Ixazomib

Le citrate d’ixazomib est un promédicament qui est rapidement hydrolysé, dans des conditions physiologiques, en ixazomib, sa forme biologiquement active. L’ixazomib est un inhibiteur oral, hautement sélectif et réversible du protéasome, le complexe protéique par lequel les cellules dégradent les protéines régulatrices et endommagées. Le blocage de cette voie favorise la mort des cellules tumorales.

Mécanisme d’action

• Cible : l’ixazomib se lie préférentiellement à l’activité de type chymotrypsine de la sous-unité β5 du protéasome 20S et l’inhibe (concentration inhibitrice semi-maximale d’environ 3,4 nmol/l). À des concentrations plus élevées, il peut également inhiber les sites de type caspase (β1) et de type trypsine (β2). L’inhibition est réversible et dépendante du temps.
• Effets sur la voie : la voie ubiquitine-protéasome contrôle la dégradation des protéines et l’activation du facteur de transcription NF-κB, qui augmente l’expression de facteurs de croissance et de facteurs angiogéniques et bloque l’apoptose. L’inhibition du protéasome a induit l’apoptose dans plusieurs types de cellules tumorales in vitro.
• Activité dans la maladie en rechute : l’ixazomib était cytotoxique in vitro envers des cellules myélomateuses de patients ayant rechuté après plusieurs traitements antérieurs, dont le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone. Associé au lénalidomide, il a montré une cytotoxicité synergique dans des lignées cellulaires de myélome, et il a présenté une activité antitumorale dans des modèles de xénogreffe, y compris le myélome multiple.
• Microenvironnement de la moelle osseuse : in vitro, il a agi sur les cellules endothéliales vasculaires, les ostéoclastes et les ostéoblastes ; DrugBank décrit également une activité antiangiogénique ainsi qu’une réduction de la formation des ostéoclastes et de la résorption osseuse.
• Électrophysiologie cardiaque : pas d’allongement de l’intervalle QTc à des expositions cliniquement pertinentes (analyse des données de 245 patients ; variation moyenne estimée de 0,07 ms à la dose de 4 mg).

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide, avec des concentrations plasmatiques maximales environ 1 heure après la dose ; biodisponibilité orale absolue moyenne de 58 %. L’exposition augmente proportionnellement à la dose sur l’intervalle de 0,2–10,6 mg. Un repas riche en graisses a diminué l’ASC de 28 % (et, dans une étude en dose unique à 4 mg, la concentration maximale de 69 %), ce qui explique que la gélule soit prise en dehors des repas.
• Distribution : liaison de 99 % aux protéines plasmatiques ; se distribue dans les globules rouges (rapport de l’ASC sang/plasma de 10) ; volume de distribution à l’état d’équilibre de 543 l.
• Métabolisme : l’ixazomib représentait 70 % du matériel lié au médicament dans le plasma. La clairance s’effectue principalement par métabolisme via plusieurs enzymes du CYP et des protéines autres que le CYP ; à des concentrations cliniques, aucune enzyme du CYP ne prédomine. À des concentrations supérieures à celles observées en clinique, CYP3A4 (environ 42 %), 1A2 (26 %), 2B6 (16 %), 2C8 (6 %), 2D6 (5 %), 2C19 (5 %) et 2C9 (moins de 1 %) y ont contribué. Les principales voies sont l’hydrolyse, la désboronation et la N-désalkylation, et les métabolites ne devraient pas être pharmacologiquement actifs.
• Élimination : disposition multi-exponentielle ; clairance systémique d’environ 1,86 l/h (variabilité interindividuelle de 44 %) ; demi-vie terminale de 9,5 jours ; l’ASC double environ au jour 15 de l’administration hebdomadaire. Après une dose radiomarquée, 62 % de la radioactivité se trouvait dans l’urine et 22 % dans les fèces ; l’ixazomib inchangé représentait moins de 3,5 % de la dose retrouvée dans l’urine.
• Populations particulières : l’exposition est similaire avec une fonction hépatique normale et une insuffisance hépatique légère. L’ixazomib n’est pas dialysable. La dose réduite en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère et d’insuffisance rénale sévère est décrite dans Administration et posologie.

• Myélome multiple : en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur.

• Hypersensibilité à l’ixazomib ou à l’un des excipients.
• L’ixazomib est toujours administré avec le lénalidomide et la dexaméthasone ; les contre-indications figurant dans les RCP de ces médicaments s’appliquent donc également.

