Bortezomib

O bortezomib é um inibidor reversível do proteassoma 26S, o grande complexo proteico que degrada as proteínas marcadas com ubiquitina no interior das células. A via ubiquitina-proteassoma regula a renovação de muitas proteínas que controlam o crescimento e a sobrevivência, e as células cancerosas são mais sensíveis do que as células normais à sua perturbação.

Mecanismo de ação

• Inibição do proteassoma: o bortezomib inibe especificamente a atividade tipo quimotripsina do proteassoma 26S em células de mamífero, atuando na subunidade β5 do seu núcleo 20S. Dissocia-se do proteassoma com uma semivida de cerca de 20 minutos, pelo que a inibição é reversível. É altamente seletivo: mais de 1500 vezes mais seletivo para o proteassoma do que para a enzima seguinte mais preferida.
• Efeitos a jusante: o bloqueio da degradação dirigida de proteínas altera as proteínas reguladoras que controlam a progressão do ciclo celular e a ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB), um fator de transcrição necessário para o crescimento e a sobrevivência celulares, a angiogénese, as interações célula-célula e a metastização. O resultado é a paragem do ciclo celular e a apoptose. Pensa-se que a prevenção da degradação do IκB, o inibidor do NF-κB, e a indução da proteína pró-apoptótica NOXA contribuem para este efeito.
• Células de mieloma: o bortezomib afeta a capacidade das células de mieloma para interagirem com o microambiente da medula óssea.
• Efeito seletivo nas células cancerosas: as células cancerosas são mais sensíveis do que as células normais aos efeitos pró-apoptóticos da inibição do proteassoma. No laboratório, o bortezomib é citotóxico para muitos tipos de células cancerosas e atrasa o crescimento tumoral em modelos animais.
• Dependência da dose: a inibição do proteassoma aumenta com a dose; num estudo, foi observada uma inibição superior a 75% no sangue total na hora seguinte a uma dose.

Farmacocinética

• Absorção: após um bólus intravenoso de 1,0 e 1,3 mg/m² em doentes com mieloma múltiplo, as concentrações plasmáticas máximas médias após a primeira dose foram de 57 e 112 ng/ml; com doses posteriores, variaram entre 67 e 106 ng/ml (1,0 mg/m²) e entre 89 e 120 ng/ml (1,3 mg/m²). Após injeção subcutânea, a concentração máxima é inferior à observada após uma dose intravenosa, mas a exposição total é equivalente.
• Distribuição: volume de distribuição médio de 1659 a 3294 l após doses intravenosas únicas ou repetidas, o que indica uma ampla distribuição pelos tecidos periféricos. Cerca de 83% liga-se às proteínas plasmáticas, independentemente da concentração.
• Metabolismo: principalmente oxidativo, pelo CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2 (o CYP2D6 contribui com cerca de 7%). A via principal é a desboronação em dois metabolitos que são depois hidroxilados; os metabolitos desboronados não inibem o proteassoma.
• Eliminação: semivida de eliminação média após administração repetida de 40 a 193 horas. A eliminação é mais rápida após a primeira dose; a depuração corporal total média foi de 102 e 112 l/h após a primeira dose de 1,0 e 1,3 mg/m², e de 15 a 32 l/h e de 18 a 32 l/h após doses posteriores.
• Populações especiais: a compromissão hepática ligeira não altera a exposição normalizada pela dose, mas na compromissão moderada ou grave a exposição média (AUC) aumenta cerca de 60%, razão pela qual a dose inicial é reduzida. A compromissão renal ligeira a moderada (depuração da creatinina superior a 20 ml/min/1,73 m²) não altera a farmacocinética; a diálise pode diminuir as concentrações, pelo que as doses são administradas após a diálise.

O bortezomib é utilizado em adultos.

• Mieloma múltiplo em progressão: em monoterapia ou em associação com doxorrubicina lipossómica peguilada ou dexametasona, em doentes que receberam pelo menos 1 terapêutica anterior e que já foram submetidos a transplante de células estaminais hematopoiéticas ou não são candidatos a esse transplante.
• Mieloma múltiplo não tratado previamente, não elegível para transplante: em associação com melfalano e prednisona, em doentes não elegíveis para quimioterapia de dose elevada com transplante de células estaminais hematopoiéticas.
• Mieloma múltiplo não tratado previamente, elegível para transplante: como tratamento de indução em associação com dexametasona, ou com dexametasona e talidomida, em doentes elegíveis para quimioterapia de dose elevada com transplante de células estaminais hematopoiéticas.
• Linfoma de células do manto não tratado previamente: em associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona, em doentes não candidatos a transplante de células estaminais hematopoiéticas.

