Іксазоміб

Іксазомібу цитрат — проліки, які за фізіологічних умов швидко гідролізуються до іксазомібу, його біологічно активної форми. Іксазоміб — пероральний, високоселективний і оборотний інгібітор протеасоми, білкового комплексу, за допомогою якого клітини розщеплюють регуляторні та пошкоджені білки. Блокування цього шляху сприяє загибелі пухлинних клітин.

Механізм дії

• Мішень: іксазоміб переважно зв’язується з хімотрипсиноподібною активністю субодиниці β5 20S-протеасоми та інгібує її (напівмаксимальна інгібувальна концентрація близько 3,4 нмоль/л). У вищих концентраціях він може також інгібувати каспазоподібні (β1) і трипсиноподібні (β2) центри. Інгібування оборотне й залежить від часу.
• Ефекти на рівні шляху: убіквітин-протеасомний шлях контролює розщеплення білків та активацію фактора транскрипції NF-κB, який підвищує експресію факторів росту й ангіогенних факторів і блокує апоптоз. Інгібування протеасоми викликало апоптоз у кількох типах пухлинних клітин in vitro.
• Активність при рецидивній хворобі: іксазоміб мав цитотоксичну дію in vitro на клітини мієломи пацієнтів, у яких стався рецидив після кількох попередніх терапій, зокрема бортезомібом, леналідомідом і дексаметазоном. Разом із леналідомідом він виявляв синергічну цитотоксичність у лініях клітин мієломи та мав протипухлинну активність у моделях ксенотрансплантатів, зокрема множинної мієломи.
• Мікрооточення кісткового мозку: in vitro він впливав на клітини судинного ендотелію, остеокласти й остеобласти; DrugBank також описує антиангіогенну активність, зниження утворення остеокластів і кісткової резорбції.
• Електрофізіологія серця: подовження інтервалу QTc при клінічно значущих експозиціях не відзначено (аналіз даних 245 пацієнтів; розрахункова середня зміна 0,07 мс при дозі 4 мг).

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке, пікові концентрації в плазмі досягаються приблизно через 1 годину після прийому дози; середня абсолютна пероральна біодоступність 58 %. Експозиція зростає пропорційно дозі в діапазоні 0,2–10,6 мг. Їжа з високим вмістом жирів знижувала AUC на 28 % (а в дослідженні разової дози 4 мг — пікову концентрацію на 69 %), тому капсулу приймають поза прийомом їжі.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми 99 %; розподіляється в еритроцити (відношення AUC у крові до AUC у плазмі 10); об’єм розподілу в рівноважному стані 543 л.
• Метаболізм: на іксазоміб припадало 70 % пов’язаного з препаратом матеріалу в плазмі. Кліренс здійснюється переважно шляхом метаболізму за участю кількох ферментів CYP і білків, що не належать до CYP, а за клінічних концентрацій жоден фермент CYP не переважає. При концентраціях, вищих за ті, що спостерігаються в клініці, свій внесок робили CYP3A4 (близько 42 %), 1A2 (26 %), 2B6 (16 %), 2C8 (6 %), 2D6 (5 %), 2C19 (5 %) і 2C9 (менше 1 %). Основні шляхи — гідроліз, деборонування та N-деалкілування, а метаболіти, як очікується, не мають фармакологічної активності.
• Виведення: мультиекспоненційна диспозиція; системний кліренс близько 1,86 л/год (міжіндивідуальна варіабельність 44 %); термінальний період напіввиведення 9,5 доби; AUC приблизно подвоюється до 15-го дня щотижневого прийому. Після прийому дози з радіоактивною міткою 62 % радіоактивності виявлено в сечі та 22 % у калі; незмінений іксазоміб становив менше 3,5 % дози, виявленої в сечі.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція подібна при нормальній функції печінки та при легкому порушенні функції печінки. Іксазоміб не виводиться при діалізі. Знижену дозу при помірному або тяжкому порушенні функції печінки та при тяжкому порушенні функції нирок описано в розділі Застосування та дозування.

