Ixazomib

El citrato de ixazomib es un profármaco que se hidroliza rápidamente en condiciones fisiológicas a ixazomib, su forma biológicamente activa. Ixazomib es un inhibidor oral, muy selectivo y reversible del proteasoma, el complejo proteico mediante el cual las células degradan proteínas reguladoras y dañadas. El bloqueo de esta vía favorece la muerte de las células tumorales.

Mecanismo de acción

• Diana: ixazomib se une preferentemente a la actividad similar a la quimotripsina de la subunidad β5 del proteasoma 20S y la inhibe (concentración inhibitoria semimáxima de aproximadamente 3,4 nmol/l). A concentraciones más altas también puede inhibir los sitios similares a la caspasa (β1) y a la tripsina (β2). La inhibición es reversible y dependiente del tiempo.
• Efectos sobre la vía: la vía ubiquitina-proteasoma controla la degradación de proteínas y la activación del factor de transcripción NF-κB, que aumenta la expresión de factores de crecimiento y angiogénicos y bloquea la apoptosis. La inhibición del proteasoma indujo apoptosis en varios tipos de células tumorales in vitro.
• Actividad en la enfermedad recidivante: ixazomib fue citotóxico in vitro para las células de mieloma de pacientes que habían presentado una recaída tras múltiples tratamientos previos, entre ellos bortezomib, lenalidomida y dexametasona. Junto con lenalidomida mostró citotoxicidad sinérgica en líneas celulares de mieloma, y tuvo actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto, incluido el mieloma múltiple.
• Microentorno de la médula ósea: in vitro afectó a las células endoteliales vasculares, los osteoclastos y los osteoblastos; DrugBank describe además actividad antiangiogénica y una menor formación de osteoclastos y resorción ósea.
• Electrofisiología cardiaca: sin prolongación del QTc con exposiciones clínicamente relevantes (análisis de datos de 245 pacientes; cambio medio estimado de 0,07 ms con la dosis de 4 mg).

Farmacocinética

• Absorción: rápida, con concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 1 hora después de la dosis; biodisponibilidad oral absoluta media del 58 %. La exposición aumenta de forma proporcional a la dosis en el intervalo de 0,2–10,6 mg. Una comida rica en grasas redujo el AUC un 28 % (y, en un estudio de dosis única de 4 mg, la concentración máxima un 69 %), motivo por el cual la cápsula se toma lejos de las comidas.
• Distribución: unión a proteínas plasmáticas del 99 %; se distribuye en los eritrocitos (cociente del AUC entre sangre y plasma de 10); volumen de distribución en estado estacionario de 543 l.
• Metabolismo: ixazomib representó el 70 % del material relacionado con el fármaco en plasma. El aclaramiento se produce principalmente por metabolismo a través de varias enzimas del CYP y proteínas no CYP, y a concentraciones clínicas ninguna enzima del CYP predomina. A concentraciones superiores a las observadas clínicamente, contribuyeron CYP3A4 (aproximadamente el 42 %), 1A2 (26 %), 2B6 (16 %), 2C8 (6 %), 2D6 (5 %), 2C19 (5 %) y 2C9 (menos del 1 %). Las principales vías son la hidrólisis, la desboronación y la N-desalquilación, y no se espera que los metabolitos sean farmacológicamente activos.
• Eliminación: disposición multiexponencial; aclaramiento sistémico de aproximadamente 1,86 l/h (variabilidad interindividual del 44 %); semivida terminal de 9,5 días; el AUC se duplica aproximadamente hacia el día 15 de la administración semanal. Tras una dosis radiomarcada, el 62 % de la radiactividad se recuperó en la orina y el 22 % en las heces; ixazomib sin modificar representó menos del 3,5 % de la dosis recuperada en la orina.
• Poblaciones especiales: la exposición es similar con función hepática normal y con insuficiencia hepática leve. Ixazomib no es dializable. La dosis reducida para la insuficiencia hepática moderada o grave y para la insuficiencia renal grave se describe en Administración y posología.

• Mieloma múltiple: en combinación con lenalidomida y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo.

• Hipersensibilidad a ixazomib o a alguno de los excipientes.
• Ixazomib se administra siempre con lenalidomida y dexametasona, por lo que también se aplican las contraindicaciones de las fichas técnicas de esos medicamentos.