• Hipersensibilidade ao bortezomib, ao boro ou a qualquer um dos excipientes.
• Doença pulmonar e pericárdica infiltrativa difusa aguda.
• Quando o bortezomib é administrado com outros medicamentos, aplicam-se também as contraindicações destes (ver os respetivos RCM).

As reações abaixo provêm de um conjunto integrado de 5476 doentes com mieloma múltiplo, dos quais 3996 receberam bortezomib 1,3 mg/m², juntamente com notificações pós-comercialização. As mais frequentemente notificadas são náuseas, diarreia, obstipação, vómitos, fadiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periférica (incluindo sensitiva), cefaleia, parestesia, diminuição do apetite, dispneia, erupção cutânea, herpes zoster e mialgia. As reações graves notificadas com pouca frequência incluem insuficiência cardíaca, síndrome de lise tumoral, hipertensão pulmonar, síndrome de encefalopatia posterior reversível e doenças pulmonares infiltrativas difusas agudas; a neuropatia autonómica foi notificada raramente.

Muito frequentes (≥1/10): trombocitopenia, neutropenia, anemia, diminuição do apetite, neuropatias (incluindo neuropatia sensitiva periférica), disestesia, nevralgia, náuseas e vómitos, diarreia, obstipação, dor musculosquelética, pirexia, fadiga, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): herpes zoster (incluindo disseminado e oftálmico), pneumonia, herpes simplex, infeção fúngica, leucopenia, linfopenia, desidratação, potássio, sódio ou cálcio baixos, glicemia anómala, perturbações do humor, ansiedade, perturbações do sono, neuropatia motora, perda de consciência (incluindo síncope), tonturas, alteração do paladar, letargia, cefaleia, edema ocular, perturbações da visão, conjuntivite, vertigens, hipotensão, hipotensão ortostática, hipertensão, dispneia, epistaxe, infeções respiratórias, tosse, hemorragia gastrointestinal, dispepsia, estomatite, distensão abdominal, dor abdominal, perturbações orais, flatulência, enzimas hepáticas anómalas, erupção cutânea, prurido, eritema, pele seca, espasmos musculares, dor nas extremidades, fraqueza muscular, insuficiência renal, edema, arrepios, dor, mal-estar, perda de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sépsis (incluindo choque séptico), broncopneumonia, infeções bacterianas e virais, meningoencefalite herpética, celulite; pancitopenia, neutropenia febril, coagulopatia, anemia hemolítica; angioedema, hipersensibilidade; síndrome de lise tumoral, retenção de líquidos, diabetes mellitus, alteração dos níveis de magnésio, fosfato, potássio, cálcio ou sódio; alucinações, perturbação psicótica, confusão; tremor, neuropatia sensitivo-motora periférica, encefalopatia, síndrome de encefalopatia posterior reversível, perturbações convulsivas, perda de memória, nevralgia pós-herpética; hemorragia ocular, diplopia, olho seco; perturbações da audição, incluindo acufenos e perda de audição até à surdez; insuficiência cardíaca, fibrilhação auricular e outras arritmias, angina de peito, pericardite, cardiomiopatia, paragem cardiorrespiratória; acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, hemorragia, tromboflebite, colapso circulatório; embolia pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar, hemorragia alveolar, broncospasmo; pancreatite, obstrução intestinal incluindo íleo, colite (incluindo colite por Clostridium difficile), gastrite, disfagia; hepatotoxicidade, hepatite, colestase; eritema multiforme, urticária, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson; artrite, miopatia; insuficiência renal aguda e crónica, hematúria, retenção urinária, proteinúria; reações no local da injeção, edema facial, extravasamento; bilirrubina elevada; quedas.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): meningite, infeção por vírus de Epstein-Barr, herpes genital; neoplasias (incluindo leucemia de células plasmáticas e carcinoma de células renais); coagulação intravascular disseminada, microangiopatia trombótica (incluindo púrpura trombocitopénica trombótica), síndrome de hiperviscosidade, diátese hemorrágica; choque anafilático, amiloidose, reação mediada por imunocomplexos de tipo III; hipotiroidismo; ideação suicida, delírio; neuropatia autonómica, hemorragia cerebral e intracraniana, edema cerebral, ataque isquémico transitório, coma, síndrome de Guillain-Barré, polineuropatia desmielinizante, paralisias dos nervos cranianos; neuropatia ótica, deficiência visual até à cegueira; torsade de pointes, enfarte do miocárdio, bloqueio auriculoventricular, flutter auricular; síndrome de dificuldade respiratória aguda, insuficiência respiratória, hipertensão pulmonar, pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar; pancreatite aguda, peritonite, úlcera e perfuração gastrointestinal; insuficiência hepática, hemorragia hepática, síndrome de Budd-Chiari; reação de fotossensibilidade, eritrodisestesia palmo-plantar; rabdomiólise; falência multiorgânica, morte (incluindo morte súbita); prolongamento do intervalo QT; ativação de macrófagos.

