Iksazomib

Cytrynian iksazomibu jest prolekiem, który w warunkach fizjologicznych ulega szybkiej hydrolizie do iksazomibu, jego biologicznie czynnej postaci. Iksazomib jest doustnym, wysoce selektywnym i odwracalnym inhibitorem proteasomu, kompleksu białkowego, za pomocą którego komórki rozkładają białka regulatorowe i uszkodzone. Zablokowanie tego szlaku sprzyja śmierci komórek nowotworowych.

Mechanizm działania

• Cel: iksazomib wiąże się preferencyjnie z aktywnością chymotrypsynopodobną podjednostki β5 proteasomu 20S i ją hamuje (połowiczne stężenie hamujące wynosi około 3,4 nmol/l). W wyższych stężeniach może także hamować miejsca kaspazopodobne (β1) i trypsynopodobne (β2). Hamowanie jest odwracalne i zależne od czasu.
• Wpływ na szlak: szlak ubikwityna–proteasom kontroluje degradację białek oraz aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-κB, który zwiększa ekspresję czynników wzrostu i czynników angiogennych oraz blokuje apoptozę. Hamowanie proteasomu indukowało apoptozę w kilku typach komórek nowotworowych in vitro.
• Aktywność w chorobie nawrotowej: iksazomib działał cytotoksycznie in vitro na komórki szpiczaka pobrane od pacjentów, u których wystąpił nawrót po wielu wcześniejszych terapiach, w tym bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem. Razem z lenalidomidem wykazywał synergistyczne działanie cytotoksyczne w liniach komórkowych szpiczaka i miał aktywność przeciwnowotworową w modelach ksenograftów, w tym szpiczaka mnogiego.
• Mikrośrodowisko szpiku kostnego: in vitro wpływał na komórki śródbłonka naczyniowego, osteoklasty i osteoblasty; DrugBank opisuje także aktywność antyangiogenną oraz zmniejszone powstawanie osteoklastów i resorpcję kości.
• Elektrofizjologia serca: brak wydłużenia odstępu QTc przy ekspozycji istotnej klinicznie (analiza danych od 245 pacjentów; szacowana średnia zmiana 0,07 ms przy dawce 4 mg).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, ze szczytowymi stężeniami w osoczu około 1 godzinę po podaniu dawki; średnia bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym 58%. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,2–10,6 mg. Posiłek wysokotłuszczowy zmniejszył AUC o 28% (a w badaniu z podaniem pojedynczej dawki 4 mg — stężenie maksymalne o 69%), dlatego kapsułkę przyjmuje się poza posiłkami.
• Dystrybucja: w 99% wiąże się z białkami osocza; przenika do krwinek czerwonych (stosunek AUC we krwi do AUC w osoczu 10); objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 543 l.
• Metabolizm: iksazomib stanowił 70% materiału związanego z lekiem w osoczu. Klirens zachodzi głównie w drodze metabolizmu z udziałem kilku enzymów CYP oraz białek innych niż CYP, a przy stężeniach klinicznych żaden pojedynczy enzym CYP nie przeważa. Przy stężeniach wyższych niż obserwowane klinicznie udział miały CYP3A4 (około 42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%), 2C8 (6%), 2D6 (5%), 2C19 (5%) i 2C9 (poniżej 1%). Główne szlaki to hydroliza, deboronacja i N-dealkilacja, a metabolity prawdopodobnie nie wykazują aktywności farmakologicznej.
• Eliminacja: dyspozycja wieloeksponencjalna; klirens układowy około 1,86 l/h (zmienność międzyosobnicza 44%); końcowy okres półtrwania 9,5 dnia; AUC mniej więcej podwaja się do 15. dnia cotygodniowego podawania. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie 62% radioaktywności stwierdzono w moczu, a 22% w kale; niezmieniony iksazomib stanowił poniżej 3,5% dawki odzyskanej z moczu.
• Szczególne populacje: ekspozycja jest podobna przy prawidłowej czynności wątroby i łagodnym zaburzeniu czynności wątroby. Iksazomib nie podlega dializie. Zmniejszona dawka w umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu czynności wątroby oraz w ciężkim zaburzeniu czynności nerek została opisana w części Podawanie i dawkowanie.

