Лапатиніб

Лапатиніб — 4-анілінохіназолін, який пригнічує внутрішньоклітинні тирозинкіназні домени рецептора епідермального фактора росту (EGFR, ErbB1) і HER2 (ErbB2). Він повільно дисоціює від обох рецепторів.

Механізм дії

• Подвійне інгібування рецепторів: розрахункові уявні значення Ki становлять 3 нМ для EGFR і 13 нМ для HER2 за повільної швидкості дисоціації (період напівдисоціації 300 хвилин або більше).
• Протипухлинна дія: лапатиніб пригнічує ErbB-залежний ріст пухлинних клітин in vitro та в кількох тваринних моделях.
• З трастузумабом: ці два препарати можуть доповнювати один одного й мають механізми резистентності, що не перекриваються. Лапатиніб зберігав значущу активність у клітинних лініях раку молочної залози з ампліфікацією HER2, відібраних на тривалий ріст у середовищі, що містить трастузумаб, і виявляв синергізм із трастузумабом у цих лініях.
• З капецитабіном: адитивний ефект із 5-фторурацилом, активним метаболітом капецитабіну, було показано in vitro на чотирьох протестованих пухлинних клітинних лініях.
• Інтервал QT: у спеціальному плацебо-контрольованому дослідженні було показано залежне від концентрації збільшення інтервалу QTc (див. Особливі застереження).

Фармакокінетика

• Всмоктування: абсолютна біодоступність невідома; всмоктування неповне та варіабельне (коефіцієнт варіації приблизно 70 % для AUC). Концентрації в плазмі з’являються після медіани часу затримки 0,25 години й досягають піку приблизно через 4 години після прийому дози. Їжа різко підвищує експозицію: AUC була приблизно в 3 рази вищою після прийому їжі з низьким вмістом жиру та в 4 рази вищою після прийому їжі з високим вмістом жиру, ніж натще. Прийом через 1 годину після їжі з низьким або високим вмістом жиру давав приблизно в 2 та 3 рази вищу AUC, ніж прийом за 1 годину до сніданку з низьким вмістом жиру.
• Розподіл: зв’язування з альбуміном і альфа-1-кислим глікопротеїном понад 99 %. Лапатиніб є субстратом транспортерів BCRP і P-глікопротеїну; in vitro він також пригнічує їх, а також печінковий транспортер поглинання OATP1B1 у клінічно значущих концентраціях.
• Метаболізм: інтенсивний, переважно за участю CYP3A4 і CYP3A5, з незначним внеском CYP2C19 і CYP2C8. Жоден окислений метаболіт не становить понад 14 % дози, виділеної з калом, або понад 10 % концентрації лапатинібу в плазмі. In vitro лапатиніб пригнічує CYP3A і CYP2C8 у клінічно значущих концентраціях, але не чинив значущого інгібувального впливу на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та ферменти UGT.
• Виведення: період напіввиведення після одноразової дози становить приблизно 14 годин; за повторного прийому ефективний період напіввиведення становить приблизно 24 години.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція підвищена при печінковій недостатності помірного та тяжкого ступеня. При нирковій недостатності легкого та помірного ступеня корекція дози не потрібна; досвіду застосування при тяжкій нирковій недостатності немає.

Лапатиніб показаний дорослим пацієнтам із раком молочної залози, пухлини яких гіперекспресують HER2 (ErbB2), у трьох комбінаціях:

• З капецитабіном: поширене або метастатичне захворювання з прогресуванням після попередньої терапії, яка мала включати антрацикліни, таксани та трастузумаб на метастатичній стадії.
• З трастузумабом: гормонорецептор-негативне метастатичне захворювання, що прогресувало на тлі попередньої терапії трастузумабом у поєднанні з хіміотерапією.
• З інгібітором ароматази: жінки в постменопаузі з гормонорецептор-позитивним метастатичним захворюванням, яким наразі хіміотерапія не передбачена. Пацієнтки в реєстраційному дослідженні раніше не отримували ні трастузумаб, ні інгібітор ароматази, і даних щодо ефективності цієї комбінації порівняно з трастузумабом у поєднанні з інгібітором ароматази в цій групі пацієнтів немає.

