Lapatinib

Le lapatinib est une 4-anilinoquinazoline qui inhibe les domaines tyrosine kinase intracellulaires du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, ErbB1) et de HER2 (ErbB2). Il se dissocie lentement des deux récepteurs.

Mécanisme d’action

• Double inhibition des récepteurs : les valeurs apparentes estimées de la Ki sont de 3 nM pour l’EGFR et de 13 nM pour HER2, avec une vitesse de dissociation lente (une demi-vie de dissociation de 300 minutes ou plus).
• Effet antitumoral : le lapatinib inhibe la croissance des cellules tumorales dépendante d’ErbB in vitro et dans plusieurs modèles animaux.
• Avec le trastuzumab : les deux médicaments peuvent se compléter et présentent des mécanismes de résistance qui ne se recoupent pas. Le lapatinib a conservé une activité significative dans des lignées cellulaires de cancer du sein à amplification de HER2 sélectionnées pour une croissance prolongée dans un milieu contenant du trastuzumab, et s’est montré synergique avec le trastuzumab dans ces lignées.
• Avec la capécitabine : un effet additif avec le 5-fluorouracile, métabolite actif de la capécitabine, a été montré in vitro dans les quatre lignées de cellules tumorales testées.
• Intervalle QT : une augmentation de l’intervalle QTc dépendante de la concentration a été montrée dans une étude spécifique contrôlée par placebo (voir Précautions particulières).

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité absolue est inconnue ; l’absorption est incomplète et variable (coefficient de variation d’environ 70 % pour l’ASC). Les concentrations plasmatiques apparaissent après un délai médian de 0,25 heure et atteignent un pic environ 4 heures après une dose. Les aliments augmentent fortement l’exposition : l’ASC était environ 3 fois plus élevée après un repas pauvre en graisses et 4 fois plus élevée après un repas riche en graisses qu’à jeun. Une prise 1 heure après un repas pauvre ou riche en graisses a donné une ASC environ 2 fois et 3 fois plus élevée qu’une prise 1 heure avant un petit-déjeuner pauvre en graisses.
• Distribution : liaison à plus de 99 % à l’albumine et à l’alpha-1 glycoprotéine acide. Le lapatinib est un substrat des transporteurs BCRP et de la glycoprotéine P ; in vitro, il inhibe également ceux-ci ainsi que le transporteur hépatique de captation OATP1B1 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• Métabolisme : important, principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5, avec de faibles contributions du CYP2C19 et du CYP2C8. Aucun métabolite oxydé ne représente plus de 14 % de la dose retrouvée dans les fèces ni plus de 10 % de la concentration plasmatique de lapatinib. In vitro, le lapatinib inhibe le CYP3A et le CYP2C8 à des concentrations cliniquement pertinentes, mais n’a pas inhibé de façon significative les CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni les enzymes UGT.
• Élimination : la demi-vie après une dose unique est d’environ 14 heures ; avec des administrations répétées, la demi-vie effective est d’environ 24 heures.
• Populations particulières : l’exposition est augmentée en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère. Une insuffisance rénale légère à modérée ne nécessite pas d’ajustement posologique ; il n’y a pas d’expérience en cas d’insuffisance rénale sévère.

Le lapatinib est indiqué chez les patients adultes atteints d’un cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 (ErbB2), dans trois associations :

• Avec la capécitabine : maladie avancée ou métastatique avec progression après un traitement antérieur, qui doit avoir comporté des anthracyclines, des taxanes et le trastuzumab au stade métastatique.
• Avec le trastuzumab : maladie métastatique à récepteurs hormonaux négatifs ayant progressé sous un traitement antérieur par le trastuzumab associé à une chimiothérapie.
• Avec un inhibiteur de l’aromatase : femmes ménopausées atteintes d’une maladie métastatique à récepteurs hormonaux positifs, pour lesquelles une chimiothérapie n’est pas envisagée actuellement. Les patientes de l’étude d’enregistrement n’avaient pas été traitées auparavant par le trastuzumab ni par un inhibiteur de l’aromatase, et aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité de cette association par rapport au trastuzumab associé à un inhibiteur de l’aromatase dans ce groupe de patientes.

