Lapatynib

Lapatynib jest 4-anilinochinazoliną, która hamuje wewnątrzkomórkowe domeny kinazy tyrozynowej receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR, ErbB1) oraz HER2 (ErbB2). Powoli dysocjuje od obu receptorów.

Mechanizm działania

• Podwójne hamowanie receptorów: szacowane pozorne wartości Ki wynoszą 3 nM dla EGFR i 13 nM dla HER2, przy wolnej szybkości dysocjacji (okres półtrwania dysocjacji wynoszący 300 minut lub więcej).
• Działanie przeciwnowotworowe: lapatynib hamuje zależny od ErbB wzrost komórek nowotworowych in vitro oraz w kilku modelach zwierzęcych.
• Z trastuzumabem: oba leki mogą się uzupełniać i mają nienakładające się mechanizmy oporności. Lapatynib zachował istotną aktywność w liniach komórkowych raka piersi z amplifikacją HER2, wyselekcjonowanych pod kątem długotrwałego wzrostu w podłożu zawierającym trastuzumab, i wykazywał synergizm z trastuzumabem w tych liniach.
• Z kapecytabiną: addytywne działanie z 5-fluorouracylem, aktywnym metabolitem kapecytabiny, wykazano in vitro w czterech badanych liniach komórek nowotworowych.
• Odstęp QT: w specjalnym badaniu kontrolowanym placebo wykazano zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: bezwzględna biodostępność nie jest znana; wchłanianie jest niecałkowite i zmienne (współczynnik zmienności około 70% dla AUC). Stężenia w osoczu pojawiają się po medianie czasu opóźnienia wynoszącej 0,25 godziny, a szczyt osiągają około 4 godzin po dawce. Pokarm znacznie zwiększa ekspozycję: AUC było około 3-krotnie większe po posiłku o niskiej zawartości tłuszczu i 4-krotnie większe po posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu niż na czczo. Przyjęcie 1 godzinę po posiłku o niskiej lub wysokiej zawartości tłuszczu dawało około 2-krotnie i 3-krotnie większe AUC niż przyjęcie 1 godzinę przed śniadaniem o niskiej zawartości tłuszczu.
• Dystrybucja: wiązanie z albuminami i kwaśną alfa-1-glikoproteiną w ponad 99%. Lapatynib jest substratem transporterów BCRP i glikoproteiny P; in vitro hamuje on również te transportery oraz wątrobowy transporter wychwytu OATP1B1 w stężeniach istotnych klinicznie.
• Metabolizm: rozległy, głównie przez CYP3A4 i CYP3A5, z mniejszym udziałem CYP2C19 i CYP2C8. Żaden metabolit utleniony nie stanowi więcej niż 14% dawki odzyskanej w kale ani więcej niż 10% stężenia lapatynibu w osoczu. In vitro lapatynib hamuje CYP3A i CYP2C8 w stężeniach istotnych klinicznie, ale nie hamował w istotnym stopniu CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani enzymów UGT.
• Eliminacja: okres półtrwania po pojedynczej dawce wynosi około 14 godzin; przy wielokrotnym podawaniu efektywny okres półtrwania wynosi około 24 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: ekspozycja jest zwiększona w umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniu czynności wątroby. Łagodne do umiarkowanego zaburzenie czynności nerek nie wymaga dostosowania dawki; brak doświadczenia w ciężkim zaburzeniu czynności nerek.

Lapatynib jest wskazany u dorosłych pacjentów z rakiem piersi, u których guzy wykazują nadekspresję HER2 (ErbB2), w trzech połączeniach:

• Z kapecytabiną: choroba zaawansowana lub przerzutowa z progresją po wcześniejszym leczeniu, które musiało obejmować antracykliny, taksany i trastuzumab w chorobie przerzutowej.
• Z trastuzumabem: choroba przerzutowa z ujemnymi receptorami hormonalnymi, która uległa progresji po wcześniejszym leczeniu trastuzumabem podawanym z chemioterapią.
• Z inhibitorem aromatazy: kobiety po menopauzie z chorobą przerzutową z dodatnimi receptorami hormonalnymi, u których obecnie nie planuje się chemioterapii. Pacjentki w badaniu rejestracyjnym nie były wcześniej leczone trastuzumabem ani inhibitorem aromatazy, a brak danych dotyczących skuteczności tego połączenia w porównaniu z trastuzumabem w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w tej grupie pacjentek.