• Szpiczak mnogi: w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię.

• Nadwrażliwość na iksazomib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Iksazomib jest zawsze podawany z lenalidomidem i deksametazonem, dlatego obowiązują również przeciwwskazania zawarte w SmPC tych leków.

Iksazomib jest podawany z lenalidomidem i deksametazonem, dlatego obowiązują działania niepożądane całego schematu; pozostałe wymieniono w SmPC leków skojarzonych. U 418 pacjentów otrzymujących schemat z iksazomibem i 417 otrzymujących schemat z placebo najczęstszymi reakcjami (20% lub więcej) były: biegunka (47% vs 38%), małopłytkowość (41% vs 24%), neutropenia (37% vs 36%), zaparcie (31% vs 24%), zakażenie górnych dróg oddechowych (28% vs 24%), neuropatia obwodowa (28% vs 22%), nudności (28% vs 20%), ból pleców (25% vs 21%), wysypka (25% vs 15%), obrzęk obwodowy (24% vs 19%), wymioty (23% vs 12%) i zapalenie oskrzeli (20% vs 15%). Reakcje ciężkie u co najmniej 2% pacjentów to biegunka (3%), małopłytkowość (2%) i zapalenie oskrzeli (2%).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, małopłytkowość, neutropenia, neuropatie obwodowe, biegunka, zaparcie, nudności, wymioty, wysypka, ból pleców, bóle stawów, obrzęk obwodowy, gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): półpasiec.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): polekowe uszkodzenie wątroby, uszkodzenie hepatocytów, stłuszczenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, hepatotoksyczność (częstość podana w punkcie dotyczącym ostrzeżeń w SmPC).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, zespół rozpadu guza, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, zespół Stevensa-Johnsona, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.

Kilka rzadkich reakcji zgłoszono poza badaniami fazy 3. Małopłytkowość i neutropenia stopnia 3 występowały każda bardzo często. Inne informacje z SmPC:

• Małopłytkowość: liczbę płytek krwi 10 000/mm³ lub mniejszą osiągnęło 2% pacjentów w obu schematach, a małopłytkowość nie zwiększała liczby zdarzeń krwotocznych ani przetoczeń płytek krwi.
• Wysypka: głównie plamisto-grudkowa lub plamista; stopnia 3 u 3% pacjentów (2% przy placebo).
• Neuropatia obwodowa: głównie czuciowa (21% vs 15%); neuropatię ruchową zgłoszono u mniej niż 1%; stopnia 3 u 2% (1% przy placebo).
• Zaburzenia oka: wiele różnych terminów, łącznie 34% (28% przy placebo), w tym nieostre widzenie, suchość oka, zapalenie spojówek (8% vs 2%) i zaćma.
• Elektrolity i inne obserwacje: ciężka (stopnia 3–4) hipokaliemia występowała częściej w schemacie z iksazomibem (7% vs 2%). Zmęczenie, zmniejszony apetyt, niedociśnienie, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca i zaburzenia czynności wątroby, w tym zmiany aktywności enzymów (11% vs 9%), występowały z podobną częstością w obu schematach.
• Zakażenia: zapalenie płuc grzybicze i wirusowe zakończone zgonem zgłaszano rzadko w przypadku tego skojarzenia.
• Przerwanie leczenia: w przypadku każdej reakcji jeden lub więcej z trzech leków odstawiono u 3% lub mniej pacjentów otrzymujących schemat z iksazomibem.

Iksazomib jest usuwany przez kilka enzymów CYP i szlaków niezależnych od CYP, dlatego żaden pojedynczy enzym nie ma krytycznego znaczenia, a lek ten prawdopodobnie nie zmienia metabolizmu innych leków.