L’ixazomib est administré avec le lénalidomide et la dexaméthasone ; les effets indésirables de l’ensemble du schéma s’appliquent donc, les autres étant énumérés dans les RCP des médicaments associés. Chez 418 patients recevant le schéma avec l’ixazomib et 417 recevant le schéma avec le placebo, les réactions les plus fréquentes (20 % ou plus) ont été la diarrhée (47 % contre 38 %), la thrombopénie (41 % contre 24 %), la neutropénie (37 % contre 36 %), la constipation (31 % contre 24 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (28 % contre 24 %), la neuropathie périphérique (28 % contre 22 %), les nausées (28 % contre 20 %), la dorsalgie (25 % contre 21 %), l’éruption cutanée (25 % contre 15 %), l’œdème périphérique (24 % contre 19 %), les vomissements (23 % contre 12 %) et la bronchite (20 % contre 15 %). Les réactions graves chez au moins 2 % des patients ont été la diarrhée (3 %), la thrombopénie (2 %) et la bronchite (2 %).

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, thrombopénie, neutropénie, neuropathies périphériques, diarrhée, constipation, nausées, vomissements, éruption cutanée, dorsalgie, arthralgie, œdème périphérique, fièvre.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : zona.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : atteinte hépatique d’origine médicamenteuse, atteinte hépatocellulaire, stéatose hépatique, hépatite cholestatique, hépatotoxicité (la fréquence indiquée dans la rubrique relative aux mises en garde du RCP).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : microangiopathie thrombotique, purpura thrombotique thrombocytopénique, réaction anaphylactique, angiœdème, syndrome de lyse tumorale, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, myélite transverse, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrophilique fébrile aiguë, nécrolyse épidermique toxique.

Plusieurs des réactions rares ont été rapportées en dehors des études de phase 3. La thrombopénie et la neutropénie de grade 3 ont chacune été très fréquentes. Autres points issus du RCP :

• Thrombopénie : un nombre de plaquettes de 10 000/mm³ ou moins a été atteint par 2 % des patients dans les deux schémas, et la thrombopénie n’a augmenté ni les événements hémorragiques ni les transfusions de plaquettes.
• Éruption cutanée : surtout maculo-papuleuse ou maculeuse ; de grade 3 chez 3 % des patients (2 % avec le placebo).
• Neuropathie périphérique : surtout sensitive (21 % contre 15 %) ; une neuropathie motrice a été rapportée chez moins de 1 % des patients ; de grade 3 chez 2 % (1 % avec le placebo).
• Affections oculaires : de nombreux termes différents, 34 % au total (28 % avec le placebo), dont vision floue, sécheresse oculaire, conjonctivite (8 % contre 2 %) et cataracte.
• Électrolytes et autres observations : une hypokaliémie sévère (grade 3–4) était plus fréquente avec le schéma contenant l’ixazomib (7 % contre 2 %). La fatigue, la diminution de l’appétit, l’hypotension, l’insuffisance cardiaque, l’arythmie et l’atteinte hépatique, y compris les modifications des enzymes (11 % contre 9 %), sont survenues à des fréquences similaires dans les deux schémas.
• Infections : des pneumonies fongiques et virales d’issue fatale ont été rarement rapportées avec l’association.
• Arrêt du traitement : pour chaque réaction, un ou plusieurs des trois médicaments ont été arrêtés chez 3 % ou moins des patients recevant le schéma avec l’ixazomib.

L’ixazomib est éliminé par plusieurs enzymes du CYP et des voies non CYP ; aucune enzyme n’est donc critique, et il ne devrait pas modifier le métabolisme d’autres médicaments.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A : avec la clarithromycine, la Cmax de l’ixazomib a diminué de 4 % et l’ASC a augmenté de 11 %, ce qui n’est pas cliniquement significatif. Aucune modification de dose n’est nécessaire.
• Inhibiteurs puissants du CYP1A2 : pas de modification cliniquement significative de l’exposition (analyse pharmacocinétique de population). Aucune modification de dose n’est nécessaire.
• Inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine a diminué la Cmax de l’ixazomib de 54 % et l’ASC de 74 %. L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée. Le millepertuis, qui induit le CYP3A4, doit également être évité.
• Effet de l’ixazomib sur d’autres médicaments : il n’est pas un inhibiteur réversible ou temps-dépendant des CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4/5, n’a pas induit les CYP1A2, 2B6 ou 3A4/5 et n’inhibe pas la P-gp, la BCRP, la MRP2, les OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2-K. Des interactions par ces voies ne sont pas attendues. L’ixazomib est lui-même un substrat de faible affinité de la P-gp et n’est pas un substrat de la BCRP, de la MRP2 ni des OATP hépatiques.
• Contraceptifs hormonaux oraux : la dexaméthasone est un inducteur faible à modéré du CYP3A4 et d’autres enzymes et transporteurs, de sorte que l’efficacité contraceptive peut diminuer. Les femmes utilisant une contraception hormonale doivent également utiliser une méthode barrière.
• Aliments : prendre la gélule au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas ; un repas riche en graisses réduit l’absorption.
• Médicaments associés : les interactions du lénalidomide et de la dexaméthasone sont décrites dans leurs propres RCP.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge du myélome multiple. L’ixazomib est pris par voie orale avec le lénalidomide et la dexaméthasone, dont les doses sont définies selon leurs propres RCP. La gélule est avalée entière avec de l’eau, à peu près à la même heure, aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle, au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas. Elle ne doit pas être écrasée, mâchée ni ouverte.