La surexpression de HER2 est définie par un score IHC 3+, ou IHC 2+ avec amplification génique, ou par une amplification génique seule, et le statut HER2 doit être déterminé par des méthodes précises et validées.

• Hypersensibilité au lapatinib ou à l’un des excipients.

Les réactions les plus fréquentes (chez plus de 25 % des patients) sont les événements gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, vomissements) et l’éruption cutanée. L’érythrodysesthésie palmo-plantaire était également fréquente (plus de 25 %) avec la capécitabine, à un taux similaire à celui de la capécitabine seule. La diarrhée a été la réaction la plus fréquente ayant conduit à l’arrêt du traitement avec la capécitabine ou le létrozole. Avec le trastuzumab, aucune réaction supplémentaire n’a été rapportée, mais la toxicité cardiaque était plus fréquente. Les réactions ci-dessous ont été rapportées avec le lapatinib seul ou associé à la capécitabine, au trastuzumab ou au létrozole.

Très fréquents (≥1/10) : anorexie, diarrhée (pouvant entraîner une déshydratation), nausées, vomissements, éruption cutanée (y compris dermatite acnéiforme) et fatigue. Avec la capécitabine : insomnie, dyspepsie, stomatite, constipation, douleur abdominale, érythrodysesthésie palmo-plantaire et inflammation des muqueuses. Avec le létrozole : céphalées, bouffées de chaleur, épistaxis, toux, dyspnée, alopécie, prurit, arthralgie et asthénie. Avec l’un ou l’autre : peau sèche, douleur dans un membre et douleur dorsale.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, hyperbilirubinémie, hépatotoxicité, troubles des ongles (y compris paronychie) et fissures cutanées ; céphalées avec la capécitabine ; constipation avec le létrozole.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pneumopathie interstitielle ou pneumonite.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie.

Fréquence indéterminée : arythmies ventriculaires ou torsades de pointes avec allongement de l’intervalle QT, hypertension artérielle pulmonaire et réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (ces données proviennent de notifications spontanées et de cas publiés).

Les réactions graves importantes sont la diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (cas mortels rapportés, causalité incertaine), la pneumopathie interstitielle ou pneumonite, l’hépatotoxicité (rarement mortelle), la diarrhée sévère et les réactions cutanées graves.

Le lapatinib est éliminé principalement par le CYP3A et est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp) et de la BCRP. Il inhibe également le CYP3A4, le CYP2C8 et la Pgp in vitro, et peut donc augmenter les concentrations d’autres médicaments.

Effets d’autres médicaments et des aliments sur le lapatinib

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, néfazodone) : à éviter. Le kétoconazole a augmenté l’exposition au lapatinib d’environ 3,6 fois et sa demi-vie de 1,7 fois chez des volontaires sains. Avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4, procéder avec prudence et surveiller la survenue d’effets indésirables.
• Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) : à éviter. La carbamazépine a diminué l’exposition au lapatinib d’environ 72 %.
• Modulateurs de la Pgp et de la BCRP : les inhibiteurs (kétoconazole, itraconazole, quinidine, vérapamil, ciclosporine, érythromycine) et les inducteurs (rifampicine, millepertuis) de ces transporteurs peuvent modifier l’exposition au lapatinib et sa distribution.
• Médicaments qui augmentent le pH gastrique : à éviter, car la solubilité du lapatinib dépend du pH. Un prétraitement par un inhibiteur de la pompe à protons (ésoméprazole) a diminué l’exposition de 27 % en moyenne (intervalle 6–49 %), un effet qui s’atténue avec l’âge, d’environ 40 à 60 ans.
• Aliments et pamplemousse : les aliments augmentent la biodisponibilité jusqu’à environ 4 fois, et l’exposition est environ 2 à 3 fois plus élevée lorsque le lapatinib est pris 1 heure après un repas que 1 heure avant le premier repas de la journée. Le jus de pamplemousse peut inhiber le CYP3A4 dans la paroi intestinale et augmenter les concentrations de lapatinib ; il doit donc être évité.