• Множинна мієлома: у комбінації з леналідомідом і дексаметазоном для лікування дорослих пацієнтів із множинною мієломою, які отримали принаймні одну попередню терапію.

• Гіперчутливість до іксазомібу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Іксазоміб завжди призначають разом із леналідомідом і дексаметазоном, тому також діють протипоказання, наведені в SmPC цих препаратів.

Іксазоміб призначають разом із леналідомідом і дексаметазоном, тому діють побічні ефекти всієї схеми; решту наведено в SmPC препаратів-партнерів. Серед 418 пацієнтів, які отримували схему з іксазомібом, і 417 пацієнтів, які отримували схему з плацебо, найчастішими реакціями (20 % і більше) були діарея (47 % проти 38 %), тромбоцитопенія (41 % проти 24 %), нейтропенія (37 % проти 36 %), запор (31 % проти 24 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (28 % проти 24 %), периферична нейропатія (28 % проти 22 %), нудота (28 % проти 20 %), біль у спині (25 % проти 21 %), висип (25 % проти 15 %), периферичні набряки (24 % проти 19 %), блювання (23 % проти 12 %) і бронхіт (20 % проти 15 %). Серйозними реакціями, що виникли щонайменше в 2 % пацієнтів, були діарея (3 %), тромбоцитопенія (2 %) і бронхіт (2 %).

Дуже часті (≥1/10): інфекція верхніх дихальних шляхів, бронхіт, тромбоцитопенія, нейтропенія, периферичні нейропатії, діарея, запор, нудота, блювання, висип, біль у спині, артралгія, периферичні набряки, гарячка.

Часті (≥1/100 до <1/10): оперізувальний герпес.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): лікарське ураження печінки, гепатоцелюлярне ушкодження, стеатоз печінки, холестатичний гепатит, гепатотоксичність (частота, наведена в розділі SmPC щодо застережень).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк, синдром лізису пухлини, синдром задньої оборотної енцефалопатії, поперечний мієліт, синдром Стівенса-Джонсона, гострий гарячковий нейтрофільний дерматоз, токсичний епідермальний некроліз.

Кілька рідкісних реакцій було зареєстровано поза межами досліджень фази 3. Тромбоцитопенія та нейтропенія 3-го ступеня були кожна дуже частими. Інші положення SmPC:

• Тромбоцитопенія: кількості тромбоцитів 10 000/мм³ або менше досягли 2 % пацієнтів в обох схемах, і тромбоцитопенія не збільшувала кількість геморагічних подій чи переливань тромбоцитів.
• Висип: переважно макуло-папульозний або плямистий; 3-го ступеня у 3 % пацієнтів (2 % при прийомі плацебо).
• Периферична нейропатія: переважно сенсорна (21 % проти 15 %); моторну нейропатію відзначено менш ніж в 1 %; 3-го ступеня у 2 % (1 % при прийомі плацебо).
• Порушення з боку органа зору: багато різних термінів, загалом 34 % (28 % при прийомі плацебо), зокрема нечіткість зору, сухість очей, кон’юнктивіт (8 % проти 2 %) і катаракта.
• Електроліти та інші знахідки: тяжка (3–4-го ступеня) гіпокаліємія траплялася частіше при схемі з іксазомібом (7 % проти 2 %). Втома, зниження апетиту, артеріальна гіпотензія, серцева недостатність, аритмія та порушення функції печінки, зокрема зміни ферментів (11 % проти 9 %), виникали з подібною частотою в обох схемах.
• Інфекції: грибкова та вірусна пневмонія з летальним наслідком рідко відзначалися при застосуванні комбінації.
• Припинення лікування: при кожній реакції один або кілька з трьох препаратів було скасовано не більш ніж у 3 % пацієнтів, які отримували схему з іксазомібом.