Outros pontos do RCM:

• Linfoma de células do manto (com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona): o perfil de segurança foi, em geral, semelhante ao do mieloma. As reações hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), a neuropatia periférica sensitiva, a hipertensão, a pirexia, a pneumonia, a estomatite e as perturbações capilares foram pelo menos 5% mais frequentes. A infeção por hepatite B (inferior a 1%) e a isquemia do miocárdio (1,3%) foram reações adicionais observadas com a associação.
• Neuropatia periférica nas associações: nos estudos de indução, a neuropatia periférica de qualquer grau ocorreu em 15% com bortezomib e dexametasona e em 45% com bortezomib, talidomida e dexametasona; no estudo do linfoma de células do manto, ocorreu em 30% (grau 3 ou superior em 8%).
• Subcutânea versus intravenosa: num estudo de fase III de tratamento em monoterapia, a via subcutânea teve menos 13% de reações de grau 3 ou superior e menos 5% de descontinuações, e a diarreia, a dor gastrointestinal e abdominal, os estados asténicos, as infeções respiratórias superiores e a neuropatia periférica foram 12–15% menos frequentes. A neuropatia de grau 3 ou superior foi 10% menos frequente. Ocorreu uma reação local, sobretudo vermelhidão, em 6% dos doentes, que se resolveu em 6 dias (mediana).

• Inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, ritonavir): o cetoconazol aumentou a exposição ao bortezomib (AUC) em 35% em 12 doentes. Os doentes devem ser monitorizados de perto quando os dois são associados.
• Indutores fortes do CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipericão): a rifampicina reduziu a exposição ao bortezomib em 45% em 6 doentes. A associação não é recomendada porque a eficácia pode ser reduzida.
• Sem efeito relevante: o omeprazol (um inibidor potente do CYP2C19) e a dexametasona (um indutor mais fraco do CYP3A4) não alteraram significativamente a exposição ao bortezomib. O melfalano com prednisona aumentou a exposição em 17%, o que não é considerado clinicamente relevante.
• Efeito do bortezomib noutros medicamentos: em ensaios laboratoriais, é um inibidor fraco do CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Uma vez que o CYP2D6 contribui apenas com cerca de 7% do seu metabolismo, não se espera que os metabolizadores lentos do CYP2D6 o processem de forma diferente.
• Antidiabéticos orais: recomenda-se precaução nos doentes que os tomam.
• Alimentos e produtos à base de plantas: evitar o hipericão, que induz o CYP3A4 e pode reduzir os níveis de bortezomib. Os produtos de toranja inibem o CYP3A4 e exigem precaução. O DrugBank aconselha ainda a limitar os alimentos e suplementos ricos em flavonoides (como o chá verde) ou em vitamina C, que podem interferir com o efeito do medicamento; o RCM não indica qualquer restrição alimentar.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de doentes com cancro. O Velcade pode ser administrado por um profissional de saúde com experiência na utilização de agentes quimioterápicos, e o frasco deve ser reconstituído por um profissional de saúde.

Via de administração

• Velcade 1 mg: apenas para uso intravenoso. A solução reconstituída é administrada como injeção em bólus de 3–5 segundos através de um cateter venoso periférico ou central, seguida de uma lavagem com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%).
• Velcade 3,5 mg: para uso intravenoso ou subcutâneo. A técnica subcutânea está descrita no RCM desta apresentação.
• Nunca por via intratecal: o bortezomib não deve ser administrado por qualquer outra via. A administração intratecal resultou em morte.
• Têm de decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas.

