Лапатиниб

Лапатиниб — 4-анилинохиназолин, который ингибирует внутриклеточные тирозинкиназные домены рецептора эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB1) и HER2 (ErbB2). Он медленно диссоциирует от обоих рецепторов.

Механизм действия

• Двойное ингибирование рецепторов: расчётные кажущиеся значения Ki составляют 3 нМ для EGFR и 13 нМ для HER2 при медленной скорости диссоциации (период полудиссоциации 300 минут и более).
• Противоопухолевое действие: лапатиниб подавляет ErbB-зависимый рост опухолевых клеток in vitro и в нескольких животных моделях.
• С трастузумабом: два препарата могут дополнять друг друга и имеют неперекрывающиеся механизмы резистентности. Лапатиниб сохранял значимую активность в клеточных линиях рака молочной железы с амплификацией HER2, отобранных на длительный рост в среде, содержащей трастузумаб, и проявлял синергизм с трастузумабом в этих линиях.
• С капецитабином: аддитивный эффект с 5-фторурацилом, активным метаболитом капецитабина, был показан in vitro на четырёх протестированных опухолевых клеточных линиях.
• Интервал QT: в специальном плацебо-контролируемом исследовании было показано зависимое от концентрации увеличение интервала QTc (см. Особые указания).

Фармакокинетика

• Всасывание: абсолютная биодоступность неизвестна; всасывание неполное и вариабельное (коэффициент вариации около 70 % для AUC). Концентрации в плазме появляются после медианы времени задержки 0,25 часа и достигают максимума примерно через 4 часа после приёма дозы. Пища резко повышает экспозицию: AUC была примерно в 3 раза выше после приёма пищи с низким содержанием жира и в 4 раза выше после приёма пищи с высоким содержанием жира, чем натощак. Приём через 1 час после еды с низким или высоким содержанием жира давал примерно в 2 и 3 раза более высокую AUC, чем приём за 1 час до завтрака с низким содержанием жира.
• Распределение: связывание с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином более 99 %. Лапатиниб является субстратом транспортёров BCRP и P-гликопротеина; in vitro он также ингибирует их, а также печёночный транспортёр захвата OATP1B1 в клинически значимых концентрациях.
• Метаболизм: интенсивный, главным образом при участии CYP3A4 и CYP3A5, с небольшим вкладом CYP2C19 и CYP2C8. Ни один окисленный метаболит не составляет более 14 % дозы, выделенной с калом, или более 10 % концентрации лапатиниба в плазме. In vitro лапатиниб ингибирует CYP3A и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях, но не оказывал значимого ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и ферменты UGT.
• Выведение: период полувыведения после однократной дозы составляет около 14 часов; при повторном приёме эффективный период полувыведения составляет около 24 часов.
• Особые группы пациентов: экспозиция повышена при печёночной недостаточности умеренной и тяжёлой степени. При почечной недостаточности лёгкой и умеренной степени коррекции дозы не требуется; опыта применения при тяжёлой почечной недостаточности нет.

Лапатиниб показан взрослым пациентам с раком молочной железы, опухоли которых гиперэкспрессируют HER2 (ErbB2), в трёх комбинациях:

• С капецитабином: распространённое или метастатическое заболевание с прогрессированием после предшествующей терапии, которая должна была включать антрациклины, таксаны и трастузумаб в метастатической стадии.
• С трастузумабом: гормонорецептор-отрицательное метастатическое заболевание, прогрессировавшее на фоне предшествующей терапии трастузумабом в сочетании с химиотерапией.
• С ингибитором ароматазы: женщины в постменопаузе с гормонорецептор-положительным метастатическим заболеванием, которым в настоящее время химиотерапия не предусмотрена. Пациентки в регистрационном исследовании ранее не получали ни трастузумаб, ни ингибитор ароматазы, и данных об эффективности этой комбинации в сравнении с трастузумабом в сочетании с ингибитором ароматазы в этой группе пациентов нет.

Гиперэкспрессия HER2 определяется как ИГХ 3+, или ИГХ 2+ с амплификацией гена, или только амплификация гена, а статус HER2 необходимо определять точными и валидированными методами.

• Гиперчувствительность к лапатинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частые реакции (более чем у 25 % пациентов) — это нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота) и сыпь. Ладонно-подошвенная эритродизестезия также была частой (более 25 %) при применении с капецитабином, с такой же частотой, как при применении одного капецитабина. Диарея была наиболее частой реакцией, приводившей к отмене лечения при применении с капецитабином или летрозолом. При применении с трастузумабом дополнительных реакций не сообщалось, но кардиотоксичность встречалась чаще. Приведённые ниже реакции наблюдались при применении лапатиниба отдельно или в сочетании с капецитабином, трастузумабом или летрозолом.

