Ixazomib

O citrato de ixazomib é um pró-fármaco que é hidrolisado rapidamente em condições fisiológicas a ixazomib, a sua forma biologicamente ativa. O ixazomib é um inibidor oral, altamente seletivo e reversível do proteassoma, o complexo proteico através do qual as células degradam proteínas reguladoras e danificadas. O bloqueio desta via favorece a morte das células tumorais.

Mecanismo de ação

• Alvo: o ixazomib liga-se preferencialmente à atividade tipo quimotripsina da subunidade β5 do proteassoma 20S e inibe-a (concentração inibitória semimáxima de cerca de 3,4 nmol/l). A concentrações mais elevadas, pode também inibir os locais tipo caspase (β1) e tipo tripsina (β2). A inibição é reversível e dependente do tempo.
• Efeitos na via: a via da ubiquitina-proteassoma controla a degradação das proteínas e a ativação do fator de transcrição NF-κB, que aumenta a expressão de fatores de crescimento e angiogénicos e bloqueia a apoptose. A inibição do proteassoma induziu apoptose em vários tipos de células tumorais in vitro.
• Atividade na doença recidivante: o ixazomib foi citotóxico in vitro para células de mieloma de doentes que tinham tido recidiva após múltiplas terapêuticas prévias, incluindo bortezomib, lenalidomida e dexametasona. Em conjunto com a lenalidomida, mostrou citotoxicidade sinérgica em linhas celulares de mieloma e teve atividade antitumoral em modelos de xenoenxerto, incluindo o mieloma múltiplo.
• Microambiente da medula óssea: in vitro afetou as células endoteliais vasculares, os osteoclastos e os osteoblastos; o DrugBank descreve ainda atividade antiangiogénica e redução da formação de osteoclastos e da reabsorção óssea.
• Eletrofisiologia cardíaca: sem prolongamento do QTc com exposições clinicamente relevantes (análise de dados de 245 doentes; alteração média estimada de 0,07 ms com a dose de 4 mg).

Farmacocinética

• Absorção: rápida, com concentrações plasmáticas máximas cerca de 1 hora após a dose; biodisponibilidade oral absoluta média de 58%. A exposição aumenta proporcionalmente à dose no intervalo de 0,2–10,6 mg. Uma refeição rica em gordura reduziu a AUC em 28% (e, num estudo de dose única de 4 mg, a concentração máxima em 69%), motivo pelo qual a cápsula é tomada fora das refeições.
• Distribuição: 99% ligado às proteínas plasmáticas; distribui-se para os glóbulos vermelhos (razão da AUC sangue/plasma de 10); volume de distribuição no estado estacionário de 543 l.
• Metabolismo: o ixazomib representou 70% do material relacionado com o fármaco no plasma. A depuração faz-se sobretudo por metabolismo através de várias enzimas do CYP e proteínas não CYP e, a concentrações clínicas, nenhuma enzima do CYP predomina. A concentrações superiores às observadas clinicamente, contribuíram CYP3A4 (cerca de 42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%), 2C8 (6%), 2D6 (5%), 2C19 (5%) e 2C9 (inferior a 1%). As principais vias são a hidrólise, a desboronação e a N-desalquilação, e não se espera que os metabolitos sejam farmacologicamente ativos.
• Eliminação: disposição multiexponencial; depuração sistémica de cerca de 1,86 l/h (variabilidade interindividual de 44%); semivida terminal de 9,5 dias; a AUC duplica aproximadamente até ao dia 15 da administração semanal. Após uma dose radiomarcada, 62% da radioatividade encontrava-se na urina e 22% nas fezes; o ixazomib inalterado representou menos de 3,5% da dose recuperada na urina.
• Populações especiais: a exposição é semelhante com função hepática normal e com compromisso hepático ligeiro. O ixazomib não é dialisável. A dose reduzida para o compromisso hepático moderado ou grave e para o compromisso renal grave é descrita em Administração e posologia.

• Mieloma múltiplo: em associação com lenalidomida e dexametasona, para o tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapêutica prévia.

• Hipersensibilidade ao ixazomib ou a qualquer um dos excipientes.
• O ixazomib é sempre administrado com lenalidomida e dexametasona, pelo que também se aplicam as contraindicações dos RCM desses medicamentos.

