Carfilzomib

O carfilzomib é um inibidor do proteassoma tetrapeptídico epoxicetona. Em modelos pré-clínicos de tumores hematológicos tem atividade antiproliferativa e pró-apoptótica e, nos animais, atrasou o crescimento dos tumores de mieloma múltiplo.

Mecanismo de ação

• Ligação irreversível ao proteassoma: o carfilzomib liga-se de forma seletiva e irreversível aos locais ativos que contêm treonina N-terminal do proteassoma 20S, o núcleo proteolítico do proteassoma 26S. Tem pouca ou nenhuma atividade contra outras classes de proteases.
• Principal local catalítico: o núcleo 20S tem locais do tipo quimotripsina, do tipo tripsina e do tipo caspase. A inibição do local do tipo quimotripsina (subunidades β5 e β5i) é a forma mais eficaz de reduzir a proliferação celular e leva à paragem do ciclo celular e à apoptose; em doses mais elevadas, o carfilzomib também inibe os outros dois locais.
• Grau de inibição: doses de 15 mg/m² ou mais inibiram de forma consistente pelo menos 80% da atividade do proteassoma do tipo quimotripsina no sangue 1 hora após a primeira dose. As subunidades do imunoproteassoma LMP2 e MECL1 foram inibidas em 26–32% e 41–49% com 20 mg/m². A inibição durou pelo menos 48 horas após a primeira dose de cada semana de administração.
• Dose mais elevada: com 56 mg/m², a inibição do tipo quimotripsina foi de pelo menos 90%, com maior inibição de outras subunidades (LMP7, MECL1 e LMP2, em cerca de 8%, 23% e 34% mais do que com 15–20 mg/m²).
• Associação: a lenalidomida e a dexametasona não afetaram a inibição do proteassoma.
• Seletividade in vitro: neurotoxicidade mínima e reação mínima com proteases não proteassómicas.
• Resistência: foi observada resistência. O mecanismo não está confirmado, mas a sobrerregulação da glicoproteína P pode contribuir.

Farmacocinética

• Exposição: após uma perfusão de 2 a 10 minutos de 27 mg/m², a Cmax foi de 4232 ng/ml e a AUC de 379 ng·h/ml. A exposição aumenta com a dose entre 20 e 56 mg/m². Uma perfusão de 30 minutos dá uma semivida e uma AUC semelhantes, mas uma Cmax 2 a 3 vezes inferior; a 56 mg/m² durante 30 minutos, a AUC foi de 948 ng·h/ml (cerca de 2,5 vezes a de 27 mg/m²) e a Cmax de 2079 ng/ml. Não há acumulação sistémica com a administração repetida (15 e 20 mg/m², dias 1 e 15 ou 16 do ciclo 1).
• Distribuição: o volume de distribuição médio no estado estacionário é de cerca de 28 l a 20 mg/m². A ligação in vitro às proteínas plasmáticas humanas é em média de 97% (0,4–4 micromolar).
• Metabolismo: rápido e extenso. Os principais metabolitos no plasma e na urina são fragmentos peptídicos e o diol de carfilzomib, pelo que a clivagem por peptidases e a hidrólise do epóxido são as vias principais; o citocromo P450 desempenha um papel menor. Os metabolitos não têm atividade biológica conhecida.
• Eliminação: semivida de 1 hora ou menos no dia 1 do ciclo 1 (doses de 15 mg/m² ou mais). A depuração sistémica é de 151–263 l/h, superior ao fluxo sanguíneo hepático, pelo que a depuração é em grande parte extra-hepática. O carfilzomib é eliminado principalmente por metabolismo, sendo os metabolitos excretados na urina.
• Populações especiais: a idade, o sexo e a raça não têm efeito na farmacocinética nas análises populacionais. Os dados pediátricos são demasiado limitados para tirar conclusões.

O carfilzomib está indicado para o tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapêutica prévia, sempre em associação com:

• daratumumab e dexametasona;
• lenalidomida e dexametasona; ou
• dexametasona isoladamente.

• Hipersensibilidade ao carfilzomib ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.
• Uma vez que o carfilzomib é administrado em associação com outros medicamentos, aplicam-se também as contraindicações dos RCM de daratumumab, lenalidomida e dexametasona.

As frequências abaixo provêm de estudos clínicos agrupados (3878 doentes). As reações mais frequentes, que ocorreram em mais de 20% dos doentes, foram anemia, fadiga, trombocitopenia, náuseas, diarreia, pirexia, dispneia, infeção do trato respiratório, tosse e neutropenia. A toxicidade cardíaca e a dispneia ocorreram tipicamente no início do tratamento.

Uma comparação entre estudos sugere que a insuficiência cardíaca, a dispneia, a hipertensão e a hipertensão pulmonar podem estar relacionadas com a dose. Foram notificadas com mais frequência com o regime de 56 mg/m² com dexametasona (insuficiência cardíaca 8,2%, dispneia 30,9%, hipertensão 25,9%, hipertensão pulmonar 1,3%) do que com o regime de 27 mg/m² com lenalidomida e dexametasona (6,4%, 22,7%, 15,8% e 0,8%).

No estudo que comparou carfilzomib com daratumumab e dexametasona com carfilzomib com dexametasona, as mortes por acontecimentos adversos nos 30 dias seguintes à última dose ocorreram em 10% versus 5% dos doentes, mais frequentemente por infeções (5% versus 3%); o risco de acontecimentos fatais foi mais elevado nos doentes com 65 anos ou mais. Ocorreram acontecimentos adversos graves em 56% versus 46%, mais frequentemente pneumonia (12% versus 9%), pirexia (4% versus 2%), gripe (4% versus 1%), sépsis (4% versus 1%), anemia (2% versus 1%), diarreia (2% versus 0%) e bronquite (2% versus 0%).

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, infeção do trato respiratório, trombocitopenia, neutropenia, anemia, linfopenia, leucopenia, hipocaliemia, hiperglicemia, diminuição do apetite, insónia, tonturas, neuropatia periférica, cefaleia, hipertensão, dispneia, tosse, vómitos, diarreia, obstipação, dor abdominal, náuseas, dor nas costas, artralgia, dor numa extremidade, espasmos musculares, aumento da creatinina no sangue, pirexia, edema periférico, astenia, fadiga, arrepios.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, infeção pulmonar, gripe, herpes zóster, infeção do trato urinário, bronquite, gastroenterite, infeção viral, nasofaringite, rinite, neutropenia febril, desidratação, hipercaliemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, ansiedade, estado confusional, parestesia, hipoestesia, catarata, visão turva, acufenos, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular, taquicardia, diminuição da fração de ejeção, palpitações, trombose venosa profunda, hipotensão, rubor, embolia pulmonar, edema pulmonar, epistaxe, dor orofaríngea, disfonia, pieira, hipertensão pulmonar, hemorragia gastrointestinal, dispepsia, dor de dentes, aumento da ALT, da AST e da gama-glutamiltransferase, hiperbilirrubinemia, erupção cutânea, prurido, eritema, hiperidrose, dor musculosquelética, dor torácica musculosquelética, dor óssea, mialgia, fraqueza muscular, lesão renal aguda, insuficiência renal, compromisso renal, diminuição da depuração renal da creatinina, dor torácica, dor, reações no local da perfusão, doença do tipo gripal, mal-estar, aumento da proteína C reativa, aumento do ácido úrico no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): colite por Clostridium difficile, infeção por citomegalovírus, reativação do vírus da hepatite B, hipersensibilidade medicamentosa, síndrome hemolítico urémico, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome de lise tumoral, hemorragia intracraniana, acidente vascular cerebral, síndrome de encefalopatia posterior reversível, paragem cardíaca, isquemia do miocárdio, pericardite, derrame pericárdico, taquicardia ventricular, crise hipertensiva, hemorragia, síndrome de dificuldade respiratória aguda, insuficiência respiratória aguda, hemorragia pulmonar, doença pulmonar intersticial, pneumonite, perfuração gastrointestinal, pancreatite aguda, insuficiência hepática, colestase, síndrome de disfunção multiorgânica.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): microangiopatia trombótica, emergência hipertensiva, angioedema.

As reações graves referidas no RCM incluem insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, paragem cardíaca, isquemia do miocárdio, doença pulmonar intersticial, pneumonite, síndrome de dificuldade respiratória aguda, insuficiência respiratória aguda, hipertensão pulmonar, crises hipertensivas, lesão renal aguda, síndrome de lise tumoral, reações relacionadas com a perfusão, hemorragia gastrointestinal, intracraniana e pulmonar, trombocitopenia, insuficiência hepática, reativação do vírus da hepatite B, síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), microangiopatia trombótica e púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome hemolítico urémico (PTT/SHU).

O carfilzomib é degradado principalmente pela atividade das peptidases e da epóxido hidrolase, pelo que é improvável que os seus níveis sejam alterados por inibidores ou indutores das enzimas do citocromo P450.

• CYP3A4/5: num estudo clínico com midazolam oral como substrato-sonda (carfilzomib 27 mg/m²), a farmacocinética do substrato-sonda não foi afetada. Por conseguinte, não se espera que o carfilzomib iniba substratos do CYP3A4/5 nem induza o CYP3A4. Não foi realizado nenhum estudo com 56 mg/m².
• Outras enzimas CYP: o carfilzomib não inibiu o CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 in vitro. Não se sabe se induz o CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2B6 a concentrações terapêuticas, pelo que se aconselha precaução com medicamentos que sejam substratos destas enzimas.
• Contracetivos orais: são substratos destas enzimas, pelo que a sua eficácia pode ser reduzida. Os doentes que os utilizam devem passar para um método contracetivo alternativo eficaz. Os contracetivos hormonais que acarretam risco de trombose devem, em qualquer caso, ser evitados, porque o carfilzomib aumenta o risco de tromboembolismo venoso.
• Glicoproteína P (P-gp): o carfilzomib é um substrato da P-gp, mas não da BCRP. Uma vez que é administrado por via intravenosa e extensamente metabolizado, é improvável que inibidores ou indutores da P-gp ou da BCRP alterem os seus níveis. In vitro, a concentrações inferiores às esperadas com as doses terapêuticas, inibiu o transporte de efluxo da digoxina, um substrato da P-gp, em 25%, pelo que é apropriada precaução com a digoxina e outros substratos da P-gp.
• Medicamentos administrados em conjunto com o carfilzomib: aplicam-se também as interações dos RCM de daratumumab, lenalidomida e dexametasona.

O tratamento deve ser supervisionado por um médico com experiência em terapêutica antineoplásica. O carfilzomib é administrado apenas por perfusão intravenosa. A dose é calculada com base na superfície corporal (SC) inicial do doente; para uma SC superior a 2,2 m², a dose baseia-se em 2,2 m². Não é necessário alterar a dose em caso de variações de peso de 20% ou menos. Cada ciclo de tratamento dura 28 dias: o carfilzomib é administrado nos dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16, seguidos de um período de repouso de 12 dias (dias 17 a 28).

Com lenalidomida e dexametasona

• Tempo de perfusão: 10 minutos em todos os casos.
• Ciclo 1: 20 mg/m² nos dias 1 e 2 (máximo de 44 mg). Se tolerado, 27 mg/m² (máximo de 60 mg) nos dias 8, 9, 15 e 16.
• Ciclos 2–12: 27 mg/m² nos dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16.
• A partir do ciclo 13: as doses dos dias 8 e 9 são omitidas (27 mg/m² nos dias 1, 2, 15 e 16).
• Duração: até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O tratamento para além dos 18 ciclos deve basear-se numa avaliação individual do benefício/risco, porque os dados sobre a tolerabilidade e a toxicidade para além dos 18 ciclos são limitados.
• Medicamentos associados: lenalidomida 25 mg por via oral nos dias 1–21; dexametasona 40 mg por via oral ou intravenosa nos dias 1, 8, 15 e 22. A dose inicial de lenalidomida deve ser reduzida quando o seu próprio RCM o aconselhar, por exemplo em caso de compromisso renal inicial.

Com dexametasona isoladamente

• Tempo de perfusão: 30 minutos em todos os casos.
• Ciclo 1: 20 mg/m² nos dias 1 e 2 (máximo de 44 mg). Se tolerado, 56 mg/m² (máximo de 123 mg) nos dias 8, 9, 15 e 16.
• Ciclo 2 e seguintes: 56 mg/m² nos dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16.
• Duração: até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Dexametasona: 20 mg por via oral ou intravenosa nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 de cada ciclo de 28 dias.

Com daratumumab e dexametasona

• Carfilzomib: o mesmo esquema que com dexametasona isoladamente (perfusão de 30 minutos; 20 mg/m² nos dias 1 e 2 do ciclo 1, depois 56 mg/m²; máximo de 44 mg e 123 mg), até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Dexametasona: 20 mg por via oral ou intravenosa nos dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16, e 40 mg no dia 22 de cada ciclo de 28 dias. Nos doentes com mais de 75 anos, 20 mg por semana após a primeira semana.
• Daratumumab, intravenoso: 16 mg/kg de peso corporal real, administrados como 8 mg/kg nos dias 1 e 2 do ciclo 1; depois 16 mg/kg por semana nos dias 8, 15 e 22 do ciclo 1 e nos dias 1, 8, 15 e 22 do ciclo 2; depois a cada 2 semanas durante 4 ciclos (ciclos 3 a 6); depois a cada 4 semanas até à progressão.
• Daratumumab, subcutâneo: 1800 mg nos dias 1, 8, 15 e 22 dos ciclos 1 e 2; depois a cada 2 semanas durante 4 ciclos (ciclos 3 a 6); depois a cada 4 semanas até à progressão.
• Sequência nos dias em que são administrados vários: dexametasona, medicamentos de pré-perfusão do daratumumab, carfilzomib, daratumumab, medicamentos de pós-perfusão do daratumumab.

Pré-medicação e medidas de suporte

• A dexametasona é administrada 30 minutos a 4 horas antes do carfilzomib.
• A profilaxia antiviral deve ser considerada para reduzir o risco de reativação do herpes zóster.
• A tromboprofilaxia é recomendada com as três associações, com base nos riscos subjacentes e no estado clínico do doente.
• A hidratação é necessária antes da administração no ciclo 1, especialmente nos doentes com risco elevado de síndrome de lise tumoral ou de toxicidade renal: líquidos por via oral de 30 ml/kg/dia durante 48 horas antes do dia 1 do ciclo 1 e 250 a 500 ml de líquido por via intravenosa antes de cada dose do ciclo 1, com mais 250 a 500 ml depois, se necessário. A hidratação continua nos ciclos seguintes conforme necessário. Não é necessária nos dias em que o daratumumab intravenoso é administrado. O volume total de líquido pode ser ajustado nos doentes com insuficiência cardíaca ou em risco de a desenvolver.
• O potássio sérico é monitorizado mensalmente, ou com maior frequência conforme clinicamente indicado.

Ajustes da dose em caso de efeitos indesejáveis

• Neutrófilos abaixo de 0,5 × 10⁹/l: interromper a dose. Se recuperarem para 0,5 × 10⁹/l ou mais, continuar com o mesmo nível de dose. Em caso de descidas posteriores, repetir e considerar um nível de dose inferior ao reiniciar.
• Neutropenia febril (neutrófilos abaixo de 0,5 × 10⁹/l com uma temperatura oral superior a 38,5 °C, ou duas leituras superiores a 38,0 °C durante 2 horas): interromper a dose; retomar com o mesmo nível de dose quando os neutrófilos voltarem ao grau inicial e a febre tiver desaparecido.
• Plaquetas abaixo de 10 × 10⁹/l, ou hemorragia com trombocitopenia: interromper a dose. Se as plaquetas recuperarem para 10 × 10⁹/l ou mais e/ou a hemorragia estiver controlada, continuar com o mesmo nível de dose. Em caso de descidas posteriores, repetir e considerar um nível de dose inferior.
• Toxicidade renal (creatinina sérica pelo menos o dobro do valor inicial; depuração da creatinina abaixo de 15 ml/min ou redução para 50% do valor inicial ou menos; ou necessidade de diálise): interromper a dose e continuar a monitorizar. Reiniciar quando a função renal estiver dentro de 25% do valor inicial, considerando um nível de dose inferior. Nos doentes em diálise, administrar a dose após a diálise.
• Outra toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4: interromper até à resolução ou ao regresso ao valor inicial, e considerar reiniciar a dose programada seguinte um nível abaixo.
• Níveis de dose: com lenalidomida e dexametasona, 27 mg/m², depois 20 mg/m², depois 15 mg/m². Com dexametasona isoladamente, ou com daratumumab e dexametasona, 56 mg/m², depois 45 mg/m², depois 36 mg/m², depois 27 mg/m². Os tempos de perfusão mantêm-se. Se os sintomas não se resolverem no último nível, o carfilzomib é descontinuado.

Populações especiais

• Compromisso renal: nenhuma alteração da dose inicial no compromisso ligeiro, moderado ou grave nem na diálise crónica, com base em dados farmacocinéticos. A insuficiência renal aguda foi mais frequente nos doentes com menor depuração da creatinina inicial, pelo que a função renal é avaliada no início e monitorizada pelo menos mensalmente, em particular abaixo de 30 ml/min, onde os dados são limitados. Os dados para a associação com lenalidomida e dexametasona são limitados abaixo de 50 ml/min. A depuração por diálise não foi estudada, pelo que a dose é administrada após a diálise.
• Compromisso hepático: nenhuma alteração da dose inicial no compromisso ligeiro ou moderado; a farmacocinética não foi avaliada no compromisso grave. As anomalias hepáticas, os acontecimentos de grau 3 ou superior e os acontecimentos graves foram mais frequentes no compromisso ligeiro ou moderado, pelo que as enzimas hepáticas e a bilirrubina são verificadas no início e mensalmente. Os dados no compromisso moderado e grave são muito limitados.
• Idosos: determinados acontecimentos adversos, incluindo a insuficiência cardíaca, foram mais frequentes nos doentes com 75 anos ou mais.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante no mieloma múltiplo abaixo dos 18 anos.

Modo de administração

O carfilzomib não deve ser administrado por injeção intravenosa rápida (push) ou em bólus. A dose de 20/27 mg/m² é perfundida durante 10 minutos e a dose de 20/56 mg/m² durante 30 minutos. A linha intravenosa é lavada com solução de cloreto de sódio a 0,9% ou de glucose a 5% imediatamente antes e depois da perfusão. O carfilzomib não deve ser misturado nem perfundido com outros medicamentos. O pó é reconstituído antes da utilização de acordo com as instruções do RCM.

Utilização com outros medicamentos

Uma vez que o carfilzomib é administrado em associação, os RCM dos outros medicamentos devem ser lidos antes do início do tratamento. Quando é utilizada a lenalidomida, os seus requisitos de teste e prevenção da gravidez requerem especial atenção.

Problemas cardíacos

Ocorreram insuficiência cardíaca nova ou agravada (incluindo insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar e diminuição da fração de ejeção), isquemia do miocárdio e enfarte. Ocorreu morte por paragem cardíaca no prazo de um dia após uma dose, e foram notificados desfechos fatais com insuficiência cardíaca e enfarte do miocárdio.

• Os doentes são monitorizados quanto a sobrecarga de volume, especialmente se estiverem em risco de insuficiência cardíaca.
• O carfilzomib é interrompido perante acontecimentos cardíacos de grau 3 ou 4 até à recuperação; é considerado reiniciar com um nível de dose inferior com base no benefício/risco.
• O risco de insuficiência cardíaca é mais elevado nos doentes com 75 anos ou mais e nos doentes asiáticos. Os fatores de risco cardiovascular devem ser avaliados antes do tratamento.
• Os doentes com insuficiência cardíaca de classe III ou IV da NYHA, enfarte do miocárdio nos últimos 4 meses, ou angina ou arritmias não controladas não foram incluídos nos estudos. Necessitam primeiro de uma avaliação cardiológica abrangente e, depois, de um seguimento rigoroso.
• Foram notificados prolongamento do intervalo QT e taquicardia ventricular.

Problemas pulmonares

Ocorreram síndrome de dificuldade respiratória aguda, insuficiência respiratória aguda e doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, como pneumonite e doença pulmonar intersticial, algumas fatais. Foi também notificada hipertensão pulmonar, algumas fatais. O carfilzomib é interrompido até estas se resolverem (ou regressarem ao valor inicial), e o reinício é uma decisão de benefício/risco. A dispneia é frequente: deve ser avaliada para excluir doenças cardíacas e pulmonares, e o carfilzomib é interrompido perante dispneia de grau 3 e 4 até à resolução ou ao regresso ao valor inicial.

Hipertensão

Foi observada hipertensão, incluindo crise hipertensiva e emergência hipertensiva, em alguns casos fatal, e foi notificada com maior frequência quando o carfilzomib foi associado ao daratumumab. A pressão arterial deve ser controlada antes e durante o tratamento e verificada por rotina. A dose é reduzida se a hipertensão não puder ser controlada, e o carfilzomib é interrompido numa crise hipertensiva até esta se resolver.

Problemas renais

Foi notificada insuficiência renal aguda, em alguns casos fatal. A função renal é monitorizada pelo menos mensalmente, ou de acordo com as orientações clínicas aceites, em particular nos doentes com menor depuração da creatinina inicial, e a dose é reduzida ou interrompida conforme apropriado.

Síndrome de lise tumoral

Foram notificados casos, incluindo fatais; os doentes com carga tumoral elevada estão em maior risco. Os doentes devem estar bem hidratados antes do ciclo 1 e, conforme necessário, nos ciclos seguintes. Devem ser considerados medicamentos que reduzam o ácido úrico nos doentes de alto risco. Os eletrólitos séricos são medidos regularmente, e o carfilzomib é interrompido até à resolução do síndrome.

Reações à perfusão

Foram notificadas reações à perfusão, incluindo algumas potencialmente fatais. Os sintomas podem incluir febre, arrepios, dor articular ou muscular, rubor ou inchaço da face, vómitos, fraqueza, falta de ar, pressão arterial baixa, desmaio, frequência cardíaca lenta, aperto no peito ou angina. Podem ocorrer imediatamente ou até 24 horas após uma dose. A dexametasona antes de cada dose reduz a frequência e a gravidade das reações.

Hemorragia e plaquetas baixas

Foram notificadas hemorragias (gastrointestinais, pulmonares e intracranianas), muitas vezes com trombocitopenia, e alguns casos foram fatais. A contagem de plaquetas é mais baixa no dia 8 ou no dia 15 de cada ciclo de 28 dias e recupera até ao início do seguinte. As plaquetas são monitorizadas com frequência, e a dose é reduzida ou interrompida conforme apropriado.

Tromboembolismo venoso

Foram notificadas trombose venosa profunda e embolia pulmonar, algumas fatais. Os doentes com fatores de risco, incluindo trombose anterior, necessitam de monitorização rigorosa, e os fatores de risco modificáveis (tabagismo, hipertensão, hiperlipidemia) devem ser minimizados. É necessária precaução com outros agentes que possam aumentar o risco de trombose, como os agentes eritropoiéticos ou a terapêutica hormonal de substituição. Os doentes devem procurar assistência médica em caso de falta de ar, dor torácica, tosse com sangue, ou inchaço ou dor num braço ou numa perna.

Problemas hepáticos

Foram notificadas insuficiência hepática, incluindo casos fatais, e aumento das transaminases. As enzimas hepáticas e a bilirrubina são verificadas no início e mensalmente durante o tratamento, independentemente dos valores iniciais, e a dose é reduzida ou interrompida conforme apropriado.

Microangiopatia trombótica

Foi notificada microangiopatia trombótica, incluindo PTT/SHU, alguns casos fatais. Os doentes são monitorizados quanto a sinais. Se for suspeitada, o carfilzomib é interrompido e o doente avaliado; se o diagnóstico for excluído, o carfilzomib pode ser reiniciado. A segurança de reiniciar após PTT/SHU não é conhecida.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível

O PRES é uma doença neurológica rara que pode manifestar-se com convulsão, cefaleia, letargia, confusão, cegueira, alteração da consciência e outras perturbações visuais e neurológicas, juntamente com hipertensão; a imagiologia neurorradiológica confirma-o. O carfilzomib é descontinuado se se suspeitar de PRES. A segurança de reiniciar não é conhecida.

Reativação do vírus da hepatite B

Todos os doentes devem ser rastreados para o vírus da hepatite B antes do tratamento. Em caso de serologia positiva, deve ser considerada a profilaxia antiviral, com monitorização dos sinais clínicos e laboratoriais de reativação durante e após o tratamento e aconselhamento de especialistas, conforme necessário. A retoma do carfilzomib após o controlo da reativação deve ser discutida com peritos no tratamento da hepatite B.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Foram notificados casos em doentes com terapêutica imunossupressora anterior ou concomitante. Os doentes são monitorizados quanto a sinais neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou em agravamento. Se for suspeitada, o tratamento é suspenso até um especialista a ter excluído, e o carfilzomib é descontinuado se for confirmada.

Gravidez, amamentação e contraceção

• Mulheres com potencial para engravidar: contraceção eficaz durante o tratamento e durante um mês depois (a doente e/ou o parceiro). O carfilzomib pode reduzir a eficácia dos contracetivos orais. Devido ao maior risco de tromboembolismo venoso, os contracetivos hormonais que acarretam risco de trombose devem ser evitados, e uma doente que utilize um deve mudar para outro método eficaz.
• Homens: contraceção eficaz durante o tratamento e durante 3 meses depois, se a parceira estiver grávida ou tiver potencial para engravidar e não utilizar contraceção eficaz.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Com base no seu mecanismo e nos resultados em animais, o carfilzomib pode causar dano fetal, pelo que não deve ser utilizado na gravidez, a menos que o benefício potencial supere o risco para o feto. Se for utilizado, ou se a doente engravidar, deve ser informada do perigo potencial. A lenalidomida está estruturalmente relacionada com a talidomida, um teratogénio humano conhecido que causa malformações congénitas graves e potencialmente fatais.
• Amamentação: contraindicada.

Excipientes com efeito conhecido

• Sódio: 37 mg por frasco para injetáveis de 10 mg, 109 mg por frasco para injetáveis de 30 mg e 216 mg por frasco para injetáveis de 60 mg, equivalentes a 1,9%, 5,5% e 11% da ingestão diária máxima de sódio recomendada pela OMS, que é de 2 g para um adulto.
• Ciclodextrina (betadex sulfobutil éter sódico): 500 mg, 1500 mg e 3000 mg por frasco para injetáveis de 10 mg, 30 mg e 60 mg, equivalentes a 88 mg/kg para um adulto de 70 kg.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O carfilzomib tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram observados fadiga, tonturas, desmaio, visão turva, sonolência e/ou descida da pressão arterial. Os doentes que apresentem algum destes sintomas não devem conduzir nem utilizar máquinas.

Conservar os frascos para injetáveis num frigorífico a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Não congelar. Os frascos para injetáveis são expedidos e mantidos em condições de cadeia de frio até serem preparados pela farmácia hospitalar.

Após reconstituição, a solução é estável no frasco para injetáveis, na seringa ou no saco intravenoso durante 24 horas a 2–8 °C ou durante 4 horas a 25 °C.

3 anos para o frasco para injetáveis fechado. A solução reconstituída deve, de preferência, ser utilizada imediatamente; o tempo entre a reconstituição e a administração não deve exceder 24 horas. Se não for utilizada imediatamente, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem ser superiores a 24 horas a 2–8 °C.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento deve ser supervisionado por um médico com experiência em terapêutica antineoplásica. O carfilzomib é administrado por perfusão intravenosa no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.