Очень частые (≥1/10): анорексия, диарея (которая может привести к обезвоживанию), тошнота, рвота, сыпь (включая акнеформный дерматит) и утомляемость. С капецитабином: бессонница, диспепсия, стоматит, запор, боль в животе, ладонно-подошвенная эритродизестезия и воспаление слизистых оболочек. С летрозолом: головная боль, приливы жара, носовое кровотечение, кашель, одышка, алопеция, зуд, артралгия и астения. С любым из них: сухость кожи, боль в конечности и боль в спине.

Частые (≥1/100 до <1/10): снижение фракции выброса левого желудочка, гипербилирубинемия, гепатотоксичность, нарушения со стороны ногтей (включая паронихию) и трещины кожи; головная боль с капецитабином; запор с летрозолом.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Частота неизвестна: желудочковые аритмии или пируэтная тахикардия (torsades de pointes) с удлинением интервала QT, лёгочная артериальная гипертензия и тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (эти данные получены из спонтанных сообщений и опубликованных случаев).

Важные серьёзные реакции — снижение фракции выброса левого желудочка (сообщалось о случаях со смертельным исходом, причинная связь не установлена), интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, гепатотоксичность (редко со смертельным исходом), тяжёлая диарея и серьёзные кожные реакции.

Лапатиниб выводится главным образом при участии CYP3A и является субстратом P-гликопротеина (Pgp) и BCRP. Он также ингибирует CYP3A4, CYP2C8 и Pgp in vitro, поэтому может повышать концентрации других препаратов.

Влияние других препаратов и пищи на лапатиниб

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон): избегать. Кетоконазол повышал экспозицию лапатиниба примерно в 3,6 раза, а его период полувыведения — в 1,7 раза у здоровых добровольцев. При применении умеренных ингибиторов CYP3A4 следует соблюдать осторожность и наблюдать за нежелательными реакциями.
• Индукторы CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой): избегать. Карбамазепин снижал экспозицию лапатиниба примерно на 72 %.
• Модуляторы Pgp и BCRP: ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, зверобой) этих транспортёров могут изменять экспозицию и распределение лапатиниба.
• Препараты, повышающие pH желудочного сока: избегать, так как растворимость лапатиниба зависит от pH. Предварительное лечение ингибитором протонной помпы (эзомепразолом) снижало экспозицию в среднем на 27 % (диапазон 6–49 %); этот эффект ослабевает с возрастом примерно от 40 до 60 лет.
• Пища и грейпфрут: пища повышает биодоступность примерно до 4 раз, а экспозиция примерно в 2–3 раза выше при приёме через 1 час после еды, чем за 1 час до первого приёма пищи в течение дня. Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенке кишечника и повышать концентрации лапатиниба, поэтому его следует избегать.

Влияние лапатиниба на другие препараты

• Субстраты CYP3A4: пробный субстрат CYP3A4 при приёме внутрь показал экспозицию примерно на 45 % выше (значимых изменений при внутривенном введении не отмечено). Следует избегать субстратов CYP3A4 для приёма внутрь с узким терапевтическим диапазоном, таких как цизаприд, пимозид и хинидин.
• Субстраты CYP2C8: избегать субстратов с узким терапевтическим диапазоном, таких как репаглинид.
• Паклитаксел (внутривенно): экспозиция выросла на 23 %, при более частой и тяжёлой диарее и нейтропении. Применять с осторожностью.
• Доцетаксел (внутривенно): значимых изменений AUC или Cmax ни одного из препаратов не отмечено, но нейтропения, вызванная доцетакселом, встречалась чаще.
• Иринотекан (в режиме FOLFIRI): экспозиция активного метаболита SN-38 выросла примерно на 40 %. Следить за нежелательными реакциями и рассмотреть снижение дозы иринотекана.
• Субстраты Pgp: экспозиция дигоксина при приёме внутрь выросла примерно на 80 %. Соблюдать осторожность с субстратами Pgp с узким терапевтическим диапазоном и рассмотреть более низкую дозу субстрата.
• Субстраты BCRP и OATP1B1 (топотекан, розувастатин): клиническая значимость не оценивалась, но влияние исключить нельзя.
• Капецитабин, летрозол и трастузумаб: значимых изменений их фармакокинетики или фармакокинетики лапатиниба не отмечено.

Лечение должен начинать только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Таблетки принимают один раз в день, непрерывно, и суточную дозу нельзя делить. Их принимают не менее чем за один час до еды или не менее чем через один час после еды, а время приёма относительно приёмов пищи следует стандартизировать (например, всегда за один час до еды), чтобы ограничить вариабельность между дозами. Сведения о дозировании, снижении доз, противопоказаниях и безопасности препарата, с которым лапатиниб комбинируется, следует смотреть в инструкции по его применению.