Mieloma múltiplo em progressão (após pelo menos uma terapêutica anterior)

• Monoterapia: 1,3 mg/m² de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas, nos dias 1, 4, 8 e 11 de um ciclo de tratamento de 21 dias. Recomendam-se dois ciclos após a confirmação de uma resposta completa; os doentes que respondem mas não atingem a remissão completa devem receber um total de 8 ciclos.
• Com doxorrubicina lipossómica peguilada: o mesmo esquema de bortezomib, com doxorrubicina lipossómica peguilada 30 mg/m² no dia 4 em perfusão intravenosa de 1 hora após a injeção de bortezomib. Podem ser administrados até 8 ciclos enquanto a doença não tiver progredido e o tratamento for tolerado. Os doentes com resposta completa podem continuar durante pelo menos 2 ciclos após a primeira evidência de resposta completa, mesmo para além de 8 ciclos, e aqueles cuja paraproteína continua a descer após 8 ciclos podem continuar enquanto responderem e tolerarem.
• Com dexametasona: o mesmo esquema de bortezomib, com dexametasona 20 mg por via oral nos dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 de cada ciclo. Os doentes com resposta ou doença estável após 4 ciclos podem receber um máximo de 4 ciclos adicionais.

Mieloma múltiplo não tratado previamente, não elegível para transplante

• Com melfalano e prednisona: 9 ciclos de tratamento de 6 semanas cada. Nos ciclos 1 a 4, o bortezomib 1,3 mg/m² é administrado duas vezes por semana nos dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Nos ciclos 5 a 9, é administrado uma vez por semana nos dias 1, 8, 22 e 29. O melfalano 9 mg/m² e a prednisona 60 mg/m² são ambos administrados por via oral nos dias 1 a 4 da primeira semana de cada ciclo.
• Antes de cada novo ciclo, as plaquetas devem ser pelo menos 70 × 10⁹/l, a contagem absoluta de neutrófilos pelo menos 1,0 × 10⁹/l, e as toxicidades não hematológicas devem ter regressado ao grau 1 ou ao valor inicial.

Mieloma múltiplo não tratado previamente, elegível para transplante (indução)

• Com dexametasona: 4 ciclos de 21 dias. Bortezomib 1,3 mg/m² duas vezes por semana nos dias 1, 4, 8 e 11; dexametasona 40 mg por via oral nos dias 1 a 4 e 8 a 11.
• Com dexametasona e talidomida: 4 ciclos de 28 dias. Bortezomib 1,3 mg/m² duas vezes por semana nos dias 1, 4, 8 e 11; dexametasona 40 mg por via oral nos dias 1 a 4 e 8 a 11; talidomida por via oral 50 mg por dia nos dias 1 a 14, aumentada para 100 mg nos dias 15 a 28 se tolerada e para 200 mg por dia a partir do ciclo 2 se 100 mg for tolerada. Os doentes com pelo menos uma resposta parcial devem receber 2 ciclos adicionais (até 6 ciclos no total).

Linfoma de células do manto não tratado previamente

• Com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (VcR-CAP): ciclos de 21 dias. Bortezomib 1,3 mg/m² duas vezes por semana nos dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um período de repouso de 10 dias nos dias 12 a 21. Recomendam-se seis ciclos; podem ser administrados mais dois se a resposta for documentada pela primeira vez no ciclo 6.
• No dia 1 de cada ciclo, são administrados rituximab 375 mg/m², ciclofosfamida 750 mg/m² e doxorrubicina 50 mg/m² em perfusões intravenosas; a prednisona 100 mg/m² é administrada por via oral nos dias 1 a 5.
• Antes de cada novo ciclo, as plaquetas devem ser pelo menos 100 000/µl (75 000/µl com infiltração da medula óssea ou sequestro esplénico), os neutrófilos pelo menos 1500/µl e a hemoglobina pelo menos 8 g/dl, com toxicidades não hematológicas regressadas ao grau 1 ou ao valor inicial.