Effets du lapatinib sur d’autres médicaments

• Substrats du CYP3A4 : un substrat test du CYP3A4 administré par voie orale a montré une exposition supérieure d’environ 45 % (pas de changement significatif lorsqu’il était administré par voie intraveineuse). Éviter les substrats du CYP3A4 administrés par voie orale à marge thérapeutique étroite, tels que le cisapride, le pimozide et la quinidine.
• Substrats du CYP2C8 : éviter ceux à marge thérapeutique étroite, tels que le répaglinide.
• Paclitaxel (intraveineux) : l’exposition a augmenté de 23 %, avec une diarrhée et une neutropénie plus fréquentes et plus sévères. À utiliser avec prudence.
• Docétaxel (intraveineux) : pas de changement significatif de l’ASC ni de la Cmax de l’un ou l’autre médicament, mais la neutropénie induite par le docétaxel était plus fréquente.
• Irinotécan (dans le schéma FOLFIRI) : l’exposition au métabolite actif SN-38 a augmenté d’environ 40 %. Surveiller les effets indésirables et envisager de réduire la dose d’irinotécan.
• Substrats de la Pgp : l’exposition à la digoxine orale a augmenté d’environ 80 %. Prudence avec les substrats de la Pgp à marge thérapeutique étroite et envisager une dose plus faible du substrat.
• Substrats de la BCRP et de l’OATP1B1 (topotécan, rosuvastatine) : la pertinence clinique n’a pas été évaluée, mais un effet ne peut être exclu.
• Capécitabine, létrozole et trastuzumab : pas de changement significatif de leur pharmacocinétique ni de celle du lapatinib.

Le traitement ne doit être instauré que par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les comprimés sont pris une fois par jour, en continu, et la dose quotidienne ne doit pas être fractionnée. Ils sont pris au moins une heure avant ou au moins une heure après un repas, et le moment de la prise par rapport aux repas doit être standardisé (par exemple, toujours une heure avant un repas) afin de limiter la variabilité entre les doses. Le RCP du médicament associé doit être consulté pour sa posologie, ses réductions de dose, ses contre-indications et ses informations de sécurité.

Dose recommandée

• Avec la capécitabine : lapatinib 1 250 mg (cinq comprimés) une fois par jour, en continu. Capécitabine 2 000 mg/m² par jour en deux prises à 12 heures d’intervalle les jours 1–14 d’un cycle de 21 jours, à prendre au cours d’un repas ou dans les 30 minutes suivant un repas.
• Avec le trastuzumab : lapatinib 1 000 mg (quatre comprimés) une fois par jour, en continu. Trastuzumab 4 mg/kg en dose de charge intraveineuse, puis 2 mg/kg par voie intraveineuse chaque semaine.
• Avec un inhibiteur de l’aromatase : lapatinib 1 500 mg (six comprimés) une fois par jour, en continu. L’inhibiteur de l’aromatase est dosé selon son propre RCP.