Іксазоміб виводиться за участю кількох ферментів CYP і шляхів, не пов’язаних із CYP, тому жоден окремий фермент не має вирішального значення, і не очікується, що він змінює метаболізм інших лікарських засобів.

• Сильні інгібітори CYP3A: при застосуванні кларитроміцину Cmax іксазомібу знизилася на 4 %, а AUC зросла на 11 %, що клінічно не значуще. Зміна дози не потрібна.
• Сильні інгібітори CYP1A2: клінічно значущої зміни експозиції не відзначено (популяційний фармакокінетичний аналіз). Зміна дози не потрібна.
• Сильні індуктори CYP3A: рифампіцин знижував Cmax іксазомібу на 54 %, а AUC на 74 %. Одночасне застосування сильних індукторів CYP3A не рекомендоване. Слід також уникати звіробою, який індукує CYP3A4.
• Вплив іксазомібу на інші лікарські засоби: він не є оборотним або залежним від часу інгібітором CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 чи 3A4/5, не індукував CYP1A2, 2B6 чи 3A4/5 і не інгібує P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 чи MATE2-K. Взаємодії за цими шляхами не очікуються. Сам іксазоміб є субстратом P-gp з низькою спорідненістю і не є субстратом BCRP, MRP2 чи печінкових OATP.
• Пероральні гормональні контрацептиви: дексаметазон — слабкий або помірний індуктор CYP3A4 та інших ферментів і транспортерів, тому ефективність контрацепції може знижуватися. Жінкам, які використовують гормональну контрацепцію, слід додатково застосовувати бар’єрний метод.
• Їжа: капсулу приймають не менше ніж за 1 годину до їжі або через 2 години після їжі; їжа з високим вмістом жирів зменшує всмоктування.
• Препарати-партнери: взаємодії леналідоміду та дексаметазону описано в їхніх власних SmPC.

Лікування має розпочинати й контролювати лікар, який має досвід лікування множинної мієломи. Іксазоміб приймають внутрішньо разом із леналідомідом і дексаметазоном, дози яких визначаються відповідно до їхніх власних SmPC. Капсулу ковтають цілою, запиваючи водою, приблизно в один і той самий час у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного циклу, не менше ніж за 1 годину до їжі або не менше ніж через 2 години після їжі. Її не можна подрібнювати, розжовувати чи розкривати.

Рекомендована доза

• Іксазоміб: 4 мг один раз на тиждень у 1-й, 8-й і 15-й дні 28-денного циклу.
• Леналідомід (початкова доза): 25 мг щодня з 1-го по 21-й день 28-денного циклу.
• Дексаметазон (початкова доза): 40 мг у 1-й, 8-й, 15-й і 22-й дні 28-денного циклу.
• Перед кожним новим циклом: абсолютна кількість нейтрофілів не менше 1 000/мм³, кількість тромбоцитів не менше 75 000/мм³, а негематологічна токсичність, як правило, повернулася до вихідного рівня або до 1-го ступеня чи нижче, на розсуд лікаря.
• Тривалість: до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Після 24 циклів лікування має ґрунтуватися на індивідуальній оцінці співвідношення користі та ризику, оскільки дані щодо переносимості та токсичності обмежені.