Dose recommandée

• Ixazomib : 4 mg une fois par semaine aux jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours.
• Lénalidomide (dose initiale) : 25 mg par jour aux jours 1 à 21 du cycle de 28 jours.
• Dexaméthasone (dose initiale) : 40 mg aux jours 1, 8, 15 et 22 du cycle de 28 jours.
• Avant chaque nouveau cycle : nombre absolu de neutrophiles d’au moins 1 000/mm³, numération plaquettaire d’au moins 75 000/mm³, et toxicités non hématologiques généralement revenues à l’état initial ou au grade 1 ou inférieur, à la discrétion du médecin.
• Durée : jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Au-delà de 24 cycles, le traitement doit reposer sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque, car les données de tolérance et de toxicité sont limitées.

Adaptations de la dose en cas d’effets indésirables

• Paliers de réduction : 4 mg, puis 3 mg, puis 2,3 mg, puis arrêt.
• Approche alternée : pour les toxicités qui se chevauchent (thrombopénie, neutropénie et éruption cutanée), la première étape consiste à suspendre ou à réduire le lénalidomide (voir son RCP). En cas de nouvelles survenues, les modifications alternent entre le lénalidomide et l’ixazomib.
• Thrombopénie (plaquettes inférieures à 30 000/mm³) : suspendre l’ixazomib et le lénalidomide jusqu’à ce que le nombre soit d’au moins 30 000/mm³ ; reprendre le lénalidomide à la dose inférieure suivante et l’ixazomib à sa dernière dose. En cas de récidive, reprendre l’ixazomib à la dose inférieure suivante et le lénalidomide à sa dernière dose.
• Neutropénie (neutrophiles inférieurs à 500/mm³) : même schéma, en suspendant les deux jusqu’à ce que le nombre soit d’au moins 500/mm³ ; envisager le G-CSF.
• Éruption cutanée : grade 2 ou 3, suspendre le lénalidomide jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre à la dose inférieure suivante ; en cas de récidive, suspendre les deux et reprendre l’ixazomib à la dose inférieure suivante. Grade 4 : arrêter le schéma.
• Neuropathie périphérique : grade 1 avec douleur, ou grade 2 : suspendre l’ixazomib jusqu’au grade 1 ou inférieur sans douleur (ou à l’état initial), puis reprendre à la dernière dose. Grade 2 avec douleur, ou grade 3 : suspendre jusqu’à la récupération, puis reprendre à la dose inférieure suivante. Grade 4 : arrêter le schéma.
• Autres toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4 : suspendre l’ixazomib jusqu’au retour à l’état initial ou au grade 1 au plus ; si elles sont imputables à l’ixazomib, reprendre à la dose inférieure suivante.
• Dose initiale réduite : 3 mg est recommandé en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, d’insuffisance rénale sévère et d’insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.

Médicaments de soutien

• Prophylaxie antivirale : à envisager pour réduire le risque de réactivation du zona ; les patients qui l’ont reçue dans les études ont présenté moins de cas.
• Thromboprophylaxie : recommandée avec l’ixazomib, le lénalidomide et la dexaméthasone, en fonction des risques sous-jacents et de l’état clinique du patient.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de dose au-delà de 65 ans. Chez les patients de plus de 75 ans, le traitement a été arrêté chez 28 % avec le schéma contenant l’ixazomib et chez 16 % avec le placebo, et des arythmies cardiaques sont survenues chez 21 % et 15 %.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale avec ASAT supérieures à celle-ci, ou bilirubine totale jusqu’à 1,5 fois la limite avec des ASAT quelconques). 3 mg en cas d’insuffisance modérée (bilirubine totale supérieure à 1,5 jusqu’à 3 fois la limite) ou sévère (supérieure à 3 fois).
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30 ml/min ou plus). 3 mg en cas d’insuffisance sévère (inférieure à 30 ml/min) ou d’insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse. L’ixazomib n’est pas dialysable et peut être administré quel que soit le moment de la dialyse. Le RCP du lénalidomide donne sa propre posologie en cas d’insuffisance rénale.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée ou vomie

• Une dose retardée ou oubliée n’est prise que si la dose suivante prévue est dans au moins 72 heures. Elle n’est pas prise dans les 72 heures précédant la dose suivante, et une double dose n’est jamais prise.
• Si des vomissements surviennent après une dose, celle-ci n’est pas répétée ; reprendre à la dose suivante prévue.