Ajustes da dose em caso de efeitos indesejáveis

• Monoterapia: o tratamento tem de ser suspenso perante qualquer toxicidade não hematológica de grau 3 ou toxicidade hematológica de grau 4 (a neuropatia é tratada separadamente). Depois de resolvida, o bortezomib pode ser reiniciado com uma dose 25% inferior (1,3 para 1,0 mg/m², ou 1,0 para 0,7 mg/m²). Se a toxicidade não se resolver ou voltar com a dose mais baixa, deve ser considerada a interrupção, a menos que o benefício supere claramente o risco. Aplicam-se as mesmas orientações nas associações com doxorrubicina ou dexametasona, e as doses dos medicamentos associados também devem ser reduzidas por toxicidade de acordo com os respetivos RCM.
• Neuropatia periférica: grau 1 sem dor nem perda de função, sem alteração. Grau 1 com dor, ou grau 2: reduzir para 1,0 mg/m² ou mudar para 1,3 mg/m² uma vez por semana. Grau 2 com dor, ou grau 3: suspender até resolução, depois reiniciar com 0,7 mg/m² uma vez por semana. Grau 4 e/ou neuropatia autonómica grave: interromper. Os doentes com neuropatia grave pré-existente só podem ser tratados após uma avaliação cuidadosa do benefício-risco.
• Com melfalano e prednisona: suspender o bortezomib se as plaquetas forem 30 × 10⁹/l ou menos, ou os neutrófilos 0,75 × 10⁹/l ou menos, num dia de administração que não o dia 1. Se várias doses de um ciclo forem suspensas (3 ou mais no esquema de duas vezes por semana, 2 ou mais no esquema semanal), reduzir um nível de dose. Perante toxicidade não hematológica de grau 3 ou superior, suspender até ao grau 1 ou ao valor inicial, depois reiniciar um nível de dose abaixo. Pode ser considerada a redução do melfalano em 25% no ciclo seguinte após neutropenia ou trombocitopenia de grau 4 prolongada, ou trombocitopenia com hemorragia.
• Linfoma de células do manto: suspender até 2 semanas perante neutropenia de grau 3 ou superior com febre, neutropenia de grau 4 com duração superior a 7 dias, ou plaquetas abaixo de 10 000/µl, até os neutrófilos atingirem pelo menos 750/µl e as plaquetas pelo menos 25 000/µl; se não se resolver, interromper, e se se resolver, reiniciar um nível de dose abaixo. Suspender em qualquer dia de administração que não o dia 1 se as plaquetas estiverem abaixo de 25 000/µl ou os neutrófilos abaixo de 750/µl. Perante toxicidade não hematológica de grau 3 ou superior, suspender até ao grau 2 ou melhor, depois reiniciar um nível de dose abaixo. Podem ser utilizados fatores estimuladores de colónias de granulócitos e transfusão de plaquetas.

Populações especiais

• Idosos: não é necessário ajuste da dose acima dos 65 anos no mieloma ou no linfoma de células do manto. Não pode ser feita nenhuma recomendação posológica para doentes mais idosos com mieloma não tratado previamente elegíveis para transplante. No linfoma de células do manto, os doentes com 75 anos ou mais toleraram menos bem tanto o bortezomib como os esquemas de comparação.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro. No compromisso moderado ou grave, começar com 0,7 mg/m² por injeção no primeiro ciclo, depois considerar aumentar para 1,0 mg/m² ou reduzir para 0,5 mg/m² de acordo com a tolerância.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado (depuração da creatinina superior a 20 ml/min/1,73 m²). O efeito do compromisso grave sem diálise é desconhecido. Como a diálise pode diminuir os níveis de bortezomib, administrar a dose após a diálise.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas e não pode ser recomendada nenhuma dose.

Nunca por via intratecal

Ocorreram casos fatais de administração intratecal inadvertida de bortezomib. O frasco de 1 mg destina-se apenas a uso intravenoso e o frasco de 3,5 mg a uso intravenoso ou subcutâneo. O bortezomib não deve ser administrado no canal raquidiano nem por qualquer outra via.

Neuropatia periférica

A neuropatia periférica, sobretudo sensitiva, é muito frequente, e também ocorre neuropatia motora. Os doentes devem ser questionados e examinados quanto a sensação de ardor, sensibilidade alterada ou diminuída, formigueiro, dor neuropática e fraqueza, e a dose é reduzida, adiada ou interrompida de acordo com a gravidade (ver Ajustes da dose). A injeção subcutânea causou menos neuropatia periférica do que a injeção intravenosa num estudo de fase III.

Toxicidade gastrointestinal

Náuseas, diarreia, vómitos e obstipação são muito frequentes; o íleo foi notificado com pouca frequência. Os doentes que fiquem obstipados devem ser monitorizados de perto.

