Ixazomib

Ixazomibcitraat is een prodrug die onder fysiologische omstandigheden snel wordt gehydrolyseerd tot ixazomib, de biologisch actieve vorm ervan. Ixazomib is een orale, zeer selectieve en reversibele remmer van het proteasoom, het eiwitcomplex waarmee cellen regulerende en beschadigde eiwitten afbreken. Het blokkeren van deze route bevordert de dood van tumorcellen.

Werkingsmechanisme

• Doelwit: ixazomib bindt bij voorkeur aan de chymotrypsineachtige activiteit van de β5-subeenheid van het 20S-proteasoom en remt deze (halfmaximale remmende concentratie ongeveer 3,4 nmol/l). Bij hogere concentraties kan het ook de caspaseachtige (β1) en trypsineachtige (β2) plaatsen remmen. De remming is reversibel en tijdsafhankelijk.
• Effecten op de route: de ubiquitine-proteasoomroute regelt de eiwitafbraak en de activering van de transcriptiefactor NF-κB, die de expressie van groei- en angiogene factoren verhoogt en apoptose blokkeert. Remming van het proteasoom induceerde in vitro apoptose in verschillende typen tumorcellen.
• Activiteit bij gerecidiveerde ziekte: ixazomib was in vitro cytotoxisch voor myeloomcellen van patiënten bij wie de ziekte was teruggekeerd na meerdere eerdere behandelingen, waaronder bortezomib, lenalidomide en dexamethason. Samen met lenalidomide vertoonde het synergistische cytotoxiciteit in myeloomcellijnen, en het had antitumoractiviteit in xenograftmodellen, waaronder multipel myeloom.
• Micro-omgeving van het beenmerg: in vitro beïnvloedde het vasculaire endotheelcellen, osteoclasten en osteoblasten; DrugBank beschrijft ook antiangiogene activiteit en verminderde osteoclastvorming en botresorptie.
• Cardiale elektrofysiologie: geen QTc-verlenging bij klinisch relevante blootstellingen (analyse van gegevens van 245 patiënten; geschatte gemiddelde verandering 0,07 ms bij de dosis van 4 mg).

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel, met maximale plasmaconcentraties ongeveer 1 uur na de dosis; gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid 58%. De blootstelling neemt evenredig met de dosis toe over het bereik van 0,2–10,6 mg. Een vetrijke maaltijd verlaagde de AUC met 28% (en, in een studie met een enkelvoudige dosis van 4 mg, de piekconcentratie met 69%), en daarom wordt de capsule buiten de maaltijden om ingenomen.
• Distributie: 99% gebonden aan plasma-eiwitten; verdeelt zich in rode bloedcellen (AUC-verhouding bloed/plasma 10); distributievolume bij steady state 543 l.
• Metabolisme: ixazomib vormde 70% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal in plasma. De klaring gebeurt voornamelijk via metabolisme door verschillende CYP-enzymen en niet-CYP-eiwitten, en bij klinische concentraties overheerst geen enkel CYP-enzym. Bij concentraties boven de klinisch waargenomen concentraties droegen CYP3A4 (ongeveer 42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%), 2C8 (6%), 2D6 (5%), 2C19 (5%) en 2C9 (minder dan 1%) bij. De belangrijkste routes zijn hydrolyse, deboronering en N-dealkylering, en de metabolieten zullen naar verwachting niet farmacologisch actief zijn.
• Eliminatie: multi-exponentiële dispositie; systemische klaring ongeveer 1,86 l/u (interindividuele variabiliteit 44%); terminale halfwaardetijd 9,5 dagen; de AUC verdubbelt ongeveer op dag 15 van wekelijkse dosering. Na een radioactief gemerkte dosis bevond zich 62% van de radioactiviteit in de urine en 22% in de feces; onveranderd ixazomib vormde minder dan 3,5% van de in de urine teruggevonden dosis.
• Speciale patiëntengroepen: de blootstelling is vergelijkbaar bij een normale leverfunctie en een lichte leverfunctiestoornis. Ixazomib is niet dialyseerbaar. De verlaagde dosis voor een matige of ernstige leverfunctiestoornis en voor een ernstige nierfunctiestoornis wordt beschreven onder Toediening en dosering.