• Silne inhibitory CYP3A: podczas stosowania klarytromycyny Cmax iksazomibu zmniejszyło się o 4%, a AUC zwiększyło się o 11%, co nie ma znaczenia klinicznego. Nie jest konieczna zmiana dawki.
• Silne inhibitory CYP1A2: brak klinicznie istotnej zmiany ekspozycji (populacyjna analiza farmakokinetyczna). Nie jest konieczna zmiana dawki.
• Silne induktory CYP3A: ryfampicyna zmniejszyła Cmax iksazomibu o 54%, a AUC o 74%. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A nie jest zalecane. Należy również unikać ziela dziurawca, które indukuje CYP3A4.
• Wpływ iksazomibu na inne leki: nie jest odwracalnym ani zależnym od czasu inhibitorem CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4/5, nie indukował CYP1A2, 2B6 ani 3A4/5 i nie hamuje P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ani MATE2-K. Interakcje tymi drogami nie są spodziewane. Sam iksazomib jest substratem P-gp o niskim powinowactwie i nie jest substratem BCRP, MRP2 ani wątrobowych OATP.
• Doustne hormonalne środki antykoncepcyjne: deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów i transporterów, dlatego skuteczność antykoncepcji może się zmniejszyć. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową.
• Pokarm: kapsułkę należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku; posiłek wysokotłuszczowy zmniejsza wchłanianie.
• Leki skojarzone: interakcje lenalidomidu i deksametazonu opisano w ich własnych SmPC.

Leczenie musi być rozpoczęte i monitorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu szpiczaka mnogiego. Iksazomib przyjmuje się doustnie z lenalidomidem i deksametazonem, które dawkuje się zgodnie z ich własnymi SmPC. Kapsułkę połyka się w całości, popijając wodą, mniej więcej o tej samej porze w 1., 8. i 15. dniu każdego cyklu, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub co najmniej 2 godziny po posiłku. Nie wolno jej rozgniatać, rozgryzać ani otwierać.

Zalecana dawka

• Iksazomib: 4 mg raz w tygodniu w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu.
• Lenalidomid (dawka początkowa): 25 mg na dobę w dniach od 1. do 21. 28-dniowego cyklu.
• Deksametazon (dawka początkowa): 40 mg w 1., 8., 15. i 22. dniu 28-dniowego cyklu.
• Przed każdym nowym cyklem: bezwzględna liczba neutrofilów co najmniej 1000/mm³, liczba płytek krwi co najmniej 75 000/mm³, a toksyczność niehematologiczna zazwyczaj ustąpiła do wartości wyjściowej lub stopnia 1 bądź niższego, według uznania lekarza.
• Czas trwania: do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Po przekroczeniu 24 cykli leczenie powinno opierać się na indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka, ponieważ dane dotyczące tolerancji i toksyczności są ograniczone.