Гіперекспресія HER2 визначається як ІГХ 3+, або ІГХ 2+ з ампліфікацією гена, або лише ампліфікація гена, а статус HER2 необхідно визначати точними та валідованими методами.

• Гіперчутливість до лапатинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастіші реакції (більш ніж у 25 % пацієнтів) — це шлунково-кишкові події (діарея, нудота, блювання) та висипання. Долонно-підошовна еритродизестезія також була частою (понад 25 %) із капецитабіном, із такою самою частотою, як і при застосуванні самого капецитабіну. Діарея була найчастішою реакцією, що призводила до припинення лікування з капецитабіном або летрозолом. З трастузумабом додаткових реакцій не повідомлялося, але кардіотоксичність траплялася частіше. Наведені нижче реакції спостерігалися при застосуванні лапатинібу окремо або в поєднанні з капецитабіном, трастузумабом чи летрозолом.

Дуже часті (≥1/10): анорексія, діарея (яка може призвести до зневоднення), нудота, блювання, висипання (включно з акнеподібним дерматитом) і втома. З капецитабіном: безсоння, диспепсія, стоматит, запор, біль у животі, долонно-підошовна еритродизестезія та запалення слизових оболонок. З летрозолом: головний біль, припливи жару, носова кровотеча, кашель, задишка, алопеція, свербіж, артралгія та астенія. З будь-яким із них: суха шкіра, біль у кінцівці та біль у спині.

Часті (≥1/100 до <1/10): зниження фракції викиду лівого шлуночка, гіпербілірубінемія, гепатотоксичність, порушення з боку нігтів (включно з пароніхією) і тріщини шкіри; головний біль із капецитабіном; запор із летрозолом.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): реакції гіперчутливості, включно з анафілаксією.

Частота невідома: шлуночкові аритмії або піруетна тахікардія (torsades de pointes) з подовженням інтервалу QT, легенева артеріальна гіпертензія та тяжкі шкірні реакції, включно із синдромом Стівенса — Джонсона та токсичним епідермальним некролізом (ці дані походять зі спонтанних повідомлень і опублікованих випадків).

Важливі серйозні реакції — зниження фракції викиду лівого шлуночка (повідомлялося про випадки зі смертельним наслідком, причинний зв’язок невизначений), інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт, гепатотоксичність (рідко зі смертельним наслідком), тяжка діарея та серйозні шкірні реакції.

Лапатиніб виводиться переважно за участю CYP3A і є субстратом P-глікопротеїну (Pgp) та BCRP. Він також пригнічує CYP3A4, CYP2C8 і Pgp in vitro, тому може підвищувати концентрації інших препаратів.

Вплив інших препаратів та їжі на лапатиніб

• Сильні інгібітори CYP3A4 (ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон): уникати. Кетоконазол підвищував експозицію лапатинібу приблизно в 3,6 раза, а його період напіввиведення — в 1,7 раза у здорових добровольців. Із помірними інгібіторами CYP3A4 слід дотримуватися обережності та стежити за небажаними реакціями.
• Індуктори CYP3A4 (рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенітоїн, звіробій): уникати. Карбамазепін знижував експозицію лапатинібу приблизно на 72 %.
• Модулятори Pgp і BCRP: інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, хінідин, верапаміл, циклоспорин, еритроміцин) та індуктори (рифампіцин, звіробій) цих транспортерів можуть змінювати експозицію та розподіл лапатинібу.
• Препарати, що підвищують pH шлункового соку: уникати, оскільки розчинність лапатинібу залежить від pH. Попереднє лікування інгібітором протонної помпи (езомепразолом) знижувало експозицію в середньому на 27 % (діапазон 6–49 %); цей ефект слабшає з віком приблизно від 40 до 60 років.
• Їжа та грейпфрут: їжа підвищує біодоступність приблизно до 4 разів, а експозиція приблизно в 2–3 рази вища при прийомі через 1 годину після їжі, ніж за 1 годину до першого прийому їжі протягом дня. Грейпфрутовий сік може пригнічувати CYP3A4 у стінці кишківника та підвищувати концентрації лапатинібу, тому його слід уникати.