Рекомендуемая доза

• С капецитабином: лапатиниб 1 250 мг (пять таблеток) один раз в день, непрерывно. Капецитабин 2 000 мг/м² в сутки в два приёма с интервалом 12 часов в дни 1–14 21-дневного цикла, во время еды или в течение 30 минут после еды.
• С трастузумабом: лапатиниб 1 000 мг (четыре таблетки) один раз в день, непрерывно. Трастузумаб 4 мг/кг в виде внутривенной нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг внутривенно каждую неделю.
• С ингибитором ароматазы: лапатиниб 1 500 мг (шесть таблеток) один раз в день, непрерывно. Ингибитор ароматазы дозируется в соответствии с его собственным SmPC.

Задержка и снижение дозы

• Сердечные события: отменить лапатиниб при симптомах, связанных со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 3-й степени или выше по NCI CTCAE, либо если ФВЛЖ падает ниже нижней границы нормы для учреждения. Не менее чем через 2 недели, после восстановления ФВЛЖ до нормы и при отсутствии у пациента симптомов, лечение можно возобновить в сниженной дозе: 750 мг/сут с трастузумабом, 1 000 мг/сут с капецитабином или 1 250 мг/сут с ингибитором ароматазы.
• Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит: отменить при лёгочных симптомах 3-й степени или выше.
• Диарея: прервать приём при диарее 3-й степени либо 1-й или 2-й степени с осложняющими признаками (умеренные или сильные спастические боли в животе, тошнота или рвота 2-й степени или выше, снижение общего состояния, лихорадка, сепсис, нейтропения, явное кровотечение или обезвоживание). Когда диарея стихнет до 1-й степени или ниже, возобновить приём в меньшей дозе (с 1 000 до 750 мг/сут, с 1 250 до 1 000 мг/сут или с 1 500 до 1 250 мг/сут). Отменить окончательно при диарее 4-й степени.
• Другие виды токсичности: при токсичности 2-й степени или выше можно рассмотреть прерывание или отмену лечения. После улучшения до 1-й степени или ниже возобновить приём в дозе 1 000 мг/сут с трастузумабом, 1 250 мг/сут с капецитабином или 1 500 мг/сут с ингибитором ароматазы. Если токсичность возникает повторно, возобновить приём в меньшей дозе: 750 мг/сут с трастузумабом, 1 000 мг/сут с капецитабином или 1 250 мг/сут с ингибитором ароматазы.
• Тяжёлые изменения печени: отменить лапатиниб и не возобновлять лечение.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой и умеренной недостаточности; осторожность при тяжёлой недостаточности, при которой опыта применения нет.
• Печёночная недостаточность: применять с осторожностью при умеренной и тяжёлой недостаточности, так как экспозиция повышена; данных недостаточно, чтобы рекомендовать коррекцию дозы.
• Пожилые пациенты: данные по комбинациям с капецитабином и трастузумабом у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. В исследовании III фазы с летрозолом (642 пациентки) 44 % были в возрасте 65 лет и старше, без общих различий в эффективности или безопасности.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены; данных нет.

Пропущенная доза

Пропущенные дозы не восполняют. Приём возобновляют со следующей запланированной суточной дозы.

Место в терапии

Данные показали, что лапатиниб в сочетании с химиотерапией менее эффективен, чем трастузумаб в сочетании с химиотерапией.

Кардиотоксичность

Лапатиниб связывали со снижением ФВЛЖ, которое может быть тяжёлым и привести к сердечной недостаточности; сообщалось о случаях со смертельным исходом, причина смерти не установлена. Препарат не изучали у пациентов с симптомной сердечной недостаточностью, и необходима осторожность при состояниях, которые могут ухудшать функцию левого желудочка, включая лечение потенциально кардиотоксичными препаратами. Функцию сердца, включая ФВЛЖ, необходимо оценить до начала лечения, чтобы подтвердить исходное значение в пределах нормы для учреждения, и контролировать в ходе лечения. В рамках всей программы разработки сердечные события, включая снижение ФВЛЖ, возникали примерно у 1 % пациентов (симптомное снижение — примерно у 0,3 %); при применении с трастузумабом в метастатической стадии частота была выше (7 % против 2 % при применении одного лапатиниба).