O ixazomib é administrado com lenalidomida e dexametasona, pelo que se aplicam os efeitos indesejáveis de todo o regime; os RCM dos medicamentos associados enumeram os restantes. Em 418 doentes no regime com ixazomib e 417 no regime com placebo, as reações mais frequentes (20% ou mais) foram diarreia (47% vs 38%), trombocitopenia (41% vs 24%), neutropenia (37% vs 36%), obstipação (31% vs 24%), infeção do trato respiratório superior (28% vs 24%), neuropatia periférica (28% vs 22%), náuseas (28% vs 20%), dor nas costas (25% vs 21%), erupção cutânea (25% vs 15%), edema periférico (24% vs 19%), vómitos (23% vs 12%) e bronquite (20% vs 15%). As reações graves em pelo menos 2% dos doentes foram diarreia (3%), trombocitopenia (2%) e bronquite (2%).

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato respiratório superior, bronquite, trombocitopenia, neutropenia, neuropatias periféricas, diarreia, obstipação, náuseas, vómitos, erupção cutânea, dor nas costas, artralgia, edema periférico, pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): herpes zoster.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): lesão hepática induzida por fármacos, lesão hepatocelular, esteatose hepática, hepatite colestática, hepatotoxicidade (a frequência indicada na secção de advertências do RCM).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): microangiopatia trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica, reação anafilática, angioedema, síndrome de lise tumoral, síndrome de encefalopatia posterior reversível, mielite transversa, síndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrofílica febril aguda, necrólise epidérmica tóxica.

Várias das reações raras foram notificadas fora dos estudos de fase 3. A trombocitopenia e a neutropenia de grau 3 foram, cada uma, muito frequentes. Outros pontos do RCM:

• Trombocitopenia: uma contagem de plaquetas de 10 000/mm³ ou inferior foi atingida por 2% dos doentes em ambos os regimes, e a trombocitopenia não aumentou os acontecimentos hemorrágicos nem as transfusões de plaquetas.
• Erupção cutânea: sobretudo maculopapular ou macular; de grau 3 em 3% dos doentes (2% com placebo).
• Neuropatia periférica: sobretudo sensitiva (21% vs 15%); a neuropatia motora foi notificada em menos de 1%; de grau 3 em 2% (1% com placebo).
• Afeções oculares: muitos termos diferentes, 34% no total (28% com placebo), incluindo visão turva, olho seco, conjuntivite (8% vs 2%) e catarata.
• Eletrólitos e outros achados: a hipocaliemia grave (grau 3–4) foi mais frequente com o regime com ixazomib (7% vs 2%). Fadiga, diminuição do apetite, hipotensão, insuficiência cardíaca, arritmia e compromisso hepático, incluindo alterações das enzimas (11% vs 9%), ocorreram com frequências semelhantes em ambos os regimes.
• Infeções: foram raramente notificadas pneumonia fúngica e viral com desfecho fatal com a associação.
• Interrupção do tratamento: para cada reação, um ou mais dos três medicamentos foram interrompidos em 3% ou menos dos doentes no regime com ixazomib.

O ixazomib é depurado por várias enzimas do CYP e por vias não CYP, pelo que nenhuma enzima isolada é crítica, e não se espera que altere o metabolismo de outros medicamentos.

• Inibidores fortes da CYP3A: com claritromicina, a Cmax do ixazomib diminuiu 4% e a AUC aumentou 11%, o que não é clinicamente relevante. Não é necessária qualquer alteração da dose.
• Inibidores fortes da CYP1A2: sem alteração clinicamente relevante da exposição (análise farmacocinética populacional). Não é necessária qualquer alteração da dose.
• Indutores fortes da CYP3A: a rifampicina reduziu a Cmax do ixazomib em 54% e a AUC em 74%. A coadministração de indutores fortes da CYP3A não é recomendada. A erva-de-são-joão, que induz a CYP3A4, também deve ser evitada.
• Efeito do ixazomib noutros medicamentos: não é um inibidor reversível nem dependente do tempo da CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4/5, não induziu a CYP1A2, 2B6 ou 3A4/5 e não inibe a P-gp, a BCRP, a MRP2, os OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2-K. Não se esperam interações por estas vias. O próprio ixazomib é um substrato de baixa afinidade da P-gp e não é substrato da BCRP, da MRP2 nem dos OATP hepáticos.
• Contracetivos hormonais orais: a dexametasona é um indutor fraco a moderado da CYP3A4 e de outras enzimas e transportadores, pelo que a eficácia contracetiva pode diminuir. As mulheres que utilizem contraceção hormonal devem utilizar também um método de barreira.
• Alimentos: tomar a cápsula pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois das refeições; uma refeição rica em gordura reduz a absorção.
• Medicamentos associados: as interações da lenalidomida e da dexametasona estão descritas nos respetivos RCM.