Nadekspresję HER2 definiuje się jako IHC 3+, lub IHC 2+ z amplifikacją genu, lub samą amplifikację genu, a status HER2 należy oznaczać dokładnymi i zwalidowanymi metodami.

• Nadwrażliwość na lapatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstsze reakcje (u ponad 25% pacjentów) to zdarzenia żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty) i wysypka. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa również występowała często (ponad 25%) z kapecytabiną, z częstością podobną jak w przypadku samej kapecytabiny. Biegunka była najczęstszą reakcją prowadzącą do przerwania leczenia z kapecytabiną lub letrozolem. Z trastuzumabem nie zgłaszano dodatkowych reakcji, ale toksyczność dla serca występowała częściej. Poniższe reakcje zgłaszano przy stosowaniu lapatynibu samego lub w skojarzeniu z kapecytabiną, trastuzumabem lub letrozolem.

Bardzo częste (≥1/10): jadłowstręt, biegunka (która może prowadzić do odwodnienia), nudności, wymioty, wysypka (w tym zapalenie skóry przypominające trądzik) i zmęczenie. Z kapecytabiną: bezsenność, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, ból brzucha, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa i zapalenie błon śluzowych. Z letrozolem: ból głowy, uderzenia gorąca, krwawienie z nosa, kaszel, duszność, łysienie, świąd, bóle stawów i astenia. Z każdym z nich: sucha skóra, ból kończyny i ból pleców.

Częste (≥1/100 do <1/10): zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, hiperbilirubinemia, hepatotoksyczność, zaburzenia paznokci (w tym zanokcica) i pęknięcia skóry; ból głowy z kapecytabiną; zaparcie z letrozolem.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja.

Częstość nieznana: komorowe zaburzenia rytmu lub torsade de pointes z wydłużeniem odstępu QT, tętnicze nadciśnienie płucne oraz ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i opublikowanych przypadków).

Ważne ciężkie reakcje to zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (zgłaszano przypadki zakończone zgonem, związek przyczynowy niepewny), śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis, hepatotoksyczność (rzadko prowadząca do zgonu), ciężka biegunka i ciężkie reakcje skórne.

Lapatynib jest usuwany głównie przez CYP3A i jest substratem glikoproteiny P (Pgp) oraz BCRP. Hamuje on również in vitro CYP3A4, CYP2C8 i Pgp, dlatego może zwiększać stężenia innych leków.

Wpływ innych leków i pokarmu na lapatynib

• Silne inhibitory CYP3A4 (rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, nefazodon): unikać. Ketokonazol zwiększał ekspozycję na lapatynib około 3,6-krotnie, a jego okres półtrwania 1,7-krotnie u zdrowych ochotników. W przypadku umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 zachować ostrożność i monitorować działania niepożądane.
• Induktory CYP3A4 (ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca): unikać. Karbamazepina zmniejszała ekspozycję na lapatynib o około 72%.
• Modulatory Pgp i BCRP: inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, chinidyna, werapamil, cyklosporyna, erytromycyna) i induktory (ryfampicyna, ziele dziurawca) tych transporterów mogą zmieniać ekspozycję na lapatynib i jego dystrybucję.
• Leki zwiększające pH żołądka: unikać, ponieważ rozpuszczalność lapatynibu zależy od pH. Wstępne leczenie inhibitorem pompy protonowej (esomeprazolem) zmniejszało ekspozycję średnio o 27% (zakres 6–49%), efekt ten słabnie wraz z wiekiem od około 40 do 60 lat.
• Pokarm i grejpfrut: pokarm zwiększa biodostępność nawet około 4-krotnie, a ekspozycja jest około 2 do 3 razy większa przy przyjęciu 1 godzinę po posiłku niż 1 godzinę przed pierwszym posiłkiem dnia. Sok grejpfrutowy może hamować CYP3A4 w ścianie jelita i zwiększać stężenia lapatynibu, dlatego należy go unikać.