Ixazomib se administra con lenalidomida y dexametasona, por lo que se aplican los efectos adversos de todo el régimen; las fichas técnicas de los medicamentos asociados enumeran los demás. En 418 pacientes con el régimen de ixazomib y 417 con el régimen de placebo, las reacciones más frecuentes (20 % o más) fueron diarrea (47 % frente a 38 %), trombocitopenia (41 % frente a 24 %), neutropenia (37 % frente a 36 %), estreñimiento (31 % frente a 24 %), infección de las vías respiratorias altas (28 % frente a 24 %), neuropatía periférica (28 % frente a 22 %), náuseas (28 % frente a 20 %), dolor de espalda (25 % frente a 21 %), erupción cutánea (25 % frente a 15 %), edema periférico (24 % frente a 19 %), vómitos (23 % frente a 12 %) y bronquitis (20 % frente a 15 %). Las reacciones graves en al menos el 2 % de los pacientes fueron diarrea (3 %), trombocitopenia (2 %) y bronquitis (2 %).

Muy frecuentes (≥1/10): infección de las vías respiratorias altas, bronquitis, trombocitopenia, neutropenia, neuropatías periféricas, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, erupción cutánea, dolor de espalda, artralgia, edema periférico, pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): herpes zóster.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): lesión hepática inducida por fármacos, lesión hepatocelular, esteatosis hepática, hepatitis colestásica, hepatotoxicidad (la frecuencia indicada en la sección de advertencias de la ficha técnica).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica, reacción anafiláctica, angioedema, síndrome de lisis tumoral, síndrome de encefalopatía posterior reversible, mielitis transversa, síndrome de Stevens-Johnson, dermatosis neutrofílica febril aguda, necrólisis epidérmica tóxica.

Varias de las reacciones raras se notificaron fuera de los estudios de fase 3. La trombocitopenia y la neutropenia de grado 3 fueron, cada una, muy frecuentes. Otros puntos de la ficha técnica:

• Trombocitopenia: el 2 % de los pacientes de ambos regímenes alcanzó un recuento de plaquetas de 10.000/mm³ o inferior, y la trombocitopenia no aumentó los eventos hemorrágicos ni las transfusiones de plaquetas.
• Erupción cutánea: sobre todo maculopapular o macular; de grado 3 en el 3 % de los pacientes (2 % con placebo).
• Neuropatía periférica: sobre todo sensitiva (21 % frente a 15 %); se notificó neuropatía motora en menos del 1 %; de grado 3 en el 2 % (1 % con placebo).
• Trastornos oculares: muchos términos diferentes, 34 % en total (28 % con placebo), entre ellos visión borrosa, ojo seco, conjuntivitis (8 % frente a 2 %) y catarata.
• Electrolitos y otros hallazgos: la hipopotasemia grave (grado 3–4) fue más frecuente con el régimen de ixazomib (7 % frente a 2 %). La fatiga, la disminución del apetito, la hipotensión, la insuficiencia cardiaca, la arritmia y la alteración hepática, incluidos los cambios enzimáticos (11 % frente a 9 %), se produjeron con frecuencias similares en ambos regímenes.
• Infecciones: con la combinación se notificaron raramente neumonía fúngica y vírica con desenlace mortal.
• Interrupción del tratamiento: para cada reacción, se interrumpió uno o más de los tres medicamentos en el 3 % o menos de los pacientes con el régimen de ixazomib.

Ixazomib se elimina por varias enzimas del CYP y vías no CYP, por lo que ninguna enzima concreta es crítica, y no se espera que altere el metabolismo de otros medicamentos.

• Inhibidores potentes de CYP3A: con claritromicina, la Cmax de ixazomib disminuyó un 4 % y el AUC aumentó un 11 %, lo que no es clínicamente relevante. No es necesario modificar la dosis.
• Inhibidores potentes de CYP1A2: sin cambios clínicamente relevantes en la exposición (análisis farmacocinético poblacional). No es necesario modificar la dosis.
• Inductores potentes de CYP3A: rifampicina redujo la Cmax de ixazomib un 54 % y el AUC un 74 %. No se recomienda la administración conjunta de inductores potentes de CYP3A. También debe evitarse la hierba de San Juan, que induce CYP3A4.
• Efecto de ixazomib sobre otros medicamentos: no es un inhibidor reversible ni dependiente del tiempo de CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ni 3A4/5, no indujo CYP1A2, 2B6 ni 3A4/5, y no inhibe P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ni MATE2-K. No se esperan interacciones por estas vías. El propio ixazomib es un sustrato de baja afinidad de P-gp y no es sustrato de BCRP, MRP2 ni de los OATP hepáticos.
• Anticonceptivos hormonales orales: la dexametasona es un inductor débil a moderado de CYP3A4 y de otras enzimas y transportadores, por lo que la eficacia anticonceptiva puede disminuir. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben utilizar además un método de barrera.
• Alimentos: tomar la cápsula al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas; una comida rica en grasas reduce la absorción.
• Medicamentos asociados: las interacciones de lenalidomida y dexametasona se describen en sus propias fichas técnicas.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Ixazomib se toma por vía oral con lenalidomida y dexametasona, que se dosifican según sus propias fichas técnicas. La cápsula se traga entera con agua, aproximadamente a la misma hora, los días 1, 8 y 15 de cada ciclo, al menos 1 hora antes o al menos 2 horas después de las comidas. No debe triturarse, masticarse ni abrirse.