Report et réduction de la dose

• Événements cardiaques : arrêter le lapatinib en cas de symptômes associés à une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) de grade 3 ou supérieur selon les NCI CTCAE, ou si la FEVG tombe sous la limite inférieure de la normale de l’établissement. Après au moins 2 semaines, une fois la FEVG revenue à la normale et le patient sans symptômes, le traitement peut être repris à une dose réduite : 750 mg/jour avec le trastuzumab, 1 000 mg/jour avec la capécitabine ou 1 250 mg/jour avec un inhibiteur de l’aromatase.
• Pneumopathie interstitielle ou pneumonite : arrêter en cas de symptômes pulmonaires de grade 3 ou supérieur.
• Diarrhée : interrompre le traitement en cas de diarrhée de grade 3, ou de grade 1 ou 2 avec des signes de complication (crampes abdominales modérées à sévères, nausées ou vomissements de grade 2 ou supérieur, altération de l’indice de performance, fièvre, sepsis, neutropénie, saignement franc ou déshydratation). Lorsqu’elle se résout à un grade 1 ou inférieur, reprendre à une dose plus faible (de 1 000 à 750 mg/jour, de 1 250 à 1 000 mg/jour, ou de 1 500 à 1 250 mg/jour). Arrêter définitivement en cas de diarrhée de grade 4.
• Autres toxicités : une interruption ou un arrêt peut être envisagé en cas de toxicité de grade 2 ou supérieur. Lorsqu’elle s’améliore à un grade 1 ou inférieur, reprendre à 1 000 mg/jour avec le trastuzumab, 1 250 mg/jour avec la capécitabine ou 1 500 mg/jour avec un inhibiteur de l’aromatase. Si la toxicité réapparaît, reprendre à une dose plus faible : 750 mg/jour avec le trastuzumab, 1 000 mg/jour avec la capécitabine ou 1 250 mg/jour avec un inhibiteur de l’aromatase.
• Anomalies hépatiques sévères : arrêter le lapatinib et ne pas le réintroduire.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée ; prudence en cas d’insuffisance sévère, pour laquelle il n’y a pas d’expérience.
• Insuffisance hépatique : utiliser avec prudence en cas d’insuffisance modérée à sévère, car l’exposition est augmentée ; les données sont insuffisantes pour recommander un ajustement posologique.
• Sujets âgés : les données sont limitées pour les associations avec la capécitabine et le trastuzumab chez les patients de 65 ans ou plus. Dans l’étude de phase III avec le létrozole (642 patientes), 44 % avaient 65 ans ou plus, sans différence globale d’efficacité ou de sécurité.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée

Les doses oubliées ne sont pas rattrapées. L’administration reprend à la prochaine dose quotidienne prévue.

Place dans la thérapie

Les données ont montré que le lapatinib associé à une chimiothérapie est moins efficace que le trastuzumab associé à une chimiothérapie.

Toxicité cardiaque

Le lapatinib a été associé à des diminutions de la FEVG, qui peuvent être sévères et conduire à une insuffisance cardiaque ; des cas mortels ont été rapportés, la cause du décès étant incertaine. Il n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, et la prudence s’impose dans les situations susceptibles d’altérer la fonction ventriculaire gauche, y compris un traitement par des médicaments potentiellement cardiotoxiques. La fonction cardiaque, y compris la FEVG, doit être évaluée avant le traitement afin de confirmer une valeur initiale dans les limites normales de l’établissement, et surveillée pendant le traitement. Dans l’ensemble du programme de développement, des événements cardiaques, y compris des diminutions de la FEVG, sont survenus chez environ 1 % des patients (diminutions symptomatiques chez environ 0,3 %) ; avec le trastuzumab au stade métastatique, le taux était plus élevé (7 %, contre 2 % avec le lapatinib seul).

Allongement de l’intervalle QT

La prudence s’impose chez les patients présentant une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou un syndrome du QT long congénital, avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, et lorsque l’exposition au lapatinib est augmentée, par exemple par des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Corriger l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie avant le traitement. Un ECG avec mesure du QT doit être enregistré avant le traitement et une à deux semaines après son début, puis de nouveau lorsque cela est cliniquement indiqué, par exemple après l’instauration d’un médicament susceptible d’affecter l’intervalle QT ou d’interagir avec le lapatinib.

Pneumopathie interstitielle et pneumonite

Surveiller l’apparition de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) et arrêter le traitement au grade 3 ou supérieur. La toxicité pulmonaire peut être sévère et conduire à une insuffisance respiratoire ; des cas mortels ont été rapportés, la cause du décès étant incertaine.

