Lapatinib

Lapatinib is een 4-anilinochinazoline dat de intracellulaire tyrosinekinasedomeinen van de epidermale-groeifactorreceptor (EGFR, ErbB1) en van HER2 (ErbB2) remt. Het dissocieert langzaam van beide receptoren.

Werkingsmechanisme

• Dubbele receptorremming: de geschatte schijnbare Ki-waarden zijn 3 nM voor EGFR en 13 nM voor HER2, met een langzame dissociatiesnelheid (een dissociatiehalfwaardetijd van 300 minuten of meer).
• Antitumoreffect: lapatinib remt de door ErbB aangedreven groei van tumorcellen in vitro en in verschillende diermodellen.
• Met trastuzumab: de twee geneesmiddelen kunnen elkaar aanvullen en hebben niet-overlappende resistentiemechanismen. Lapatinib behield een significante activiteit in HER2-geamplificeerde borstkankercellijnen die waren geselecteerd voor langdurige groei in trastuzumabhoudend medium, en was in deze lijnen synergistisch met trastuzumab.
• Met capecitabine: een additief effect met 5-fluorouracil, de actieve metaboliet van capecitabine, werd in vitro aangetoond in de vier geteste tumorcellijnen.
• QT-interval: een concentratieafhankelijke toename van het QTc-interval werd aangetoond in een speciale placebogecontroleerde studie (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: de absolute biologische beschikbaarheid is onbekend; de absorptie is onvolledig en variabel (variatiecoëfficiënt ongeveer 70% voor de AUC). Plasmaspiegels verschijnen na een mediane lagtijd van 0,25 uur en pieken ongeveer 4 uur na een dosis. Voedsel verhoogt de blootstelling sterk: de AUC was ongeveer 3 keer hoger na een vetarme maaltijd en 4 keer hoger na een vetrijke maaltijd dan bij nuchtere inname. Inname 1 uur na een vetarme of vetrijke maaltijd gaf een ongeveer 2 keer en 3 keer hogere AUC dan inname 1 uur vóór een vetarm ontbijt.
• Distributie: meer dan 99% gebonden aan albumine en alfa-1-zure glycoproteïne. Lapatinib is een substraat van de transporters BCRP en P-glycoproteïne; in vitro remt het deze en de hepatische opnametransporter OATP1B1 bij klinisch relevante concentraties.
• Metabolisme: uitgebreid, voornamelijk door CYP3A4 en CYP3A5, met kleinere bijdragen van CYP2C19 en CYP2C8. Geen enkele geoxideerde metaboliet is goed voor meer dan 14% van de in de feces teruggevonden dosis of meer dan 10% van de plasmaconcentratie van lapatinib. In vitro remt lapatinib CYP3A en CYP2C8 bij klinisch relevante concentraties, maar remde het CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of UGT-enzymen niet significant.
• Eliminatie: de halfwaardetijd na een enkelvoudige dosis is ongeveer 14 uur; bij herhaalde dosering is de effectieve halfwaardetijd ongeveer 24 uur.
• Speciale populaties: de blootstelling is verhoogd bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis. Lichte tot matige nierfunctiestoornis vereist geen dosisaanpassing; er is geen ervaring bij ernstige nierfunctiestoornis.

Lapatinib is geïndiceerd voor volwassen patiënten met borstkanker waarvan de tumoren HER2 (ErbB2) tot overexpressie brengen, in drie combinaties:

• Met capecitabine: gevorderde of gemetastaseerde ziekte met progressie na eerdere behandeling, die anthracyclinen, taxanen en trastuzumab in de gemetastaseerde setting moet hebben omvat.
• Met trastuzumab: hormoonreceptornegatieve gemetastaseerde ziekte die is voortgeschreden na eerdere behandeling met trastuzumab gegeven met chemotherapie.
• Met een aromataseremmer: postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde ziekte, voor wie chemotherapie momenteel niet is bedoeld. De patiënten in de registratiestudie waren niet eerder behandeld met trastuzumab of een aromataseremmer, en er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van deze combinatie in vergelijking met trastuzumab plus een aromataseremmer in deze patiëntengroep.