Корекція дози при побічних ефектах

• Етапи зниження дози: 4 мг, потім 3 мг, потім 2,3 мг, потім відміна.
• Чергований підхід: при токсичності, що перекривається, — тромбоцитопенії, нейтропенії та висипі — першим кроком є призупинення або зниження дози леналідоміду (див. його SmPC). При подальших епізодах зміни чергують між леналідомідом та іксазомібом.
• Тромбоцитопенія (тромбоцити нижче 30 000/мм³): призупинити іксазоміб і леналідомід, доки кількість не становитиме щонайменше 30 000/мм³; відновити леналідомід у наступній нижчій дозі, а іксазоміб — в останній застосованій дозі. У разі повторення відновити іксазоміб у наступній нижчій дозі, а леналідомід — в останній застосованій дозі.
• Нейтропенія (нейтрофіли нижче 500/мм³): та сама схема — призупинити обидва препарати, доки кількість не становитиме щонайменше 500/мм³; розглянути призначення Г-КСФ.
• Висип: 2-го або 3-го ступеня — призупинити леналідомід до 1-го ступеня або нижче та відновити в наступній нижчій дозі; у разі повторення призупинити обидва препарати та відновити іксазоміб у наступній нижчій дозі. 4-й ступінь: припинити схему.
• Периферична нейропатія: 1-го ступеня з болем або 2-го ступеня — призупинити іксазоміб до 1-го ступеня або нижче без болю (або до вихідного рівня), потім відновити в останній застосованій дозі. 2-го ступеня з болем або 3-го ступеня — призупинити до відновлення, потім відновити в наступній нижчій дозі. 4-й ступінь: припинити схему.
• Інша негематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня: призупинити іксазоміб до відновлення до вихідного рівня або не вище 1-го ступеня; якщо токсичність пов’язана з іксазомібом, відновити в наступній нижчій дозі.
• Знижена початкова доза: 3 мг рекомендовано при помірному або тяжкому порушенні функції печінки, тяжкому порушенні функції нирок і термінальній стадії ниркової недостатності, що потребує діалізу.

Препарати супровідної терапії

• Противірусна профілактика: слід розглянути для зниження ризику реактивації оперізувального герпесу; у пацієнтів, які отримували її в дослідженнях, випадків було менше.
• Профілактика тромбозів: рекомендована при застосуванні іксазомібу, леналідоміду та дексаметазону з урахуванням наявних у пацієнта ризиків і клінічного стану.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна у віці понад 65 років. У пацієнтів віком понад 75 років лікування було припинено у 28 % при схемі з іксазомібом і у 16 % при прийомі плацебо, а серцеві аритмії виникли у 21 % і 15 % відповідно.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (загальний білірубін не вищий за верхню межу норми при АСТ вище неї або загальний білірубін не більш ніж у 1,5 раза вищий за верхню межу при будь-якому значенні АСТ). 3 мг — при помірному (загальний білірубін більш ніж у 1,5, але не більш ніж у 3 рази вищий за верхню межу) або тяжкому (більш ніж у 3 рази вищий за верхню межу) порушенні.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні (кліренс креатиніну 30 мл/хв або більше). 3 мг — при тяжкому порушенні (нижче 30 мл/хв) або термінальній стадії ниркової недостатності, що потребує діалізу. Іксазоміб не виводиться при діалізі й може застосовуватися незалежно від часу проведення діалізу. У SmPC леналідоміду наведено власне дозування при порушенні функції нирок.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені.

Пропущена доза або блювання після прийому дози

• Затриману або пропущену дозу приймають, лише якщо до наступної запланованої дози залишається не менше 72 годин. У межах 72 годин до наступної дози її не приймають, а подвійну дозу не приймають ніколи.
• Якщо після прийому дози виникло блювання, дозу не повторюють; прийом відновлюють з наступної запланованої дози.

Комбіноване лікування

Іксазоміб завжди призначають разом із леналідомідом і дексаметазоном. Їхні SmPC містять додаткові протипоказання, застереження, побічні ефекти та відомості про вагітність, які стосуються всієї схеми.

Тромбоцитопенія

Надир тромбоцитів зазвичай спостерігається між 14-м і 21-м днями кожного 28-денного циклу, з відновленням до вихідного рівня до початку наступного циклу. Кількість тромбоцитів слід перевіряти не рідше одного разу на місяць, а протягом перших трьох циклів — частіше, як зазначено в SmPC леналідоміду. Її лікують зміною дози та переливанням тромбоцитів відповідно до стандартних настанов.