Hépatotoxicité

L’hépatotoxicité peut survenir de quelques jours à plusieurs mois après le début du traitement et peut rarement être mortelle. Les patients doivent être informés de ce risque dès le début. La fonction hépatique (transaminases, bilirubine et phosphatase alcaline) doit être contrôlée avant le traitement puis tous les mois, ou selon les indications cliniques. Si les anomalies hépatiques sont sévères, arrêter le lapatinib et ne pas le réintroduire. Les porteurs des allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01 présentent un risque plus élevé : dans un grand essai en monothérapie (1 194 patients), une atteinte hépatique sévère (ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale) après un an est survenue chez 2,8 % des patients au total, 10,3 % des porteurs et 0,5 % des non-porteurs. Le portage est fréquent (15 à 25 %) dans les populations caucasiennes, asiatiques, africaines et hispaniques, mais plus faible (1 %) dans les populations japonaises. La prudence s’impose en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère et d’insuffisance rénale sévère.

Diarrhée

La diarrhée, y compris sévère, peut engager le pronostic vital si elle s’accompagne de déshydratation, d’insuffisance rénale, de neutropénie ou de déséquilibre électrolytique, et des cas mortels ont été rapportés. Elle débute généralement tôt (près de la moitié des patients concernés l’ont présentée pour la première fois dans les 6 jours) et dure 4 à 5 jours. Elle est généralement de bas grade ; une diarrhée de grade 3 et de grade 4 est survenue chez moins de 10 % et moins de 1 % des patients. Au début du traitement, le transit intestinal du patient et les autres symptômes (fièvre, douleurs crampiformes, nausées, vomissements, étourdissements, soif) doivent être consignés, et les patients doivent signaler sans délai tout changement. Dans les cas potentiellement sévères, envisager la mesure du nombre de neutrophiles et de la température corporelle. Un traitement proactif par un médicament antidiarrhéique est important. Les cas sévères peuvent nécessiter des liquides et des électrolytes par voie orale ou intraveineuse, des antibiotiques tels que les fluoroquinolones (surtout si la diarrhée dure plus de 24 heures, s’accompagne de fièvre, ou d’une neutropénie de grade 3 ou 4), et l’interruption ou l’arrêt du lapatinib.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves ont été rapportées. Arrêter le lapatinib en cas de suspicion d’érythème polymorphe ou de réaction engageant le pronostic vital telle que le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique (par exemple, une éruption progressive, souvent avec des bulles ou des lésions des muqueuses).

Médicaments et aliments interagissant

Éviter les inducteurs du CYP3A4 et les inhibiteurs puissants du CYP3A4, le jus de pamplemousse, les médicaments qui augmentent le pH gastrique, ainsi que les substrats du CYP3A4 ou du CYP2C8 administrés par voie orale à marge thérapeutique étroite.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate et éviter toute grossesse pendant le traitement et pendant au moins 5 jours après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données adéquates chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, et le risque pour l’homme n’est pas connu. Le lapatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité clairement établie.
• Allaitement : la sécurité d’emploi n’a pas été établie, et on ne sait pas si le lapatinib passe dans le lait maternel. Un retard de croissance a été observé chez des ratons exposés par le lait. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant au moins 5 jours après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données adéquates chez les femmes en âge de procréer.

Sodium

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Le lapatinib n’a aucune influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, et un effet néfaste ne peut être prévu à partir de sa pharmacologie. L’état clinique du patient et le profil de sécurité doivent être pris en compte pour les tâches nécessitant du jugement ou des capacités motrices ou cognitives.

Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Les comprimés ne sont pas réfrigérés et ne nécessitent pas de chaîne du froid. Tyverb est fourni en plaquettes ou en flacons ; tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Plaquettes : 2 ans. Flacons : 3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur prescription uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B), dont le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le lapatinib est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur prescription.