• Multipel myeloom: in combinatie met lenalidomide en dexamethason, voor de behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad.

• Overgevoeligheid voor ixazomib of voor een van de hulpstoffen.
• Ixazomib wordt altijd gegeven met lenalidomide en dexamethason, dus de contra-indicaties in de SmPC’s van die geneesmiddelen zijn ook van toepassing.

Ixazomib wordt gegeven met lenalidomide en dexamethason, dus de bijwerkingen van het hele schema zijn van toepassing; de SmPC’s van de combinatiegeneesmiddelen vermelden de overige. Bij 418 patiënten die het ixazomibschema kregen en 417 die het placeboschema kregen, waren de meest voorkomende reacties (20% of meer) diarree (47% vs. 38%), trombocytopenie (41% vs. 24%), neutropenie (37% vs. 36%), constipatie (31% vs. 24%), infectie van de bovenste luchtwegen (28% vs. 24%), perifere neuropathie (28% vs. 22%), misselijkheid (28% vs. 20%), rugpijn (25% vs. 21%), huiduitslag (25% vs. 15%), perifeer oedeem (24% vs. 19%), braken (23% vs. 12%) en bronchitis (20% vs. 15%). Ernstige reacties bij ten minste 2% van de patiënten waren diarree (3%), trombocytopenie (2%) en bronchitis (2%).

Zeer vaak (≥1/10): infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis, trombocytopenie, neutropenie, perifere neuropathieën, diarree, constipatie, misselijkheid, braken, huiduitslag, rugpijn, artralgie, perifeer oedeem, koorts.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): herpes zoster.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, hepatocellulair letsel, leversteatose, cholestatische hepatitis, hepatotoxiciteit (de frequentie die in de rubriek over waarschuwingen van de SmPC wordt vermeld).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): trombotische microangiopathie, trombotische trombocytopenische purpura, anafylactische reactie, angio-oedeem, tumorlysissyndroom, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, myelitis transversa, syndroom van Stevens-Johnson, acute febriele neutrofiele dermatose, toxische epidermale necrolyse.

Verscheidene van de zeldzame reacties werden gemeld buiten de fase 3-studies. Trombocytopenie en neutropenie van graad 3 kwamen elk zeer vaak voor. Overige punten uit de SmPC:

• Trombocytopenie: een trombocytenaantal van 10.000/mm³ of lager werd bereikt door 2% van de patiënten in beide schema’s, en trombocytopenie leidde niet tot meer hemorragische voorvallen of trombocytentransfusies.
• Huiduitslag: meestal maculopapuleus of maculair; graad 3 bij 3% van de patiënten (2% met placebo).
• Perifere neuropathie: meestal sensorisch (21% vs. 15%); motorische neuropathie werd gemeld bij minder dan 1%; graad 3 bij 2% (1% met placebo).
• Oogaandoeningen: veel verschillende termen, 34% in totaal (28% met placebo), waaronder wazig zien, droge ogen, conjunctivitis (8% vs. 2%) en cataract.
• Elektrolyten en andere bevindingen: ernstige (graad 3–4) hypokaliëmie kwam vaker voor met het ixazomibschema (7% vs. 2%). Vermoeidheid, verminderde eetlust, hypotensie, hartfalen, aritmie en leverfunctiestoornis, inclusief enzymveranderingen (11% vs. 9%), kwamen in beide schema’s met vergelijkbare frequentie voor.
• Infecties: schimmel- en virale pneumonie met fatale afloop werden zelden gemeld met de combinatie.
• Stoppen van de behandeling: voor elke reactie werd bij 3% of minder van de patiënten op het ixazomibschema een of meer van de drie geneesmiddelen gestopt.