Wpływ lapatynibu na inne leki

• Substraty CYP3A4: doustny substrat sondujący CYP3A4 wykazał ekspozycję większą o około 45% (bez istotnej zmiany po podaniu dożylnym). Unikać doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak cyzapryd, pimozyd i chinidyna.
• Substraty CYP2C8: unikać substratów o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak repaglinid.
• Paklitaksel (dożylnie): ekspozycja wzrosła o 23%, z częstszą i cięższą biegunką oraz neutropenią. Stosować ostrożnie.
• Docetaksel (dożylnie): brak istotnej zmiany AUC lub Cmax któregokolwiek z leków, ale neutropenia wywołana docetakselem występowała częściej.
• Irynotekan (w schemacie FOLFIRI): ekspozycja na aktywny metabolit SN-38 wzrosła o około 40%. Monitorować działania niepożądane i rozważyć zmniejszenie dawki irynotekanu.
• Substraty Pgp: ekspozycja na digoksynę doustną wzrosła o około 80%. Zachować ostrożność w przypadku substratów Pgp o wąskim indeksie terapeutycznym i rozważyć mniejszą dawkę substratu.
• Substraty BCRP i OATP1B1 (topotekan, rosuwastatyna): znaczenie kliniczne nie było oceniane, ale nie można wykluczyć wpływu.
• Kapecytabina, letrozol i trastuzumab: brak istotnej zmiany ich farmakokinetyki ani farmakokinetyki lapatynibu.

Leczenie może rozpoczynać wyłącznie lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Tabletki przyjmuje się raz na dobę, w sposób ciągły, a dawki dobowej nie wolno dzielić. Przyjmuje się je co najmniej godzinę przed posiłkiem lub co najmniej godzinę po posiłku, a czas przyjmowania względem posiłków należy ujednolicić (na przykład zawsze godzinę przed posiłkiem), aby ograniczyć zmienność między dawkami. Dawkowanie, zmniejszanie dawek, przeciwwskazania i informacje o bezpieczeństwie leku stosowanego w skojarzeniu należy sprawdzić w jego informacji o produkcie przeznaczonej dla przepisujących.

Zalecana dawka

• Z kapecytabiną: lapatynib 1250 mg (pięć tabletek) raz na dobę, w sposób ciągły. Kapecytabina 2000 mg/m² na dobę w dwóch dawkach w odstępie 12 godzin w dniach 1–14 21-dniowego cyklu, przyjmowana z posiłkiem lub w ciągu 30 minut po posiłku.
• Z trastuzumabem: lapatynib 1000 mg (cztery tabletki) raz na dobę, w sposób ciągły. Trastuzumab 4 mg/kg jako dożylna dawka nasycająca, następnie 2 mg/kg dożylnie co tydzień.
• Z inhibitorem aromatazy: lapatynib 1500 mg (sześć tabletek) raz na dobę, w sposób ciągły. Inhibitor aromatazy dawkuje się zgodnie z jego własną SmPC.

Opóźnienie i zmniejszenie dawki

• Zdarzenia sercowe: odstawić lapatynib w przypadku objawów związanych ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) stopnia 3 lub wyższego według NCI CTCAE lub jeśli LVEF spadnie poniżej dolnej granicy normy placówki. Po co najmniej 2 tygodniach, gdy LVEF powróci do normy, a pacjent nie ma objawów, można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce: 750 mg/dobę z trastuzumabem, 1000 mg/dobę z kapecytabiną lub 1250 mg/dobę z inhibitorem aromatazy.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis: odstawić w przypadku objawów płucnych stopnia 3 lub wyższego.
• Biegunka: przerwać podawanie w przypadku biegunki stopnia 3 lub stopnia 1 albo 2 z cechami powikłań (umiarkowane do ciężkich skurcze brzucha, nudności lub wymioty stopnia 2 lub wyższego, pogorszenie stanu sprawności, gorączka, posocznica, neutropenia, jawne krwawienie lub odwodnienie). Gdy ustąpi do stopnia 1 lub niższego, wznowić podawanie w mniejszej dawce (1000 do 750 mg/dobę, 1250 do 1000 mg/dobę lub 1500 do 1250 mg/dobę). Odstawić na stałe w przypadku biegunki stopnia 4.
• Inne toksyczności: w przypadku toksyczności stopnia 2 lub wyższego można rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Gdy ulegnie poprawie do stopnia 1 lub niższego, wznowić podawanie w dawce 1000 mg/dobę z trastuzumabem, 1250 mg/dobę z kapecytabiną lub 1500 mg/dobę z inhibitorem aromatazy. Jeśli toksyczność nawróci, wznowić podawanie w mniejszej dawce: 750 mg/dobę z trastuzumabem, 1000 mg/dobę z kapecytabiną lub 1250 mg/dobę z inhibitorem aromatazy.
• Ciężkie zmiany w wątrobie: odstawić lapatynib i nie wznawiać leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych do umiarkowanych; ostrożność w zaburzeniach ciężkich, w których brak doświadczenia.
• Zaburzenia czynności wątroby: stosować ostrożnie w zaburzeniach umiarkowanych do ciężkich, ponieważ ekspozycja jest zwiększona; dane są niewystarczające, aby zalecić dostosowanie dawki.
• Osoby w podeszłym wieku: dane dotyczące połączeń z kapecytabiną i trastuzumabem u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych są ograniczone. W badaniu III fazy z letrozolem (642 pacjentki) 44% miało 65 lat lub więcej, bez ogólnych różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie.
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u osób poniżej 18 lat nie zostały ustalone; brak dostępnych danych.

Pominięta dawka

Pominiętych dawek się nie uzupełnia. Podawanie wznawia się od następnej zaplanowanej dawki dobowej.

Miejsce w terapii

Dane wykazały, że lapatynib w skojarzeniu z chemioterapią jest mniej skuteczny niż trastuzumab w skojarzeniu z chemioterapią.

Toksyczność dla serca

Lapatynib wiązano ze zmniejszeniem LVEF, które może być ciężkie i prowadzić do niewydolności serca; zgłaszano przypadki zakończone zgonem, z niepewną przyczyną zgonu. Nie oceniano go u pacjentów z objawową niewydolnością serca, a ostrożność jest konieczna w stanach, które mogłyby pogarszać czynność lewej komory, w tym podczas leczenia lekami potencjalnie kardiotoksycznymi. Czynność serca, w tym LVEF, należy ocenić przed leczeniem w celu potwierdzenia wartości wyjściowej w granicach normy placówki i monitorować w trakcie leczenia. W całym programie rozwoju zdarzenia sercowe, w tym zmniejszenia LVEF, wystąpiły u około 1% pacjentów (objawowe zmniejszenia u około 0,3%); z trastuzumabem w chorobie przerzutowej odsetek był wyższy (7%, wobec 2% z samym lapatynibem).

Wydłużenie odstępu QT

Ostrożność jest konieczna u pacjentów z hipokaliemią, hipomagnezemią lub wrodzonym zespołem długiego QT, z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, oraz gdy ekspozycja na lapatynib jest zwiększona, na przykład przez silne inhibitory CYP3A4. Hipokaliemię lub hipomagnezemię należy skorygować przed leczeniem. EKG z pomiarem QT należy zarejestrować przed leczeniem oraz jeden do dwóch tygodni po rozpoczęciu, a także ponownie, gdy jest to wskazane klinicznie, na przykład po rozpoczęciu stosowania leku, który może wpływać na odstęp QT lub wchodzić w interakcje z lapatynibem.

Śródmiąższowa choroba płuc i pneumonitis

Monitorować objawy płucne (duszność, kaszel, gorączka) i przerwać leczenie przy stopniu 3 lub wyższym. Toksyczność płucna może być ciężka i prowadzić do niewydolności oddechowej; zgłaszano przypadki zakończone zgonem, z niepewną przyczyną zgonu.