Удлинение интервала QT

Необходима осторожность у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией или врождённым синдромом удлинённого интервала QT, при одновременном применении других препаратов, удлиняющих интервал QT, и при повышении экспозиции лапатиниба, например под действием сильных ингибиторов CYP3A4. Гипокалиемию или гипомагниемию необходимо скорректировать до начала лечения. ЭКГ с измерением интервала QT следует записать до начала лечения и через одну–две недели после начала, а также повторно по клиническим показаниям, например после начала приёма препарата, который может влиять на интервал QT или взаимодействовать с лапатинибом.

Интерстициальное заболевание лёгких и пневмонит

Следить за лёгочными симптомами (одышка, кашель, лихорадка) и прекращать лечение при 3-й степени или выше. Лёгочная токсичность может быть тяжёлой и привести к дыхательной недостаточности; сообщалось о случаях со смертельным исходом, причина смерти не установлена.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность может развиться от нескольких дней до нескольких месяцев после начала лечения и редко может приводить к смерти. Пациентов следует предупредить об этом риске в начале лечения. Функцию печени (трансаминазы, билирубин и щелочная фосфатаза) следует проверять до начала лечения и далее ежемесячно либо по клиническим показаниям. При тяжёлых изменениях печени лапатиниб отменяют и повторно не назначают. У носителей аллелей HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01 риск выше: в крупном исследовании монотерапии (1 194 пациентов) тяжёлое поражение печени (АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) через один год развилось у 2,8 % в целом, у 10,3 % носителей и у 0,5 % неносителей. Носительство распространено (от 15 до 25 %) среди европеоидного, азиатского, африканского и латиноамериканского населения, но реже (1 %) среди японского населения. Следует соблюдать осторожность при печёночной недостаточности умеренной или тяжёлой степени и при тяжёлой почечной недостаточности.

Диарея

Диарея, включая тяжёлую диарею, может быть опасной для жизни, если сопровождается обезвоживанием, почечной недостаточностью, нейтропенией или электролитными нарушениями; сообщалось о случаях со смертельным исходом. Обычно она начинается рано (почти у половины пациентов, у которых она развилась, она впервые возникла в течение 6 дней) и продолжается от 4 до 5 дней. Обычно она имеет низкую степень; диарея 3-й степени и 4-й степени возникала менее чем у 10 % и менее чем у 1 % пациентов соответственно. В начале лечения следует записать характер стула пациента и другие симптомы (лихорадка, спастическая боль, тошнота, рвота, головокружение, жажда), а пациентам следует незамедлительно сообщать о любых изменениях. В потенциально тяжёлых случаях следует рассмотреть определение числа нейтрофилов и температуры тела. Упреждающее лечение противодиарейным препаратом имеет важное значение. Тяжёлые случаи могут потребовать пероральных или внутривенных жидкостей и электролитов, антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея длится более 24 часов, сопровождается лихорадкой или нейтропенией 3-й или 4-й степени), а также прерывания или отмены лапатиниба.

Серьёзные кожные реакции

Сообщалось о серьёзных кожных реакциях. Отменить лапатиниб при подозрении на мультиформную эритему или угрожающую жизни реакцию, такую как синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (например, прогрессирующая сыпь, часто с пузырями или поражениями слизистых оболочек).

Взаимодействующие препараты и пища

Избегать индукторов CYP3A4 и сильных ингибиторов CYP3A4, грейпфрутового сока, препаратов, повышающих pH желудочного сока, а также субстратов CYP3A4 или CYP2C8 для приёма внутрь с узким терапевтическим диапазоном.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать надёжную контрацепцию и избегать беременности во время лечения и не менее 5 дней после последней дозы.
• Беременность: адекватных данных о применении у беременных женщин нет. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, риск для человека неизвестен. Лапатиниб не следует применять при беременности, если это не является явно необходимым.
• Грудное вскармливание: безопасность применения не установлена, неизвестно, проникает ли лапатиниб в грудное молоко. У детёнышей крыс, подвергавшихся воздействию через молоко, наблюдалась задержка роста. Грудное вскармливание необходимо прекратить на время лечения и не менее чем на 5 дней после последней дозы.
• Фертильность: адекватных данных о женщинах с сохранённым репродуктивным потенциалом нет.

Натрий

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по существу не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Лапатиниб не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, и вредное влияние невозможно предсказать на основании его фармакологии. Клиническое состояние пациента и профиль безопасности следует учитывать при выполнении задач, требующих рассудительности, моторных или когнитивных навыков.

Не хранить при температуре выше 30 °C. Таблетки не требуют охлаждения и холодовой цепи. Tyverb поставляется в блистерах или флаконах; хранить в местах, недоступных для детей и вне поля их зрения.

Блистеры: 2 года. Флаконы: 3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, подлежащий ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B), лечение которым начинает врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Лапатиниб принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.