Dosis recomendada

• Ixazomib: 4 mg una vez a la semana los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días.
• Lenalidomida (dosis inicial): 25 mg al día los días 1 a 21 del ciclo de 28 días.
• Dexametasona (dosis inicial): 40 mg los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo de 28 días.
• Antes de cada nuevo ciclo: recuento absoluto de neutrófilos de al menos 1.000/mm³, recuento de plaquetas de al menos 75.000/mm³ y toxicidades no hematológicas generalmente recuperadas al valor basal o al grado 1 o inferior, a criterio del médico.
• Duración: hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Más allá de 24 ciclos, el tratamiento debe basarse en una evaluación individual del beneficio-riesgo, porque los datos sobre tolerabilidad y toxicidad son limitados.

Ajustes de la dosis por efectos adversos

• Pasos de reducción: 4 mg, luego 3 mg, luego 2,3 mg y, después, interrupción.
• Enfoque alternante: para las toxicidades que se solapan (trombocitopenia, neutropenia y erupción cutánea), el primer paso es suspender o reducir lenalidomida (véase su ficha técnica). En las apariciones posteriores, los cambios se alternan entre lenalidomida e ixazomib.
• Trombocitopenia (plaquetas por debajo de 30.000/mm³): suspender ixazomib y lenalidomida hasta que el recuento sea de al menos 30.000/mm³; reanudar lenalidomida a la dosis inmediatamente inferior e ixazomib a su dosis más reciente. Si reaparece, reanudar ixazomib a la dosis inmediatamente inferior y lenalidomida a su dosis más reciente.
• Neutropenia (neutrófilos por debajo de 500/mm³): el mismo patrón, suspendiendo ambos hasta que el recuento sea de al menos 500/mm³; considerar G-CSF.
• Erupción cutánea: de grado 2 o 3, suspender lenalidomida hasta el grado 1 o inferior y reanudar a la dosis inmediatamente inferior; si reaparece, suspender ambos y reanudar ixazomib a la dosis inmediatamente inferior. Grado 4: interrumpir el régimen.
• Neuropatía periférica: grado 1 con dolor, o grado 2: suspender ixazomib hasta el grado 1 o inferior sin dolor (o el valor basal) y reanudar a la dosis más reciente. Grado 2 con dolor, o grado 3: suspender hasta la recuperación y reanudar a la dosis inmediatamente inferior. Grado 4: interrumpir el régimen.
• Otras toxicidades no hematológicas de grado 3 o 4: suspender ixazomib hasta la recuperación al valor basal o, como máximo, al grado 1; si son atribuibles a ixazomib, reanudar a la dosis inmediatamente inferior.
• Dosis inicial reducida: se recomiendan 3 mg en la insuficiencia hepática moderada o grave, la insuficiencia renal grave y la enfermedad renal terminal que requiera diálisis.

Medicamentos de apoyo

• Profilaxis antiviral: debe considerarse para reducir el riesgo de reactivación del herpes zóster; los pacientes que la recibieron en los estudios tuvieron menos casos.
• Tromboprofilaxis: recomendada con ixazomib, lenalidomida y dexametasona, según los riesgos subyacentes y el estado clínico del paciente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis por encima de los 65 años. En los pacientes mayores de 75 años, el tratamiento se interrumpió en el 28 % con el régimen de ixazomib y en el 16 % con placebo, y se produjeron arritmias cardiacas en el 21 % y el 15 %, respectivamente.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina total igual o inferior al límite superior de la normalidad con AST por encima de este, o bilirrubina total de hasta 1,5 veces el límite con cualquier AST). 3 mg en la insuficiencia moderada (bilirrubina total por encima de 1,5 a 3 veces el límite) o grave (por encima de 3 veces).
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o más). 3 mg en la insuficiencia grave (por debajo de 30 ml/min) o en la enfermedad renal terminal que requiera diálisis. Ixazomib no es dializable y puede administrarse independientemente del momento de la diálisis. La ficha técnica de lenalidomida indica su propia dosificación renal.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años.