Шлунково-кишкова токсичність

Можуть виникати діарея, запор, нудота й блювання, які іноді потребують протиблювотних або протидіарейних препаратів та підтримувальної терапії. Дозу коригують при тяжких симптомах (3–4-го ступеня), а рівень калію в сироватці крові слід контролювати після тяжких шлунково-кишкових подій.

Периферична нейропатія та периферичні набряки

За пацієнтами слід спостерігати для виявлення симптомів периферичної нейропатії; нова або наростаюча нейропатія може потребувати зміни дози. При периферичних набряках слід шукати їх причини та проводити підтримувальну терапію; дозу дексаметазону або іксазомібу коригують при симптомах 3-го або 4-го ступеня.

Шкірні реакції

Висип лікують підтримувальною терапією або зміною дози, якщо він 2-го ступеня чи вище. Тяжкі шкірні побічні реакції, зокрема токсичний епідермальний некроліз і синдром Стівенса-Джонсона, які можуть загрожувати життю або бути смертельними, відзначалися рідко. Пацієнтів слід інформувати про ознаки та симптоми під час призначення препарату й ретельно спостерігати за ними. У разі підозри на таку реакцію іксазоміб негайно скасовують і розглядають альтернативне лікування. Після серйозної реакції, такої як синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз, іксазоміб ні в якому разі не можна поновлювати.

Тромботична мікроангіопатія

Повідомлялося про випадки тромботичної мікроангіопатії, зокрема тромботичної тромбоцитопенічної пурпури та гемолітико-уремічного синдрому, деякі з яких закінчилися смертю. Слід стежити за ознаками та симптомами; у разі підозри на діагноз іксазоміб скасовують і обстежують пацієнта. Якщо діагноз виключено, іксазоміб можна поновити. Безпека поновлення після підтвердженої тромботичної мікроангіопатії невідома.

Гепатотоксичність

Про лікарське ураження печінки, гепатоцелюлярне ушкодження, стеатоз печінки, холестатичний гепатит і гепатотоксичність повідомлялося нечасто. Печінкові ферменти слід регулярно контролювати, а дозу коригувати при подіях 3-го або 4-го ступеня.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: пацієнти чоловічої та жіночої статі, здатні мати дітей, повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 90 днів після нього. Іксазоміб не рекомендований жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.
• Вагітність: не рекомендується, оскільки він може завдати шкоди плоду. Даних щодо людини немає, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Жінкам слід уникати вагітності під час лікування.
• Леналідомід: він структурно споріднений з талідомідом — відомим тератогеном для людини, що спричиняє тяжкі, небезпечні для життя вроджені вади розвитку. Умови Програми запобігання вагітності для леналідоміду мають виконуватися, якщо немає достовірних доказів того, що пацієнтка не може мати дітей.
• Гормональні контрацептиви: через вплив дексаметазону жінкам, які використовують пероральні гормональні контрацептиви, слід додатково застосовувати бар’єрний метод.
• Годування груддю та фертильність: у SmPC щодо фертильності та лактації міститься посилання на SmPC леналідоміду та дексаметазону.

Вплив на керування транспортними засобами

Іксазоміб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У клінічних дослідженнях спостерігалися втома та запаморочення; пацієнтам, у яких вони виникають, не слід керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами.

Не зберігати при температурі вище 30 °C. Не заморожувати. Зберігати капсули в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Вони постачаються в блістерних смужках із ПВХ–алюмінію/алюмінію по три капсули, запечатаних в упаковку-гаманець, по одній упаковці-гаманцю в картонній пачці. Холодовий ланцюг не потрібен. Зберігати в недоступному та невидимому для дітей місці.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що підлягає обмеженому медичному призначенню (Додаток II B). Лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід лікування множинної мієломи. Капсули іксазомібу приймають удома один раз на тиждень, тому їх постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом, для застосування разом із леналідомідом і дексаметазоном, власні умови постачання яких (зокрема Програма запобігання вагітності для леналідоміду) також діють.