Dostosowanie dawki w razie działań niepożądanych

• Stopnie zmniejszania dawki: 4 mg, następnie 3 mg, następnie 2,3 mg, następnie zakończenie leczenia.
• Podejście naprzemienne: w przypadku nakładającej się toksyczności — małopłytkowości, neutropenii i wysypki — pierwszym krokiem jest wstrzymanie lub zmniejszenie dawki lenalidomidu (patrz jego SmPC). W razie dalszych epizodów zmiany stosuje się naprzemiennie dla lenalidomidu i iksazomibu.
• Małopłytkowość (płytki krwi poniżej 30 000/mm³): wstrzymać iksazomib i lenalidomid do czasu, aż liczba płytek wyniesie co najmniej 30 000/mm³; wznowić lenalidomid w kolejnej niższej dawce, a iksazomib w ostatnio stosowanej dawce. Jeśli zdarzenie powtórzy się, wznowić iksazomib w kolejnej niższej dawce, a lenalidomid w ostatnio stosowanej dawce.
• Neutropenia (neutrofile poniżej 500/mm³): ten sam schemat, z wstrzymaniem obu leków do czasu, aż liczba neutrofilów wyniesie co najmniej 500/mm³; rozważyć G-CSF.
• Wysypka: stopnia 2 lub 3: wstrzymać lenalidomid do ustąpienia do stopnia 1 lub niższego i wznowić w kolejnej niższej dawce; jeśli wysypka nawróci, wstrzymać oba leki i wznowić iksazomib w kolejnej niższej dawce. Stopnia 4: przerwać stosowanie schematu.
• Neuropatia obwodowa: stopnia 1 z bólem lub stopnia 2: wstrzymać iksazomib do ustąpienia do stopnia 1 lub niższego bez bólu (lub do wartości wyjściowej), a następnie wznowić w ostatnio stosowanej dawce. Stopnia 2 z bólem lub stopnia 3: wstrzymać do ustąpienia, a następnie wznowić w kolejnej niższej dawce. Stopnia 4: przerwać stosowanie schematu.
• Inna toksyczność niehematologiczna stopnia 3 lub 4: wstrzymać iksazomib do ustąpienia do wartości wyjściowej lub co najwyżej stopnia 1; jeśli można ją przypisać iksazomibowi, wznowić w kolejnej niższej dawce.
• Zmniejszona dawka początkowa: 3 mg zaleca się w umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu czynności wątroby, ciężkim zaburzeniu czynności nerek oraz schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializy.

Leki wspomagające

• Profilaksja przeciwwirusowa: należy rozważyć jej zastosowanie w celu zmniejszenia ryzyka reaktywacji półpaśca; pacjenci, którzy otrzymywali ją w badaniach, mieli mniej przypadków.
• Profilaktyka przeciwzakrzepowa: zalecana z iksazomibem, lenalidomidem i deksametazonem, na podstawie podstawowych czynników ryzyka i stanu klinicznego pacjenta.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki powyżej 65 lat. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie przerwano u 28% w schemacie z iksazomibem i u 16% przy placebo, a zaburzenia rytmu serca wystąpiły u 21% i 15%.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnym zaburzeniu (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy przy aktywności AspAT powyżej tej granicy lub stężenie bilirubiny całkowitej do 1,5 raza górnej granicy przy dowolnej aktywności AspAT). 3 mg w umiarkowanym (bilirubina całkowita powyżej 1,5 do 3 razy górnej granicy) lub ciężkim (powyżej 3 razy) zaburzeniu.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu (klirens kreatyniny 30 ml/min lub więcej). 3 mg w ciężkim zaburzeniu (poniżej 30 ml/min) lub schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializy. Iksazomib nie podlega dializie i można go podawać niezależnie od terminu dializy. SmPC lenalidomidu podaje własne dawkowanie w zaburzeniach czynności nerek.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

• Opóźnioną lub pominiętą dawkę przyjmuje się tylko wtedy, gdy do następnej zaplanowanej dawki pozostało co najmniej 72 godziny. Nie przyjmuje się jej w ciągu 72 godzin przed następną dawką i nigdy nie przyjmuje się podwójnej dawki.
• Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, nie należy jej powtarzać; wznowić przyjmowanie przy następnej zaplanowanej dawce.

Leczenie skojarzone

Iksazomib jest zawsze podawany z lenalidomidem i deksametazonem. Ich SmPC zawierają dalsze przeciwwskazania, ostrzeżenia, działania niepożądane i informacje dotyczące ciąży, które dotyczą całego schematu.

Małopłytkowość

Najniższe liczby płytek krwi występują zazwyczaj między 14. a 21. dniem każdego 28-dniowego cyklu, a do początku następnego cyklu wracają do wartości wyjściowej. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co najmniej raz w miesiącu, a częściej podczas pierwszych trzech cykli, zgodnie z SmPC lenalidomidu. Postępowanie obejmuje zmiany dawki i przetoczenie płytek krwi zgodnie ze standardowymi wytycznymi.