Hepatotoksyczność

Hepatotoksyczność może wystąpić od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia i rzadko może prowadzić do zgonu. Pacjentów należy poinformować o tym ryzyku na początku leczenia. Czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina i fosfataza zasadowa) należy sprawdzić przed leczeniem, a następnie co miesiąc lub w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli zmiany w wątrobie są ciężkie, odstawić lapatynib i nie wznawiać leczenia. Nosiciele alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 są narażeni na większe ryzyko: w dużym badaniu monoterapii (1194 pacjentów) ciężkie uszkodzenie wątroby (AlAT powyżej 5-krotności górnej granicy normy) po roku wystąpiło u 2,8% ogółem, u 10,3% nosicieli i u 0,5% osób niebędących nosicielami. Nosicielstwo jest częste (od 15 do 25%) w populacjach kaukaskiej, azjatyckiej, afrykańskiej i latynoamerykańskiej, ale rzadsze (1%) w populacjach japońskich. Ostrożność jest konieczna w umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu czynności wątroby oraz w ciężkim zaburzeniu czynności nerek.

Biegunka

Biegunka, w tym ciężka, może zagrażać życiu, jeśli towarzyszy jej odwodnienie, niewydolność nerek, neutropenia lub zaburzenia elektrolitowe, i zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Zwykle rozpoczyna się wcześnie (u prawie połowy dotkniętych nią pacjentów wystąpiła po raz pierwszy w ciągu 6 dni) i trwa od 4 do 5 dni. Zwykle ma niski stopień; biegunka stopnia 3 i stopnia 4 wystąpiła u mniej niż 10% i mniej niż 1% pacjentów. Na początku leczenia należy odnotować wzorzec wypróżnień pacjenta i inne objawy (gorączka, bóle skurczowe, nudności, wymioty, zawroty głowy, pragnienie), a pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać każdą zmianę. W przypadkach potencjalnie ciężkich rozważyć oznaczenie liczby neutrofili i pomiar temperatury ciała. Ważne jest proaktywne leczenie lekiem przeciwbiegunkowym. Ciężkie przypadki mogą wymagać płynów i elektrolitów doustnych lub dożylnych, antybiotyków, takich jak fluorochinolony (zwłaszcza jeśli biegunka trwa dłużej niż 24 godziny, z gorączką lub z neutropenią stopnia 3 lub 4), oraz przerwania lub odstawienia lapatynibu.

Ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne. Odstawić lapatynib, jeśli podejrzewa się rumień wielopostaciowy lub reakcję zagrażającą życiu, taką jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (na przykład postępująca wysypka, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych).

Leki i pokarmy wchodzące w interakcje

Unikać induktorów CYP3A4 i silnych inhibitorów CYP3A4, soku grejpfrutowego, leków zwiększających pH żołądka oraz doustnych substratów CYP3A4 lub CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią antykoncepcję i unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak odpowiednich danych dotyczących kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, a ryzyko dla ludzi nie jest znane. Lapatynibu nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne.
• Karmienie piersią: bezpieczne stosowanie nie zostało ustalone i nie wiadomo, czy lapatynib przenika do mleka ludzkiego. Opóźnienie wzrostu obserwowano u młodych szczurów narażonych przez mleko. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia oraz na co najmniej 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak odpowiednich danych dotyczących kobiet w wieku rozrodczym.

Sód

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy zasadniczo nie zawiera sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Lapatynib nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, a szkodliwego działania nie można przewidzieć na podstawie jego farmakologii. Stan kliniczny pacjenta i profil bezpieczeństwa należy brać pod uwagę przy zadaniach wymagających oceny sytuacji, sprawności ruchowej lub poznawczej.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Tabletki nie są przechowywane w lodówce i nie wymagają łańcucha chłodniczego. Tyverb jest dostarczany w blistrach lub butelkach; przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Blistry: 2 lata. Butelki: 3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy podlegający ograniczonemu przepisywaniu lekarskiemu (Aneks II B), którego leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Lapatynib przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni na receptę.