HER2-overexpressie wordt gedefinieerd door IHC 3+, of IHC 2+ met genamplificatie, of alleen genamplificatie, en de HER2-status moet worden bepaald met nauwkeurige en gevalideerde methoden.

• Overgevoeligheid voor lapatinib of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende reacties (bij meer dan 25% van de patiënten) zijn gastro-intestinale voorvallen (diarree, misselijkheid, braken) en huiduitslag. Palmaire-plantaire erytrodysesthesie kwam met capecitabine eveneens vaak voor (meer dan 25%), met een vergelijkbare frequentie als bij capecitabine alleen. Diarree was de meest voorkomende reactie die leidde tot stopzetting met capecitabine of letrozol. Met trastuzumab werden geen aanvullende reacties gemeld, maar cardiale toxiciteit kwam vaker voor. De onderstaande reacties werden gemeld met lapatinib alleen of gecombineerd met capecitabine, trastuzumab of letrozol.

Zeer vaak (≥1/10): anorexia, diarree (die tot uitdroging kan leiden), misselijkheid, braken, huiduitslag (inclusief acneïforme dermatitis) en vermoeidheid. Met capecitabine: slapeloosheid, dyspepsie, stomatitis, obstipatie, buikpijn, palmaire-plantaire erytrodysesthesie en slijmvliesontsteking. Met letrozol: hoofdpijn, opvliegers, epistaxis, hoesten, dyspneu, alopecia, jeuk, artralgie en asthenie. Met beide: droge huid, pijn in een extremiteit en rugpijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verminderde linkerventrikelejectiefractie, hyperbilirubinemie, hepatotoxiciteit, nagelaandoeningen (inclusief paronychia) en huidscheurtjes; hoofdpijn met capecitabine; obstipatie met letrozol.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): interstitiële longziekte of pneumonitis.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie.

Niet bekend: ventriculaire aritmieën of torsades de pointes met QT-verlenging, pulmonale arteriële hypertensie en ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse (deze komen uit spontane meldingen en gepubliceerde gevallen).

De belangrijke ernstige reacties zijn verminderde linkerventrikelejectiefractie (fatale gevallen gemeld, causaliteit onzeker), interstitiële longziekte of pneumonitis, hepatotoxiciteit (zelden fataal), ernstige diarree en ernstige huidreacties.

Lapatinib wordt voornamelijk geklaard door CYP3A en is een substraat van P-glycoproteïne (Pgp) en BCRP. Het remt in vitro ook CYP3A4, CYP2C8 en Pgp, waardoor het de spiegels van andere geneesmiddelen kan verhogen.

Effecten van andere geneesmiddelen en voeding op lapatinib

• Sterke CYP3A4-remmers (ritonavir, saquinavir, telitromycine, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodon): vermijden. Ketoconazol verhoogde de blootstelling aan lapatinib ongeveer 3,6 keer en de halfwaardetijd 1,7 keer bij gezonde vrijwilligers. Bij matige CYP3A4-remmers voorzichtig te werk gaan en controleren op bijwerkingen.
• CYP3A4-inductoren (rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid): vermijden. Carbamazepine verlaagde de blootstelling aan lapatinib met ongeveer 72%.
• Pgp- en BCRP-modulatoren: remmers (ketoconazol, itraconazol, kinidine, verapamil, ciclosporine, erytromycine) en inductoren (rifampicine, sint-janskruid) van deze transporters kunnen de blootstelling aan en de distributie van lapatinib veranderen.
• Geneesmiddelen die de maag-pH verhogen: vermijden, omdat de oplosbaarheid van lapatinib afhangt van de pH. Voorbehandeling met een protonpompremmer (esomeprazol) verlaagde de blootstelling gemiddeld met 27% (bereik 6–49%), een effect dat afneemt met toenemende leeftijd van ongeveer 40 tot 60 jaar.
• Voedsel en grapefruit: voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid tot ongeveer 4 keer, en de blootstelling is ongeveer 2 tot 3 keer hoger wanneer lapatinib 1 uur na voedsel wordt ingenomen dan 1 uur vóór de eerste maaltijd van de dag. Grapefruitsap kan CYP3A4 in de darmwand remmen en de lapatinibspiegels verhogen en moet daarom worden vermeden.