Вплив лапатинібу на інші препарати

• Субстрати CYP3A4: пробний субстрат CYP3A4 при пероральному прийомі показав експозицію приблизно на 45 % вищу (значущих змін при внутрішньовенному введенні не відзначено). Слід уникати пероральних субстратів CYP3A4 із вузьким терапевтичним діапазоном, таких як цизаприд, пімозид і хінідин.
• Субстрати CYP2C8: уникати тих, що мають вузький терапевтичний діапазон, таких як репаглінід.
• Паклітаксел (внутрішньовенно): експозиція зросла на 23 %, із частішою та тяжчою діареєю та нейтропенією. Застосовувати з обережністю.
• Доцетаксел (внутрішньовенно): значущих змін AUC чи Cmax жодного з препаратів не відзначено, але нейтропенія, спричинена доцетакселом, траплялася частіше.
• Іринотекан (у схемі FOLFIRI): експозиція активного метаболіту SN-38 зросла приблизно на 40 %. Стежити за небажаними реакціями та розглянути зниження дози іринотекану.
• Субстрати Pgp: експозиція дигоксину при пероральному прийомі зросла приблизно на 80 %. Дотримуватися обережності із субстратами Pgp із вузьким терапевтичним діапазоном і розглянути нижчу дозу субстрату.
• Субстрати BCRP та OATP1B1 (топотекан, розувастатин): клінічну значущість не оцінювали, але вплив виключити не можна.
• Капецитабін, летрозол і трастузумаб: значущих змін їхньої фармакокінетики чи фармакокінетики лапатинібу не відзначено.

Лікування має розпочинати лише лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Таблетки приймають один раз на добу, безперервно, і добову дозу не можна ділити. Їх приймають не менше ніж за одну годину до їди або не менше ніж через одну годину після їди, а час прийому відносно прийомів їжі слід стандартизувати (наприклад, завжди за одну годину до їди), щоб обмежити варіабельність між дозами. Відомості про дозування, зниження доз, протипоказання та безпеку препарату, з яким лапатиніб комбінують, слід дивитися в інструкції для медичного застосування цього препарату.

Рекомендована доза

• З капецитабіном: лапатиніб 1 250 мг (п’ять таблеток) один раз на добу, безперервно. Капецитабін 2 000 мг/м² на добу у два прийоми з інтервалом 12 годин у дні 1–14 21-денного циклу, під час їди або протягом 30 хвилин після їди.
• З трастузумабом: лапатиніб 1 000 мг (чотири таблетки) один раз на добу, безперервно. Трастузумаб 4 мг/кг у вигляді внутрішньовенної навантажувальної дози, потім 2 мг/кг внутрішньовенно щотижня.
• З інгібітором ароматази: лапатиніб 1 500 мг (шість таблеток) один раз на добу, безперервно. Інгібітор ароматази дозують відповідно до його власного SmPC.

