en aproximadamente el 0,3 %); con trastuzumab en el contexto metastásico la frecuencia fue mayor (7 %, frente al 2 % con lapatinib solo).

Prolongación del intervalo QT

Se requiere precaución en pacientes con hipopotasemia, hipomagnesemia o síndrome de QT largo congénito, con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, y cuando la exposición a lapatinib está aumentada, por ejemplo por inhibidores potentes de CYP3A4. Corregir la hipopotasemia o la hipomagnesemia antes del tratamiento. Debe registrarse un ECG con medición del QT antes del tratamiento y una o dos semanas después de iniciarlo, y de nuevo cuando esté clínicamente indicado, por ejemplo tras iniciar un medicamento que pueda afectar al intervalo QT o interactuar con lapatinib.

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis

Vigilar la aparición de síntomas pulmonares (disnea, tos, fiebre) y suspender el tratamiento en el grado 3 o superior. La toxicidad pulmonar puede ser grave y provocar insuficiencia respiratoria; se han notificado casos mortales, con causa de muerte incierta.

Hepatotoxicidad

La hepatotoxicidad puede aparecer entre días y varios meses después del inicio y, en raras ocasiones, puede ser mortal. Debe informarse a los pacientes de este riesgo al inicio. La función hepática (transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) debe comprobarse antes del tratamiento y mensualmente después, o según esté clínicamente indicado. Si las alteraciones hepáticas son graves, suspender lapatinib y no volver a tratar. Los portadores de los alelos HLA DQA1*02:01 y DRB1*07:01 tienen un mayor riesgo: en un ensayo grande en monoterapia (1.194 pacientes), la lesión hepática grave (ALT superior a 5 veces el límite superior de la normalidad) tras un año se produjo en el 2,8 % en conjunto, en el 10,3 % de los portadores y en el 0,5 % de los no portadores. Ser portador es frecuente (15 a 25 %) en poblaciones caucásicas, asiáticas, africanas e hispanas, pero menos (1 %) en poblaciones japonesas. Se debe tener precaución en la insuficiencia hepática moderada o grave y en la insuficiencia renal grave.

Diarrea

La diarrea, incluida la diarrea grave, puede poner en peligro la vida si se acompaña de deshidratación, insuficiencia renal, neutropenia o desequilibrio electrolítico, y se han notificado casos mortales. Suele comenzar pronto (casi la mitad de los pacientes afectados la presentó por primera vez en los primeros 6 días) y dura de 4 a 5 días. Suele ser de grado bajo; la diarrea de grado 3 y de grado 4 se produjo en menos del 10 % y menos del 1 % de los pacientes. Al inicio del tratamiento deben registrarse el patrón intestinal del paciente y otros síntomas (fiebre, dolor cólico, náuseas, vómitos, mareo, sed), y los pacientes deben comunicar cualquier cambio de inmediato. En los casos potencialmente graves, considerar la determinación del recuento de neutrófilos y de la temperatura corporal. El tratamiento proactivo con un antidiarreico es importante. Los casos graves pueden requerir líquidos y electrolitos por vía oral o intravenosa, antibióticos como las fluoroquinolonas (sobre todo si la diarrea dura más de 24 horas, con fiebre, o con neutropenia de grado 3 o 4), y la interrupción o suspensión de lapatinib.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado reacciones cutáneas graves. Suspender lapatinib si se sospecha eritema multiforme o una reacción potencialmente mortal como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica (por ejemplo, una erupción progresiva, a menudo con ampollas o lesiones mucosas).

Medicamentos y alimentos que interactúan

Evitar los inductores de CYP3A4 y los inhibidores potentes de CYP3A4, el zumo de pomelo, los medicamentos que aumentan el pH gástrico y los sustratos de CYP3A4 o CYP2C8 administrados por vía oral con un margen terapéutico estrecho.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados y evitar el embarazo durante el tratamiento y durante al menos 5 días después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos suficientes en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, y se desconoce el riesgo en humanos. Lapatinib no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
• Lactancia: no se ha establecido su uso seguro, y se desconoce si lapatinib pasa a la leche materna. Se observó retraso del crecimiento en crías de rata expuestas a través de la leche. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 5 días después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos suficientes en mujeres en edad fértil.

Sodio

Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, es esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Lapatinib no influye en la capacidad para conducir y utilizar máquinas, y no puede predecirse un efecto perjudicial a partir de su farmacología. Debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de seguridad en las tareas que requieren juicio o habilidades motoras o cognitivas.

No conservar a temperatura superior a 30 °C. Los comprimidos no se refrigeran y no necesitan cadena de frío. Tyverb se presenta en blísteres o frascos; mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

Blísteres: 2 años. Frascos: 3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B), iniciado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Lapatinib se toma en el domicilio, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.