Effecten van lapatinib op andere geneesmiddelen

• CYP3A4-substraten: een oraal toegediend CYP3A4-probesubstraat liet een ongeveer 45% hogere blootstelling zien (geen betekenisvolle verandering bij intraveneuze toediening). Oraal toegediende CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals cisapride, pimozide en kinidine, moeten worden vermeden.
• CYP2C8-substraten: vermijd die met een smalle therapeutische breedte, zoals repaglinide.
• Paclitaxel (intraveneus): de blootstelling nam met 23% toe, met vaker voorkomende en ernstigere diarree en neutropenie. Met voorzichtigheid gebruiken.
• Docetaxel (intraveneus): geen significante verandering van de AUC of Cmax van beide geneesmiddelen, maar door docetaxel geïnduceerde neutropenie kwam vaker voor.
• Irinotecan (in het FOLFIRI-schema): de blootstelling aan de actieve metaboliet SN-38 nam met ongeveer 40% toe. Bijwerkingen controleren en overwegen de irinotecandosis te verlagen.
• Pgp-substraten: de blootstelling aan oraal digoxine nam met ongeveer 80% toe. Voorzichtigheid is geboden bij Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte; overweeg een lagere dosis van het substraat.
• BCRP- en OATP1B1-substraten (topotecan, rosuvastatine): de klinische relevantie is niet onderzocht, maar een effect kan niet worden uitgesloten.
• Capecitabine, letrozol en trastuzumab: geen betekenisvolle verandering in hun farmacokinetiek of in die van lapatinib.

De behandeling mag alleen worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De tabletten worden eenmaal daags, continu, ingenomen en de dagdosis mag niet worden verdeeld. Ze worden ten minste een uur vóór of ten minste een uur na voedsel ingenomen, en het tijdstip ten opzichte van de maaltijden moet worden gestandaardiseerd (bijvoorbeeld altijd een uur vóór een maaltijd) om de variabiliteit tussen doses te beperken. Voor de dosering, dosisverlagingen, contra-indicaties en veiligheidsinformatie van de combinatiepartner moet de voorschrijfinformatie van de combinatiepartner worden geraadpleegd.

Aanbevolen dosis

• Met capecitabine: lapatinib 1.250 mg (vijf tabletten) eenmaal daags, continu. Capecitabine 2.000 mg/m² per dag in twee doses met 12 uur ertussen op dag 1–14 van een cyclus van 21 dagen, in te nemen met voedsel of binnen 30 minuten na voedsel.
• Met trastuzumab: lapatinib 1.000 mg (vier tabletten) eenmaal daags, continu. Trastuzumab 4 mg/kg als intraveneuze oplaaddosis, daarna 2 mg/kg intraveneus elke week.
• Met een aromataseremmer: lapatinib 1.500 mg (zes tabletten) eenmaal daags, continu. De aromataseremmer wordt gedoseerd volgens de eigen SmPC.