Traitement en association

L’ixazomib est toujours administré avec le lénalidomide et la dexaméthasone. Leurs RCP contiennent d’autres contre-indications, mises en garde, effets indésirables et informations sur la grossesse qui s’appliquent à l’ensemble du schéma.

Thrombopénie

Les nadirs plaquettaires surviennent généralement entre les jours 14 et 21 de chaque cycle de 28 jours, avec un retour à l’état initial au début du cycle suivant. La numération plaquettaire doit être contrôlée au moins une fois par mois, et plus souvent pendant les trois premiers cycles, comme indiqué dans le RCP du lénalidomide. Elle est prise en charge par des adaptations de dose et des transfusions de plaquettes selon les recommandations standard.

Toxicité gastro-intestinale

Une diarrhée, une constipation, des nausées et des vomissements peuvent survenir et nécessitent parfois des antiémétiques ou des antidiarrhéiques et des soins de soutien. La dose est adaptée en cas de symptômes sévères (grade 3–4), et le potassium sérique doit être surveillé après des événements gastro-intestinaux sévères.

Neuropathie périphérique et œdème périphérique

Les patients doivent être surveillés pour détecter des symptômes de neuropathie périphérique ; une neuropathie nouvelle ou qui s’aggrave peut nécessiter une adaptation de la dose. En cas d’œdème périphérique, il faut rechercher les causes sous-jacentes et mettre en place des soins de soutien ; la dose de dexaméthasone ou d’ixazomib est adaptée en cas de symptômes de grade 3 ou 4.

Réactions cutanées

L’éruption cutanée est prise en charge par des soins de soutien, ou par une adaptation de la dose si elle est de grade 2 ou supérieur. Des réactions indésirables cutanées sévères, dont la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de Stevens-Johnson, pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, ont été rarement rapportées. Les patients doivent être informés des signes et symptômes au moment de la prescription et faire l’objet d’une surveillance étroite. En cas de suspicion d’une telle réaction, l’ixazomib est arrêté immédiatement et un autre traitement est envisagé. Après une réaction grave telle que le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique, l’ixazomib ne doit jamais être réintroduit.

Microangiopathie thrombotique

Des cas de microangiopathie thrombotique, y compris de purpura thrombotique thrombocytopénique et de syndrome hémolytique et urémique, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés. Il convient de rechercher les signes et symptômes ; en cas de suspicion du diagnostic, l’ixazomib est arrêté et le patient est évalué. Si le diagnostic est exclu, l’ixazomib peut être réintroduit. La sécurité d’une réintroduction après une microangiopathie thrombotique confirmée n’est pas connue.

Hépatotoxicité

Une atteinte hépatique d’origine médicamenteuse, une atteinte hépatocellulaire, une stéatose hépatique, une hépatite cholestatique et une hépatotoxicité ont été rapportées peu fréquemment. Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées régulièrement et la dose adaptée en cas d’événements de grade 3 ou 4.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les patients, hommes et femmes, en mesure d’avoir des enfants doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 90 jours après. L’ixazomib n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.
• Grossesse : non recommandé, car il peut provoquer des effets nocifs sur le fœtus. Il n’existe pas de données chez l’être humain, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Les femmes doivent éviter de devenir enceintes pendant le traitement.
• Lénalidomide : il est structurellement apparenté à la thalidomide, un tératogène humain connu qui provoque des malformations congénitales sévères mettant en jeu le pronostic vital. Les conditions du programme de prévention de la grossesse du lénalidomide doivent être respectées, sauf s’il existe des preuves fiables que la patiente ne peut pas avoir d’enfants.
• Contraceptifs hormonaux : en raison de l’effet de la dexaméthasone, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux doivent également utiliser une méthode barrière.
• Allaitement et fertilité : le RCP renvoie aux RCP du lénalidomide et de la dexaméthasone pour les informations sur la fertilité et l’allaitement.

Effet sur la conduite

L’ixazomib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et des étourdissements ont été observés dans les essais cliniques ; les patients qui en présentent ne doivent ni conduire ni utiliser de machines.

Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Ne pas congeler. Conserver les gélules dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Elles sont fournies en plaquettes thermoformées en PVC–aluminium/aluminium de trois gélules, scellées dans un étui portefeuille, un étui portefeuille par boîte. Aucune chaîne du froid n’est nécessaire. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur prescription uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B). Le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge du myélome multiple. Les gélules d’ixazomib sont prises à domicile une fois par semaine ; elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance, pour une utilisation avec le lénalidomide et la dexaméthasone, dont les propres conditions de fourniture (y compris le programme de prévention de la grossesse du lénalidomide) s’appliquent également.