Ixazomib wordt geëlimineerd via verschillende CYP-enzymen en niet-CYP-routes, zodat geen enkel enzym van doorslaggevend belang is, en naar verwachting verandert het het metabolisme van andere geneesmiddelen niet.

• Sterke CYP3A-remmers: met claritromycine daalde de Cmax van ixazomib met 4% en steeg de AUC met 11%, wat klinisch niet relevant is. Een dosisaanpassing is niet nodig.
• Sterke CYP1A2-remmers: geen klinisch relevante verandering in blootstelling (farmacokinetische populatieanalyse). Een dosisaanpassing is niet nodig.
• Sterke CYP3A-inductoren: rifampicine verlaagde de Cmax van ixazomib met 54% en de AUC met 74%. Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A-inductoren wordt niet aanbevolen. Sint-janskruid, dat CYP3A4 induceert, moet eveneens worden vermeden.
• Effect van ixazomib op andere geneesmiddelen: het is geen reversibele of tijdsafhankelijke remmer van CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 of 3A4/5, induceerde CYP1A2, 2B6 of 3A4/5 niet, en remt P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 of MATE2-K niet. Interacties via deze routes worden niet verwacht. Ixazomib zelf is een P-gp-substraat met lage affiniteit en geen substraat van BCRP, MRP2 of hepatische OATP’s.
• Orale hormonale anticonceptiva: dexamethason is een zwakke tot matige inductor van CYP3A4 en andere enzymen en transporters, waardoor de anticonceptieve werkzaamheid kan afnemen. Vrouwen die hormonale anticonceptie gebruiken, moeten ook een barrièremethode gebruiken.
• Voedsel: neem de capsule ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd in; een vetrijke maaltijd vermindert de absorptie.
• Combinatiegeneesmiddelen: de interacties van lenalidomide en dexamethason worden beschreven in hun eigen SmPC’s.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Ixazomib wordt via de mond ingenomen samen met lenalidomide en dexamethason, die worden gedoseerd volgens hun eigen SmPC’s. De capsule wordt heel doorgeslikt met water, op ongeveer hetzelfde tijdstip op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus, ten minste 1 uur vóór of ten minste 2 uur na een maaltijd. De capsule mag niet worden fijngemaakt, gekauwd of geopend.

Aanbevolen dosis

• Ixazomib: 4 mg eenmaal per week op dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 28 dagen.
• Lenalidomide (startdosis): 25 mg per dag op dag 1 tot en met 21 van de cyclus van 28 dagen.
• Dexamethason (startdosis): 40 mg op dag 1, 8, 15 en 22 van de cyclus van 28 dagen.
• Vóór elke nieuwe cyclus: absoluut aantal neutrofielen ten minste 1.000/mm³, trombocytenaantal ten minste 75.000/mm³, en niet-hematologische toxiciteiten in het algemeen hersteld tot de uitgangswaarde of graad 1 of lager, naar goeddunken van de arts.
• Duur: tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Na meer dan 24 cycli moet de behandeling berusten op een individuele baten-risicobeoordeling, omdat er weinig gegevens zijn over verdraagbaarheid en toxiciteit.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Verlagingsstappen: 4 mg, dan 3 mg, dan 2,3 mg, daarna stopzetten.
• Afwisselende aanpak: bij de overlappende toxiciteiten trombocytopenie, neutropenie en huiduitslag is de eerste stap lenalidomide uitstellen of verlagen (zie de SmPC ervan). Bij verdere gebeurtenissen worden de aanpassingen afgewisseld tussen lenalidomide en ixazomib.
• Trombocytopenie (trombocyten onder 30.000/mm³): ixazomib en lenalidomide uitstellen tot het aantal ten minste 30.000/mm³ is; lenalidomide hervatten met de eerstvolgende lagere dosis en ixazomib met de meest recente dosis. Als het opnieuw optreedt, ixazomib hervatten met de eerstvolgende lagere dosis en lenalidomide met de meest recente dosis.
• Neutropenie (neutrofielen onder 500/mm³): hetzelfde patroon, waarbij beide worden uitgesteld tot het aantal ten minste 500/mm³ is; overweeg G-CSF.
• Huiduitslag: graad 2 of 3: lenalidomide uitstellen tot graad 1 of lager en hervatten met de eerstvolgende lagere dosis; als het opnieuw optreedt, beide uitstellen en ixazomib hervatten met de eerstvolgende lagere dosis. Graad 4: het schema stopzetten.
• Perifere neuropathie: graad 1 met pijn, of graad 2: ixazomib uitstellen tot graad 1 of lager zonder pijn (of de uitgangswaarde), daarna hervatten met de meest recente dosis. Graad 2 met pijn, of graad 3: uitstellen tot herstel, daarna hervatten met de eerstvolgende lagere dosis. Graad 4: het schema stopzetten.
• Andere niet-hematologische toxiciteiten van graad 3 of 4: ixazomib uitstellen tot herstel tot de uitgangswaarde of hoogstens graad 1; als ze aan ixazomib kunnen worden toegeschreven, hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
• Verlaagde startdosis: 3 mg wordt aanbevolen bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis, een ernstige nierfunctiestoornis en terminale nierziekte waarvoor dialyse nodig is.