Відстрочення та зменшення дози

• Серцеві події: припинити прийом лапатинібу за наявності симптомів, пов’язаних зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) 3-го ступеня або вище за NCI CTCAE, або якщо ФВЛШ падає нижче нижньої межі норми для закладу. Не менше ніж через 2 тижні, після відновлення ФВЛШ до норми та за відсутності симптомів у пацієнта, прийом можна відновити в зниженій дозі: 750 мг/добу з трастузумабом, 1 000 мг/добу з капецитабіном або 1 250 мг/добу з інгібітором ароматази.
• Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт: припинити за наявності легеневих симптомів 3-го ступеня або вище.
• Діарея: перервати прийом при діареї 3-го ступеня або 1-го чи 2-го ступеня з ускладнювальними ознаками (помірні або сильні спазми в животі, нудота чи блювання 2-го ступеня або вище, зниження загального стану, лихоманка, сепсис, нейтропенія, явна кровотеча або зневоднення). Коли діарея вщухне до 1-го ступеня або нижче, відновити прийом у нижчій дозі (з 1 000 до 750 мг/добу, з 1 250 до 1 000 мг/добу або з 1 500 до 1 250 мг/добу). Припинити остаточно при діареї 4-го ступеня.
• Інші види токсичності: при токсичності 2-го ступеня або вище можна розглянути переривання або припинення прийому. Після покращення до 1-го ступеня або нижче відновити прийом у дозі 1 000 мг/добу з трастузумабом, 1 250 мг/добу з капецитабіном або 1 500 мг/добу з інгібітором ароматази. Якщо токсичність виникає знову, відновити прийом у нижчій дозі: 750 мг/добу з трастузумабом, 1 000 мг/добу з капецитабіном або 1 250 мг/добу з інгібітором ароматази.
• Тяжкі зміни печінки: припинити лапатиніб і не поновлювати лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій і помірній недостатності; обережність при тяжкій недостатності, за якої досвіду застосування немає.
• Печінкова недостатність: застосовувати з обережністю при помірній і тяжкій недостатності, оскільки експозиція підвищена; даних недостатньо, щоб рекомендувати корекцію дози.
• Особи літнього віку: дані щодо комбінацій із капецитабіном і трастузумабом у пацієнтів віком 65 років і старше обмежені. У дослідженні III фази з летрозолом (642 пацієнтки) 44 % були віком 65 років і старше, без загальних відмінностей в ефективності чи безпеці.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені; даних немає.

Пропущена доза

Пропущені дози не відшкодовують. Прийом поновлюють із наступної запланованої добової дози.

Місце в терапії

Дані показали, що лапатиніб у поєднанні з хіміотерапією менш ефективний, ніж трастузумаб у поєднанні з хіміотерапією.

Кардіотоксичність

Лапатиніб пов’язували зі зниженням ФВЛШ, яке може бути тяжким і призводити до серцевої недостатності; повідомлялося про випадки зі смертельним наслідком, причина смерті не встановлена. Препарат не вивчали в пацієнтів із симптомною серцевою недостатністю, і необхідна обережність за станів, які можуть погіршувати функцію лівого шлуночка, зокрема при лікуванні потенційно кардіотоксичними препаратами. Функцію серця, включно з ФВЛШ, необхідно оцінити до початку лікування, щоб підтвердити вихідне значення в межах норми для закладу, і контролювати під час лікування. У межах усієї програми розробки серцеві події, включно зі зниженням ФВЛШ, виникали приблизно в 1 % пацієнтів (симптомне зниження — приблизно в 0,3 %); при застосуванні з трастузумабом на метастатичній стадії частота була вищою (7 % проти 2 % при застосуванні самого лапатинібу).

Подовження інтервалу QT

Необхідна обережність у пацієнтів із гіпокаліємією, гіпомагніємією або вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, при одночасному застосуванні інших препаратів, що подовжують інтервал QT, та за підвищення експозиції лапатинібу, наприклад під дією сильних інгібіторів CYP3A4. Гіпокаліємію або гіпомагніємію необхідно скоригувати до початку лікування. ЕКГ із вимірюванням інтервалу QT слід записати до початку лікування та через один–два тижні після початку, а також повторно за клінічними показаннями, наприклад після початку прийому препарату, який може впливати на інтервал QT або взаємодіяти з лапатинібом.

Інтерстиціальне захворювання легень і пневмоніт

Стежити за легеневими симптомами (задишка, кашель, лихоманка) і припиняти лікування при 3-му ступені або вище. Легенева токсичність може бути тяжкою та призводити до дихальної недостатності; повідомлялося про випадки зі смертельним наслідком, причина смерті не встановлена.