Dosis omitida o vomitada

• Una dosis retrasada u omitida se toma solo si la siguiente dosis programada está al menos a 72 horas. No se toma dentro de las 72 horas previas a la siguiente dosis, y nunca se toma una dosis doble.
• Si se producen vómitos después de una dosis, no se repite; se reanuda con la siguiente dosis programada.

Tratamiento combinado

Ixazomib se administra siempre con lenalidomida y dexametasona. Sus fichas técnicas contienen otras contraindicaciones, advertencias, efectos adversos e información sobre el embarazo que se aplican a todo el régimen.

Trombocitopenia

Los nadires de plaquetas suelen producirse entre los días 14 y 21 de cada ciclo de 28 días, con recuperación al valor basal al inicio del ciclo siguiente. El recuento de plaquetas debe comprobarse al menos una vez al mes, y con mayor frecuencia durante los tres primeros ciclos, según se indica en la ficha técnica de lenalidomida. Se trata con cambios de dosis y transfusión de plaquetas según las guías habituales.

Toxicidad gastrointestinal

Pueden producirse diarrea, estreñimiento, náuseas y vómitos, que a veces requieren medicamentos antieméticos o antidiarreicos y cuidados de apoyo. La dosis se ajusta en caso de síntomas graves (grado 3–4), y debe vigilarse el potasio sérico tras los eventos gastrointestinales graves.

Neuropatía periférica y edema periférico

Debe vigilarse a los pacientes por si aparecen síntomas de neuropatía periférica; una neuropatía nueva o que empeora puede requerir un cambio de dosis. En el edema periférico deben buscarse causas subyacentes y administrarse cuidados de apoyo; la dosis de dexametasona o de ixazomib se ajusta en caso de síntomas de grado 3 o 4.

Reacciones cutáneas

La erupción cutánea se trata con cuidados de apoyo o con un cambio de dosis si es de grado 2 o superior. Se han notificado raramente reacciones adversas cutáneas graves, incluidas la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson, que pueden poner en peligro la vida o ser mortales. Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas en el momento de la prescripción y vigilarlos estrechamente. Si se sospecha una reacción de este tipo, se retira ixazomib de inmediato y se considera un tratamiento alternativo. Tras una reacción grave como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica, ixazomib no debe reiniciarse nunca.

Microangiopatía trombótica

Se han notificado casos de microangiopatía trombótica, incluidos púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico urémico, algunos de ellos mortales. Deben vigilarse los signos y síntomas; si se sospecha el diagnóstico, se suspende ixazomib y se evalúa al paciente. Si se descarta, ixazomib puede reiniciarse. Se desconoce la seguridad de reiniciarlo tras una microangiopatía trombótica confirmada.

Hepatotoxicidad

Se han notificado con poca frecuencia lesión hepática inducida por fármacos, lesión hepatocelular, esteatosis hepática, hepatitis colestásica y hepatotoxicidad. Deben comprobarse regularmente las enzimas hepáticas y ajustarse la dosis en caso de eventos de grado 3 o 4.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: los pacientes varones y mujeres que puedan tener hijos deben utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante los 90 días posteriores. No se recomienda ixazomib en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción.
• Embarazo: no se recomienda, porque puede causar daño fetal. No hay datos en humanos, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Las mujeres deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento.
• Lenalidomida: está estructuralmente relacionada con la talidomida, un teratógeno humano conocido que causa defectos congénitos graves y potencialmente mortales. Deben cumplirse las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo de lenalidomida, salvo que existan pruebas fiables de que la paciente no puede tener hijos.
• Anticonceptivos hormonales: debido al efecto de la dexametasona, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales orales deben utilizar además un método de barrera.
• Lactancia y fertilidad: la ficha técnica remite a las fichas técnicas de lenalidomida y dexametasona para obtener información sobre la fertilidad y la lactancia.

Efectos sobre la conducción

Ixazomib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. En los ensayos clínicos se observaron fatiga y mareo; los pacientes que los presenten no deben conducir ni utilizar máquinas.

No conservar a temperatura superior a 30 °C. No congelar. Conservar las cápsulas en el envase original para protegerlas de la humedad. Se suministran en tiras de blísteres de PVC–aluminio/aluminio de tres cápsulas selladas en un estuche tipo cartera, un estuche tipo cartera por caja. No se necesita cadena de frío. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B). El tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Las cápsulas de ixazomib se toman en casa una vez a la semana, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta, para su uso junto con lenalidomida y dexametasona, cuyas propias condiciones de suministro (incluido el Programa de Prevención del Embarazo de lenalidomida) también se aplican.