Ondersteunende geneesmiddelen

• Antivirale profylaxe: moet worden overwogen om het risico op reactivering van herpes zoster te verlagen; patiënten die deze in studies kregen, hadden minder gevallen.
• Tromboseprofylaxe: aanbevolen met ixazomib, lenalidomide en dexamethason, op basis van de onderliggende risico’s en de klinische toestand van de patiënt.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen dosisaanpassing boven de 65 jaar. Bij patiënten ouder dan 75 jaar werd de behandeling stopgezet bij 28% op het ixazomibschema en 16% op placebo, en traden hartritmestoornissen op bij 21% en 15%.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte stoornis (totaal bilirubine gelijk aan of onder de bovengrens van normaal met ASAT erboven, of totaal bilirubine tot 1,5 maal de grens met een willekeurig ASAT). 3 mg bij een matige (totaal bilirubine boven 1,5 tot 3 maal de grens) of ernstige (boven 3 maal) stoornis.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte of matige stoornis (creatinineklaring 30 ml/min of meer). 3 mg bij een ernstige stoornis (onder 30 ml/min) of terminale nierziekte waarvoor dialyse nodig is. Ixazomib is niet dialyseerbaar en kan worden gegeven ongeacht het tijdstip van dialyse. De SmPC van lenalidomide geeft een eigen dosering bij nierfunctiestoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste of uitgebraakte dosis

• Een vertraagde of gemiste dosis wordt alleen ingenomen als de volgende geplande dosis ten minste 72 uur later is. Binnen 72 uur vóór de volgende dosis wordt deze niet ingenomen, en een dubbele dosis wordt nooit ingenomen.
• Als er na een dosis braken optreedt, wordt deze niet herhaald; hervat bij de volgende geplande dosis.

Combinatiebehandeling

Ixazomib wordt altijd gegeven met lenalidomide en dexamethason. Hun SmPC’s bevatten verdere contra-indicaties, waarschuwingen, bijwerkingen en informatie over zwangerschap die voor het hele schema gelden.

Trombocytopenie

Het trombocytennadir treedt gewoonlijk op tussen dag 14 en 21 van elke cyclus van 28 dagen, met herstel tot de uitgangswaarde aan het begin van de volgende cyclus. Het trombocytenaantal moet ten minste maandelijks worden gecontroleerd, en vaker tijdens de eerste drie cycli, zoals beschreven in de SmPC van lenalidomide. Het wordt behandeld met dosisaanpassingen en trombocytentransfusie volgens standaardrichtlijnen.