Uitstel en verlaging van de dosis

• Cardiale voorvallen: stop lapatinib bij symptomen die samenhangen met een verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van NCI CTCAE-graad 3 of hoger, of als de LVEF onder de ondergrens van normaal van de instelling daalt. Na ten minste 2 weken, zodra de LVEF is hersteld tot normaal en de patiënt geen symptomen heeft, kan het worden hervat in een verlaagde dosis: 750 mg/dag met trastuzumab, 1.000 mg/dag met capecitabine of 1.250 mg/dag met een aromataseremmer.
• Interstitiële longziekte of pneumonitis: stop bij pulmonale symptomen van graad 3 of hoger.
• Diarree: onderbreek de dosering bij diarree van graad 3, of graad 1 of 2 met complicerende kenmerken (matige tot ernstige buikkrampen, misselijkheid of braken van graad 2 of hoger, verminderde performancestatus, koorts, sepsis, neutropenie, duidelijke bloeding of uitdroging). Wanneer de diarree afneemt tot graad 1 of lager, hervat dan met een lagere dosis (1.000 naar 750 mg/dag, 1.250 naar 1.000 mg/dag, of 1.500 naar 1.250 mg/dag). Stop definitief bij diarree van graad 4.
• Andere toxiciteiten: onderbreking of stopzetting kan worden overwogen bij toxiciteit van graad 2 of hoger. Zodra deze verbetert tot graad 1 of lager, hervat met 1.000 mg/dag met trastuzumab, 1.250 mg/dag met capecitabine of 1.500 mg/dag met een aromataseremmer. Als de toxiciteit terugkeert, hervat dan met een lagere dosis: 750 mg/dag met trastuzumab, 1.000 mg/dag met capecitabine of 1.250 mg/dag met een aromataseremmer.
• Ernstige leverafwijkingen: stop lapatinib en behandel niet opnieuw.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis; voorzichtigheid bij ernstige stoornis, waarvoor geen ervaring is.
• Leverfunctiestoornis: met voorzichtigheid gebruiken bij matige tot ernstige stoornis omdat de blootstelling is verhoogd; de gegevens zijn onvoldoende om een dosisaanpassing aan te bevelen.
• Ouderen: de gegevens zijn beperkt voor de combinaties met capecitabine en trastuzumab bij patiënten van 65 jaar of ouder. In de fase III-studie met letrozol (642 patiënten) was 44% 65 jaar of ouder, zonder algemene verschillen in werkzaamheid of veiligheid.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Vergeten dosis

Vergeten doses worden niet ingehaald. De dosering wordt hervat met de volgende geplande dagelijkse dosis.

Plaats in de behandeling

Gegevens hebben aangetoond dat lapatinib in combinatie met chemotherapie minder werkzaam is dan trastuzumab in combinatie met chemotherapie.

Cardiale toxiciteit

Lapatinib is in verband gebracht met afnames van de LVEF, die ernstig kunnen zijn en tot hartfalen kunnen leiden; er zijn fatale gevallen gemeld, waarbij de doodsoorzaak onzeker was. Het is niet onderzocht bij patiënten met symptomatisch hartfalen, en voorzichtigheid is geboden bij aandoeningen die de linkerventrikelfunctie zouden kunnen verslechteren, waaronder behandeling met mogelijk cardiotoxische geneesmiddelen. De hartfunctie, inclusief de LVEF, moet vóór de behandeling worden beoordeeld om een uitgangswaarde binnen de normale grenzen van de instelling te bevestigen, en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. In het hele ontwikkelingsprogramma deden cardiale voorvallen, waaronder LVEF-afnames, zich voor bij ongeveer 1% van de patiënten (symptomatische afnames bij ongeveer 0,3%); met trastuzumab in de gemetastaseerde setting was het percentage hoger (7%, tegenover 2% met lapatinib alleen).

QT-verlenging

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hypokaliëmie, hypomagnesiëmie of het congenitale lange-QT-syndroom, bij andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, en wanneer de blootstelling aan lapatinib is verhoogd, bijvoorbeeld door sterke CYP3A4-remmers. Corrigeer hypokaliëmie of hypomagnesiëmie vóór de behandeling. Vóór de behandeling en een tot twee weken na de start moet een ECG met QT-meting worden gemaakt, en opnieuw wanneer klinisch geïndiceerd, bijvoorbeeld na de start van een geneesmiddel dat het QT-interval kan beïnvloeden of kan interageren met lapatinib.

Interstitiële longziekte en pneumonitis

Controleer op pulmonale symptomen (dyspneu, hoesten, koorts) en stop de behandeling bij graad 3 of hoger. Pulmonale toxiciteit kan ernstig zijn en tot ademhalingsfalen leiden; er zijn fatale gevallen gemeld, waarbij de doodsoorzaak onzeker was.

Hepatotoxiciteit

Hepatotoxiciteit kan dagen tot enkele maanden na de start optreden en kan zelden fataal zijn. Patiënten moeten bij de start over dit risico worden geïnformeerd. De leverfunctie (transaminasen, bilirubine en alkalische fosfatase) moet vóór de behandeling en daarna maandelijks worden gecontroleerd, of zoals klinisch geïndiceerd. Als de leverafwijkingen ernstig zijn, stop dan lapatinib en behandel niet opnieuw. Dragers van de HLA-allelen DQA1*02:01 en DRB1*07:01 hebben een hoger risico: in een grote monotherapiestudie (1.194 patiënten) trad na een jaar ernstig leverletsel (ALAT meer dan 5 keer de bovengrens van normaal) op bij 2,8% in totaal, 10,3% van de dragers en 0,5% van de niet-dragers. Dragerschap komt vaak voor (15 tot 25%) in Kaukasische, Aziatische, Afrikaanse en Latijns-Amerikaanse populaties, maar minder (1%) in Japanse populaties. Voorzichtigheid is geboden bij matige of ernstige leverfunctiestoornis en bij ernstige nierfunctiestoornis.

Diarree

Diarree, inclusief ernstige diarree, kan levensbedreigend zijn als deze gepaard gaat met uitdroging, nierinsufficiëntie, neutropenie of een verstoorde elektrolytenbalans, en er zijn fatale gevallen gemeld. Ze begint meestal vroeg (bij bijna de helft van de getroffen patiënten trad ze voor het eerst op binnen 6 dagen) en duurt 4 tot 5 dagen. Ze is meestal van lage graad; diarree van graad 3 en graad 4 trad op bij minder dan 10% respectievelijk minder dan 1% van de patiënten. Bij de start van de behandeling moeten het stoelgangpatroon van de patiënt en andere symptomen (koorts, krampende pijn, misselijkheid, braken, duizeligheid, dorst) worden vastgelegd, en patiënten moeten elke verandering onmiddellijk melden. In mogelijk ernstige gevallen overweeg dan het meten van het aantal neutrofielen en de lichaamstemperatuur. Proactieve behandeling met een geneesmiddel tegen diarree is belangrijk. Ernstige gevallen kunnen orale of intraveneuze vloeistoffen en elektrolyten, antibiotica zoals fluorochinolonen (vooral als de diarree langer dan 24 uur duurt, met koorts, of met neutropenie van graad 3 of 4) en onderbreking of stopzetting van lapatinib vereisen.

Ernstige huidreacties

Er zijn ernstige huidreacties gemeld. Stop lapatinib als erythema multiforme of een levensbedreigende reactie zoals het Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse wordt vermoed (bijvoorbeeld een progressieve uitslag, vaak met blaren of slijmvlieslaesies).

Interagerende geneesmiddelen en voeding

Vermijd CYP3A4-inductoren en sterke CYP3A4-remmers, grapefruitsap, geneesmiddelen die de maag-pH verhogen, en oraal toegediende CYP3A4- of CYP2C8-substraten met een smalle therapeutische breedte.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten adequate anticonceptie gebruiken en vermijden zwanger te worden tijdens de behandeling en gedurende ten minste 5 dagen na de laatste dosis.
• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens bij zwangere vrouwen. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan, en het risico voor mensen is niet bekend. Lapatinib mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
• Borstvoeding: veilig gebruik is niet vastgesteld, en het is niet bekend of lapatinib in de moedermelk terechtkomt. Groeivertraging werd gezien bij rattenjongen die via de melk waren blootgesteld. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 5 dagen na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen adequate gegevens bij vrouwen die zwanger kunnen worden.

Natrium

Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, d.w.z. is in wezen natriumvrij.

Effect op rijvaardigheid

Lapatinib heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, en een schadelijk effect kan op grond van de farmacologie niet worden voorspeld. De klinische toestand van de patiënt en het veiligheidsprofiel moeten in gedachten worden gehouden bij taken die beoordelingsvermogen of motorische of cognitieve vaardigheden vereisen.

Niet bewaren boven 30 °C. De tabletten worden niet gekoeld bewaard en hebben geen koudeketen nodig. Tyverb wordt geleverd in blisterverpakkingen of flessen; buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Blisterverpakkingen: 2 jaar. Flessen: 3 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel waarvoor beperkt medisch voorschrift geldt (Bijlage II B), gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Lapatinib wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.