O tratamento deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. O ixazomib é tomado por via oral com lenalidomida e dexametasona, que são doseadas de acordo com os respetivos RCM. A cápsula é engolida inteira com água, aproximadamente à mesma hora, nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo, pelo menos 1 hora antes ou pelo menos 2 horas depois das refeições. Não pode ser esmagada, mastigada nem aberta.

Dose recomendada

• Ixazomib: 4 mg uma vez por semana nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias.
• Lenalidomida (dose inicial): 25 mg por dia nos dias 1 a 21 do ciclo de 28 dias.
• Dexametasona (dose inicial): 40 mg nos dias 1, 8, 15 e 22 do ciclo de 28 dias.
• Antes de cada novo ciclo: contagem absoluta de neutrófilos de, pelo menos, 1000/mm³, contagem de plaquetas de, pelo menos, 75 000/mm³ e toxicidades não hematológicas geralmente recuperadas para o valor basal ou para grau 1 ou inferior, a critério do médico.
• Duração: até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Para além de 24 ciclos, o tratamento deve basear-se numa avaliação individual do benefício-risco, porque os dados sobre a tolerabilidade e a toxicidade são limitados.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Passos de redução: 4 mg, depois 3 mg, depois 2,3 mg e, por fim, descontinuação.
• Abordagem alternada: para as toxicidades sobrepostas, trombocitopenia, neutropenia e erupção cutânea, o primeiro passo é suspender ou reduzir a lenalidomida (ver o respetivo RCM). Para ocorrências adicionais, as alterações alternam entre a lenalidomida e o ixazomib.
• Trombocitopenia (plaquetas abaixo de 30 000/mm³): suspender o ixazomib e a lenalidomida até a contagem ser de, pelo menos, 30 000/mm³; retomar a lenalidomida na dose imediatamente inferior e o ixazomib na sua dose mais recente. Se recorrer, retomar o ixazomib na dose imediatamente inferior e a lenalidomida na sua dose mais recente.
• Neutropenia (neutrófilos abaixo de 500/mm³): o mesmo padrão, suspendendo ambos até a contagem ser de, pelo menos, 500/mm³; considerar G-CSF.
• Erupção cutânea: de grau 2 ou 3, suspender a lenalidomida até grau 1 ou inferior e retomar na dose imediatamente inferior; se recorrer, suspender ambos e retomar o ixazomib na dose imediatamente inferior. Grau 4: descontinuar o regime.
• Neuropatia periférica: grau 1 com dor, ou grau 2: suspender o ixazomib até grau 1 ou inferior sem dor (ou valor basal) e, em seguida, retomar na dose mais recente. Grau 2 com dor, ou grau 3: suspender até à recuperação e, em seguida, retomar na dose imediatamente inferior. Grau 4: descontinuar o regime.
• Outras toxicidades não hematológicas de grau 3 ou 4: suspender o ixazomib até à recuperação para o valor basal ou, no máximo, grau 1; se atribuíveis ao ixazomib, retomar na dose imediatamente inferior.
• Dose inicial reduzida: recomendam-se 3 mg no compromisso hepático moderado ou grave, no compromisso renal grave e na doença renal terminal com necessidade de diálise.

Medicamentos de suporte

• Profilaxia antiviral: deve ser considerada para reduzir o risco de reativação do herpes zoster; os doentes que a receberam nos estudos tiveram menos casos.
• Tromboprofilaxia: recomendada com ixazomib, lenalidomida e dexametasona, com base nos riscos subjacentes e no estado clínico do doente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose acima dos 65 anos. Nos doentes com mais de 75 anos, o tratamento foi descontinuado em 28% no regime com ixazomib e em 16% com placebo, e ocorreram arritmias cardíacas em 21% e 15%.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina total igual ou inferior ao limite superior do normal com AST acima deste, ou bilirrubina total até 1,5 vezes o limite com qualquer AST). 3 mg no compromisso moderado (bilirrubina total acima de 1,5 a 3 vezes o limite) ou grave (acima de 3 vezes).
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado (depuração da creatinina de 30 ml/min ou mais). 3 mg no compromisso grave (abaixo de 30 ml/min) ou na doença renal terminal com necessidade de diálise. O ixazomib não é dialisável e pode ser administrado independentemente do momento da diálise. O RCM da lenalidomida indica a sua própria dosagem renal.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose esquecida ou vomitada

• Uma dose atrasada ou esquecida só é tomada se a próxima dose programada estiver, pelo menos, a 72 horas de distância. Não é tomada nas 72 horas anteriores à dose seguinte, e nunca se toma uma dose a dobrar.
• Se ocorrerem vómitos após uma dose, esta não é repetida; retoma-se na próxima dose programada.

Tratamento em associação

O ixazomib é sempre administrado com lenalidomida e dexametasona. Os respetivos RCM contêm outras contraindicações, advertências, efeitos indesejáveis e informações sobre a gravidez que se aplicam a todo o regime.

Trombocitopenia

Os nadires de plaquetas ocorrem tipicamente entre os dias 14 e 21 de cada ciclo de 28 dias, com recuperação para o valor basal no início do ciclo seguinte. A contagem de plaquetas deve ser verificada pelo menos mensalmente e com maior frequência durante os primeiros três ciclos, conforme indicado no RCM da lenalidomida. É gerida com alterações da dose e transfusão de plaquetas de acordo com as normas de orientação habituais.

Toxicidade gastrointestinal

Podem ocorrer diarreia, obstipação, náuseas e vómitos, que por vezes requerem medicamentos antieméticos ou antidiarreicos e cuidados de suporte. A dose é ajustada em caso de sintomas graves (grau 3–4), e o potássio sérico deve ser monitorizado após acontecimentos gastrointestinais graves.

Neuropatia periférica e edema periférico

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas de neuropatia periférica; uma neuropatia nova ou agravada pode necessitar de alteração da dose. No edema periférico, devem procurar-se as causas subjacentes e instituir cuidados de suporte; a dose de dexametasona ou de ixazomib é ajustada em caso de sintomas de grau 3 ou 4.

Reações cutâneas

A erupção cutânea é tratada com cuidados de suporte ou com uma alteração da dose se for de grau 2 ou superior. Foram raramente notificadas reações adversas cutâneas graves, incluindo necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson, que podem ser potencialmente fatais ou mortais. Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas no momento da prescrição e monitorizados de perto. Se se suspeitar de uma reação deste tipo, o ixazomib é retirado imediatamente e considera-se um tratamento alternativo. Após uma reação grave, como a síndrome de Stevens-Johnson ou a necrólise epidérmica tóxica, o ixazomib nunca deve ser reiniciado.

Microangiopatia trombótica

Foram notificados casos de microangiopatia trombótica, incluindo púrpura trombocitopénica trombótica e síndrome hemolítico urémico, alguns deles fatais. Devem vigiar-se os sinais e sintomas; se se suspeitar do diagnóstico, o ixazomib é interrompido e o doente é avaliado. Se for excluído, o ixazomib pode ser reiniciado. Desconhece-se a segurança de reiniciar após microangiopatia trombótica confirmada.

Hepatotoxicidade

Foram notificadas pouco frequentemente lesão hepática induzida por fármacos, lesão hepatocelular, esteatose hepática, hepatite colestática e hepatotoxicidade. As enzimas hepáticas devem ser verificadas regularmente e a dose ajustada em caso de acontecimentos de grau 3 ou 4.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: os doentes do sexo masculino e feminino com capacidade para ter filhos têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 90 dias depois. O ixazomib não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Gravidez: não recomendado, porque pode causar danos fetais. Não existem dados em seres humanos e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento.
• Lenalidomida: está estruturalmente relacionada com a talidomida, um teratogénico humano conhecido que causa malformações congénitas graves e potencialmente fatais. Devem ser cumpridas as condições do Programa de Prevenção da Gravidez da lenalidomida, salvo se existirem provas fiáveis de que a doente não pode ter filhos.
• Contracetivos hormonais: devido ao efeito da dexametasona, as mulheres que utilizem contracetivos hormonais orais devem utilizar também um método de barreira.
• Amamentação e fertilidade: o RCM remete para os RCM da lenalidomida e da dexametasona quanto a informações sobre fertilidade e lactação.

Efeitos sobre a condução

O ixazomib tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram observadas fadiga e tonturas nos ensaios clínicos; os doentes que as apresentem não devem conduzir nem utilizar máquinas.

Não conservar acima de 30 °C. Não congelar. Manter as cápsulas na embalagem original para as proteger da humidade. São fornecidas em tiras de blisters de PVC–alumínio/alumínio com três cápsulas, seladas numa embalagem tipo carteira, uma embalagem tipo carteira por embalagem de cartão. Não é necessária cadeia de frio. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx): medicamento sujeito a receita médica restrita (Anexo II B). O tratamento é iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. As cápsulas de ixazomib são tomadas em casa uma vez por semana, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita, para utilização em conjunto com lenalidomida e dexametasona, cujas próprias condições de fornecimento (incluindo o Programa de Prevenção da Gravidez da lenalidomida) também se aplicam.