Гепатотоксичність

Гепатотоксичність може розвинутися від кількох днів до кількох місяців після початку лікування і рідко може призводити до смерті. Пацієнтів слід попередити про цей ризик на початку лікування. Функцію печінки (трансамінази, білірубін і лужна фосфатаза) слід перевіряти до початку лікування і далі щомісяця або за клінічними показаннями. За тяжких змін печінки лапатиніб скасовують і повторно не призначають. У носіїв алелей HLA DQA1*02:01 та DRB1*07:01 ризик вищий: у великому дослідженні монотерапії (1 194 пацієнти) тяжке ураження печінки (АЛТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми) через один рік розвинулося у 2,8 % загалом, у 10,3 % носіїв і в 0,5 % неносіїв. Носійство поширене (від 15 до 25 %) серед європеоїдного, азійського, африканського та латиноамериканського населення, але рідше (1 %) серед японського населення. Слід дотримуватися обережності при печінковій недостатності помірного або тяжкого ступеня та при тяжкій нирковій недостатності.

Діарея

Діарея, включно з тяжкою діареєю, може становити загрозу для життя, якщо супроводжується зневодненням, нирковою недостатністю, нейтропенією або електролітними порушеннями; повідомлялося про випадки зі смертельним наслідком. Зазвичай вона починається рано (майже в половини уражених пацієнтів вона вперше виникла протягом 6 днів) і триває від 4 до 5 днів. Зазвичай вона має низький ступінь; діарея 3-го та 4-го ступеня виникала менш ніж у 10 % і менш ніж в 1 % пацієнтів відповідно. На початку лікування слід записати характер випорожнень пацієнта та інші симптоми (лихоманка, спастичний біль, нудота, блювання, запаморочення, спрага), а пацієнтам слід негайно повідомляти про будь-які зміни. У потенційно тяжких випадках слід розглянути визначення кількості нейтрофілів і температури тіла. Упереджувальне лікування протидіарейним препаратом має важливе значення. Тяжкі випадки можуть потребувати пероральних або внутрішньовенних рідин та електролітів, антибіотиків, таких як фторхінолони (особливо якщо діарея триває понад 24 години, супроводжується лихоманкою або нейтропенією 3-го чи 4-го ступеня), а також переривання або припинення прийому лапатинібу.

Серйозні шкірні реакції

Повідомлялося про серйозні шкірні реакції. Припинити лапатиніб у разі підозри на мультиформну еритему або небезпечну для життя реакцію, таку як синдром Стівенса — Джонсона чи токсичний епідермальний некроліз (наприклад, прогресуючі висипання, часто з пухирями або ураженнями слизових оболонок).

Взаємодіючі препарати та їжа

Уникати індукторів CYP3A4 і сильних інгібіторів CYP3A4, грейпфрутового соку, препаратів, що підвищують pH шлункового соку, а також пероральних субстратів CYP3A4 чи CYP2C8 із вузьким терапевтичним діапазоном.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід використовувати надійну контрацепцію та уникати вагітності під час лікування й щонайменше 5 днів після останньої дози.
• Вагітність: адекватних даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, ризик для людини невідомий. Лапатиніб не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є явно необхідним.
• Годування груддю: безпека застосування не встановлена, невідомо, чи проникає лапатиніб у грудне молоко. У щурят, що зазнавали впливу через молоко, спостерігалася затримка росту. Годування груддю необхідно припинити на час лікування та щонайменше на 5 днів після останньої дози.
• Фертильність: адекватних даних щодо жінок репродуктивного віку немає.

Натрій

Кожна таблетка містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Лапатиніб не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, а шкідливий вплив неможливо передбачити на підставі його фармакології. Клінічний стан пацієнта та профіль безпеки слід враховувати під час виконання завдань, що потребують судження, моторних або когнітивних навичок.

Не зберігати при температурі понад 30 °C. Таблетки не потребують охолодження та холодового ланцюга. Tyverb постачається в блістерах або флаконах; зберігати в місцях, недоступних для дітей і поза їхнім полем зору.

Блістери: 2 роки. Флакони: 3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що підлягає обмеженому медичному призначенню (Додаток II B), лікування яким розпочинає лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Лапатиніб приймають удома, тому він постачається пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.