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

Mogą wystąpić biegunka, zaparcie, nudności i wymioty, które czasem wymagają leków przeciwwymiotnych lub przeciwbiegunkowych oraz leczenia wspomagającego. Dawkę dostosowuje się w przypadku ciężkich (stopnia 3–4) objawów, a stężenie potasu w surowicy należy monitorować po ciężkich zdarzeniach żołądkowo-jelitowych.

Neuropatia obwodowa i obrzęk obwodowy

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów neuropatii obwodowej; nowa lub nasilająca się neuropatia może wymagać zmiany dawki. W przypadku obrzęku obwodowego należy szukać przyczyn podstawowych i stosować leczenie wspomagające; dawkę deksametazonu lub iksazomibu dostosowuje się w przypadku objawów stopnia 3 lub 4.

Reakcje skórne

Wysypkę leczy się postępowaniem wspomagającym lub zmianą dawki, jeśli jest stopnia 2 lub wyższego. Ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, były zgłaszane rzadko. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych w momencie wypisania recepty i uważnie ich monitorować. W przypadku podejrzenia takiej reakcji iksazomib odstawia się natychmiast i rozważa leczenie alternatywne. Po ciężkiej reakcji, takiej jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, iksazomibu nigdy nie wolno wznawiać.

Mikroangiopatia zakrzepowa

Zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, niektóre zakończone zgonem. Należy zwracać uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe; jeśli podejrzewa się rozpoznanie, iksazomib odstawia się, a pacjenta poddaje ocenie. Jeśli rozpoznanie wykluczono, iksazomib można wznowić. Bezpieczeństwo wznowienia leczenia po potwierdzonej mikroangiopatii zakrzepowej nie jest znane.

Hepatotoksyczność

Polekowe uszkodzenie wątroby, uszkodzenie hepatocytów, stłuszczenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i hepatotoksyczność zgłaszano niezbyt często. Aktywność enzymów wątrobowych należy regularnie kontrolować, a dawkę dostosowywać w przypadku zdarzeń stopnia 3 lub 4.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: pacjenci płci męskiej i żeńskiej, którzy mogą mieć dzieci, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 90 dni po jego zakończeniu. Iksazomib nie jest zalecany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.
• Ciąża: niezalecany, ponieważ może powodować uszkodzenie płodu. Brak danych u ludzi, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia.
• Lenalidomid: jest strukturalnie spokrewniony z talidomidem, znanym teratogenem u ludzi, który powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Warunki Programu Zapobiegania Ciąży dla lenalidomidu muszą być spełnione, chyba że istnieją wiarygodne dowody, iż pacjentka nie może mieć dzieci.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: ze względu na działanie deksametazonu kobiety stosujące doustne hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę barierową.
• Karmienie piersią i płodność: w SmPC odesłano do SmPC lenalidomidu i deksametazonu w kwestii informacji o płodności i laktacji.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Iksazomib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych obserwowano zmęczenie i zawroty głowy; pacjenci, u których one wystąpią, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Nie zamrażać. Kapsułki przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Dostarczane są w paskach blistrów z folii PVC–aluminium/aluminium po trzy kapsułki, zamkniętych w opakowaniu typu portfel, jedno opakowanie typu portfel w tekturowym pudełku. Łańcuch chłodniczy nie jest wymagany. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy wydawany na receptę zastrzeżoną (Aneks II B). Leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu szpiczaka mnogiego. Kapsułki iksazomibu przyjmuje się w domu raz w tygodniu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni na podstawie recepty, do stosowania razem z lenalidomidem i deksametazonem, których własne warunki dostawy (w tym Program Zapobiegania Ciąży dla lenalidomidu) również obowiązują.