Gastro-intestinale toxiciteit

Diarree, constipatie, misselijkheid en braken kunnen optreden en vereisen soms anti-emetica of middelen tegen diarree en ondersteunende zorg. De dosis wordt aangepast bij ernstige (graad 3–4) symptomen, en het serumkalium moet worden gecontroleerd na ernstige gastro-intestinale voorvallen.

Perifere neuropathie en perifeer oedeem

Patiënten moeten worden gecontroleerd op symptomen van perifere neuropathie; nieuwe of verergerende neuropathie kan een dosisaanpassing vereisen. Bij perifeer oedeem moet naar onderliggende oorzaken worden gezocht en ondersteunende zorg worden gegeven; de dosis dexamethason of ixazomib wordt aangepast bij symptomen van graad 3 of 4.

Huidreacties

Huiduitslag wordt behandeld met ondersteunende zorg, of met een dosisaanpassing bij graad 2 of hoger. Ernstige cutane bijwerkingen, waaronder toxische epidermale necrolyse en het syndroom van Stevens-Johnson, die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn zelden gemeld. Patiënten moeten bij het voorschrijven worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd. Bij een vermoeden van een dergelijke reactie wordt ixazomib onmiddellijk stopgezet en wordt een alternatieve behandeling overwogen. Na een ernstige reactie zoals het syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse mag ixazomib nooit opnieuw worden gestart.

Trombotische microangiopathie

Er zijn gevallen van trombotische microangiopathie gemeld, waaronder trombotische trombocytopenische purpura en hemolytisch-uremisch syndroom, waarvan sommige fataal. Er moet op tekenen en symptomen worden gelet; bij een vermoeden van de diagnose wordt ixazomib stopgezet en wordt de patiënt beoordeeld. Als de diagnose wordt uitgesloten, kan ixazomib opnieuw worden gestart. De veiligheid van herstarten na bevestigde trombotische microangiopathie is niet bekend.

Hepatotoxiciteit

Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, hepatocellulair letsel, leversteatose, cholestatische hepatitis en hepatotoxiciteit zijn soms gemeld. De leverenzymen moeten regelmatig worden gecontroleerd en de dosis aangepast bij voorvallen van graad 3 of 4.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: mannelijke en vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten tijdens de behandeling en gedurende 90 dagen daarna effectieve anticonceptie gebruiken. Ixazomib wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: niet aanbevolen, omdat het schade aan de foetus kan veroorzaken. Er zijn geen gegevens bij mensen, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan. Vrouwen moeten vermijden zwanger te worden tijdens de behandeling.
• Lenalidomide: het is structureel verwant aan thalidomide, een bekende humane teratogeen die ernstige, levensbedreigende geboorteafwijkingen veroorzaakt. Aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma voor lenalidomide moet worden voldaan, tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënte geen kinderen kan krijgen.
• Hormonale anticonceptiva: vanwege het effect van dexamethason moeten vrouwen die orale hormonale anticonceptiva gebruiken, ook een barrièremethode gebruiken.
• Borstvoeding en vruchtbaarheid: de SmPC verwijst voor informatie over vruchtbaarheid en borstvoeding naar de SmPC’s van lenalidomide en dexamethason.

Effect op het rijden

Ixazomib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. In klinische studies zijn vermoeidheid en duizeligheid waargenomen; patiënten die dit hebben, mogen geen voertuigen besturen en geen machines bedienen.

Niet bewaren boven 30 °C. Niet in de vriezer bewaren. De capsules in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen vocht. Ze worden geleverd in PVC-aluminium/aluminium blisterstrips met drie capsules, verzegeld in een portefeuilleverpakking, één portefeuilleverpakking per doos. Een koude keten is niet nodig. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel op beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B). De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Ixazomibcapsules worden eenmaal per week thuis ingenomen en worden daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek, voor gebruik samen met lenalidomide en dexamethason, waarvan de eigen leveringsvoorwaarden (waaronder het zwangerschapspreventieprogramma voor lenalidomide) ook van toepassing zijn.