Toxicidade hematológica e hemorragia

A trombocitopenia, a neutropenia e a anemia são muito frequentes. A contagem de plaquetas é mais baixa por volta do dia 11 de cada ciclo e geralmente recupera até ao seguinte, sem evidência de trombocitopenia cumulativa; o nadir médio foi de cerca de 40% do valor inicial nos estudos de mieloma com um único fármaco e de 50% no estudo do linfoma de células do manto. Foram notificadas hemorragias gastrointestinais e intracerebrais. A contagem de plaquetas deve ser verificada antes de cada dose, e um hemograma completo com contagem diferencial monitorizado com frequência. O tratamento é suspenso quando as plaquetas descem abaixo de 25 000/µl (30 000/µl ou menos em associação com melfalano e prednisona), depois de ponderar o benefício face ao risco, em particular na trombocitopenia moderada a grave e com fatores de risco de hemorragia.

Infeções, herpes zoster e hepatite B

Recomenda-se profilaxia antiviral durante o tratamento devido ao risco de reativação do herpes zoster. No estudo melfalano-prednisona, o herpes zoster ocorreu em 17% dos doentes sem profilaxia antiviral e em 3% com profilaxia; no estudo do linfoma de células do manto, em 10,7% e 3,6%. Quando o rituximab é associado ao bortezomib, os doentes em risco de hepatite B devem ser rastreados antes do tratamento e os portadores monitorizados. Foi notificada leucoencefalopatia multifocal progressiva, pelo que sintomas neurológicos novos ou agravados necessitam de avaliação rápida.

Reações cardíacas, pulmonares, da pressão arterial e outras reações graves

• A insuficiência cardíaca, a síndrome de lise tumoral, a hipertensão pulmonar, a síndrome de encefalopatia posterior reversível e as doenças pulmonares infiltrativas difusas agudas foram notificadas com pouca frequência. Os doentes com doença cardíaca ou fatores de risco devem ser monitorizados de perto, e os doentes em risco de síndrome de lise tumoral (carga tumoral elevada) devem ser vigiados atentamente.
• A pressão arterial baixa, incluindo a hipotensão ortostática, é frequente. É necessária precaução em doentes com antecedentes de desmaios, nos que tomam medicamentos que reduzem a pressão arterial e nos desidratados por diarreia ou vómitos.
• Foram notificadas reações hepáticas, incluindo hepatite, e, raramente, insuficiência hepática; foram notificadas convulsões com pouca frequência.

Tratamentos em associação

O RCM de cada medicamento utilizado com o bortezomib tem de ser consultado antes de começar. Com a talidomida, é necessária especial atenção aos testes de gravidez e ao programa de prevenção da gravidez.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Contraceção: como o bortezomib pode danificar o material genético, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz e evitar engravidar durante o tratamento e durante 8 meses após o mesmo. Os homens devem utilizar contraceção eficaz e não conceber um filho durante o tratamento e durante 5 meses após o mesmo.
• Gravidez: não existem dados clínicos. O potencial teratogénico não foi totalmente investigado; em ratos e coelhos não houve efeitos no desenvolvimento embrionário ou fetal com as doses mais elevadas toleradas pela mãe, e não foram realizados estudos do parto ou do desenvolvimento pós-natal. O bortezomib não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a situação clínica da mulher o exija, e uma doente que engravide deve ser informada do potencial perigo para o feto. A talidomida causa malformações congénitas graves e tem de ser utilizada no âmbito do seu programa de prevenção da gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se o bortezomib passa para o leite humano; a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento devido ao potencial de reações graves no lactente.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade.

Efeito sobre a condução

O bortezomib pode ter uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A fadiga é muito frequente, as tonturas frequentes, a síncope pouco frequente, e a hipotensão ortostática ou a visão turva frequentes. Os doentes que apresentem estes sintomas não devem conduzir nem utilizar máquinas.

Não conservar acima de 30 °C. Manter o frasco na embalagem exterior para proteger da luz. O Velcade não necessita de refrigeração, pelo que não é um produto da cadeia de frio. Para a conservação após a reconstituição, ver Prazo de validade.

• Frasco fechado: 3 anos.
• Solução reconstituída: utilizar imediatamente após a preparação. Se não for utilizada imediatamente, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador. A estabilidade em utilização foi demonstrada durante 8 horas a 25 °C no frasco original e/ou numa seringa, e o tempo total de conservação do produto reconstituído não deve exceder 8 horas antes da administração.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B): o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento de doentes com cancro. O bortezomib é reconstituído e injetado por um profissional de saúde, por via intravenosa ou (frasco de 3,5 mg) subcutânea, nunca por via intratecal, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra.