Ixazomib

Ixazomib citrato è un profarmaco che viene idrolizzato rapidamente in condizioni fisiologiche a ixazomib, la sua forma biologicamente attiva. Ixazomib è un inibitore orale, altamente selettivo e reversibile del proteasoma, il complesso proteico attraverso il quale le cellule degradano proteine regolatrici e danneggiate. Il blocco di questa via favorisce la morte delle cellule tumorali.

Meccanismo d’azione

• Bersaglio: ixazomib si lega preferenzialmente all’attività simil-chimotripsinica della subunità β5 del proteasoma 20S e la inibisce (concentrazione inibitoria semimassimale di circa 3,4 nmol/l). A concentrazioni più elevate può inibire anche i siti simil-caspasici (β1) e simil-tripsinici (β2). L’inibizione è reversibile e tempo-dipendente.
• Effetti sulla via: la via ubiquitina-proteasoma controlla la degradazione delle proteine e l’attivazione del fattore di trascrizione NF-κB, che aumenta l’espressione di fattori di crescita e angiogenici e blocca l’apoptosi. L’inibizione del proteasoma ha indotto apoptosi in diversi tipi di cellule tumorali in vitro.
• Attività nella malattia recidivante: ixazomib è risultato citotossico in vitro nei confronti di cellule di mieloma di pazienti con recidiva dopo molteplici terapie precedenti, tra cui bortezomib, lenalidomide e desametasone. Insieme a lenalidomide ha mostrato citotossicità sinergica in linee cellulari di mieloma e ha avuto attività antitumorale in modelli di xenotrapianto, incluso il mieloma multiplo.
• Microambiente del midollo osseo: in vitro ha agito sulle cellule endoteliali vascolari, sugli osteoclasti e sugli osteoblasti; DrugBank descrive inoltre un’attività antiangiogenica e una ridotta formazione di osteoclasti e riassorbimento osseo.
• Elettrofisiologia cardiaca: nessun prolungamento del QTc a esposizioni clinicamente rilevanti (analisi dei dati di 245 pazienti; variazione media stimata di 0,07 ms alla dose di 4 mg).

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido, con picchi di concentrazione plasmatica circa 1 ora dopo la dose; biodisponibilità orale assoluta media del 58%. L’esposizione aumenta in proporzione alla dose nell’intervallo di 0,2–10,6 mg. Un pasto ricco di grassi ha ridotto l’AUC del 28% (e, in uno studio a dose singola da 4 mg, la concentrazione di picco del 69%), motivo per cui la capsula viene assunta lontano dai pasti.
• Distribuzione: legato per il 99% alle proteine plasmatiche; si distribuisce nei globuli rossi (rapporto AUC sangue/plasma di 10); volume di distribuzione allo steady state di 543 l.
• Metabolismo: ixazomib rappresentava il 70% del materiale correlato al farmaco nel plasma. La clearance avviene principalmente per metabolismo attraverso diversi enzimi del CYP e proteine non-CYP, e a concentrazioni cliniche nessun singolo enzima del CYP prevale. A concentrazioni superiori a quelle osservate in clinica hanno contribuito CYP3A4 (circa il 42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%), 2C8 (6%), 2D6 (5%), 2C19 (5%) e 2C9 (meno dell’1%). Le vie principali sono l’idrolisi, la deboronazione e la N-dealchilazione, e non si prevede che i metaboliti siano farmacologicamente attivi.
• Eliminazione: disposizione multiesponenziale; clearance sistemica di circa 1,86 l/h (variabilità interindividuale del 44%); emivita terminale di 9,5 giorni; l’AUC raddoppia circa entro il giorno 15 della somministrazione settimanale. Dopo una dose radiomarcata, il 62% della radioattività si trovava nelle urine e il 22% nelle feci; ixazomib immodificato rappresentava meno del 3,5% della dose recuperata nelle urine.
• Popolazioni speciali: l’esposizione è simile con funzionalità epatica normale e con compromissione epatica lieve. Ixazomib non è dializzabile. La dose ridotta per la compromissione epatica moderata o grave e per la compromissione renale grave è descritta in Somministrazione e posologia.

• Mieloma multiplo: in associazione con lenalidomide e desametasone, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.

• Ipersensibilità a ixazomib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ixazomib viene sempre somministrato con lenalidomide e desametasone, pertanto si applicano anche le controindicazioni riportate negli RCP di tali medicinali.

Ixazomib viene somministrato con lenalidomide e desametasone, pertanto si applicano gli effetti indesiderati dell’intero regime; gli altri sono elencati negli RCP dei medicinali associati. In 418 pazienti con il regime contenente ixazomib e 417 con il regime con placebo, le reazioni più frequenti (20% o più) sono state diarrea (47% vs 38%), trombocitopenia (41% vs 24%), neutropenia (37% vs 36%), stipsi (31% vs 24%), infezione delle vie respiratorie superiori (28% vs 24%), neuropatia periferica (28% vs 22%), nausea (28% vs 20%), dolore alla schiena (25% vs 21%), eruzione cutanea (25% vs 15%), edema periferico (24% vs 19%), vomito (23% vs 12%) e bronchite (20% vs 15%). Le reazioni gravi in almeno il 2% dei pazienti sono state diarrea (3%), trombocitopenia (2%) e bronchite (2%).

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite, trombocitopenia, neutropenia, neuropatie periferiche, diarrea, stipsi, nausea, vomito, eruzione cutanea, dolore alla schiena, artralgia, edema periferico, piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): herpes zoster.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): danno epatico indotto da farmaci, danno epatocellulare, steatosi epatica, epatite colestatica, epatotossicità (la frequenza riportata nella sezione delle avvertenze dell’RCP).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica, reazione anafilattica, angioedema, sindrome da lisi tumorale, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, mielite trasversa, sindrome di Stevens-Johnson, dermatosi neutrofila febbrile acuta, necrolisi epidermica tossica.

Diverse delle reazioni rare sono state segnalate al di fuori degli studi di fase 3. La trombocitopenia e la neutropenia di grado 3 sono state ciascuna molto comuni. Altri punti dell’RCP:

• Trombocitopenia: una conta piastrinica di 10.000/mm³ o inferiore è stata raggiunta dal 2% dei pazienti in entrambi i regimi, e la trombocitopenia non ha aumentato gli eventi emorragici né le trasfusioni di piastrine.
• Eruzione cutanea: per lo più maculo-papulare o maculare; di grado 3 nel 3% dei pazienti (2% con placebo).
• Neuropatia periferica: per lo più sensitiva (21% vs 15%); la neuropatia motoria è stata segnalata in meno dell’1%; di grado 3 nel 2% (1% con placebo).
• Patologie dell’occhio: molti termini diversi, 34% complessivamente (28% con placebo), tra cui visione offuscata, secchezza oculare, congiuntivite (8% vs 2%) e cataratta.
• Elettroliti e altri riscontri: l’ipopotassiemia grave (grado 3–4) è stata più frequente con il regime contenente ixazomib (7% vs 2%). Affaticamento, diminuzione dell’appetito, ipotensione, insufficienza cardiaca, aritmia e compromissione epatica, comprese le alterazioni degli enzimi (11% vs 9%), si sono verificati con frequenze simili in entrambi i regimi.
• Infezioni: polmonite fungina e virale con esito fatale è stata segnalata raramente con l’associazione.
• Interruzione del trattamento: per ciascuna reazione, uno o più dei tre medicinali sono stati interrotti nel 3% o meno dei pazienti con il regime contenente ixazomib.

Ixazomib viene eliminato da diversi enzimi del CYP e da vie non-CYP, pertanto nessun singolo enzima è critico, e non si prevede che modifichi il metabolismo di altri medicinali.

• Forti inibitori del CYP3A: con claritromicina, la Cmax di ixazomib è diminuita del 4% e l’AUC è aumentata dell’11%, il che non è clinicamente significativo. Non è necessaria alcuna modifica della dose.
• Forti inibitori del CYP1A2: nessuna variazione clinicamente significativa dell’esposizione (analisi farmacocinetica di popolazione). Non è necessaria alcuna modifica della dose.
• Forti induttori del CYP3A: rifampicina ha ridotto la Cmax di ixazomib del 54% e l’AUC del 74%. La co-somministrazione di forti induttori del CYP3A non è raccomandata. Anche l’erba di San Giovanni, che induce il CYP3A4, deve essere evitata.
• Effetto di ixazomib su altri medicinali: non è un inibitore reversibile o tempo-dipendente di CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4/5, non ha indotto CYP1A2, 2B6 o 3A4/5 e non inibisce P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2-K. Non sono attese interazioni attraverso queste vie. Ixazomib stesso è un substrato a bassa affinità della P-gp e non è un substrato di BCRP, MRP2 o degli OATP epatici.
• Contraccettivi ormonali orali: il desametasone è un induttore debole o moderato del CYP3A4 e di altri enzimi e trasportatori, pertanto l’efficacia contraccettiva può diminuire. Le donne che usano la contraccezione ormonale devono utilizzare anche un metodo di barriera.
• Cibo: assumere la capsula almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti; un pasto ricco di grassi riduce l’assorbimento.
• Medicinali associati: le interazioni di lenalidomide e desametasone sono descritte nei rispettivi RCP.

Il trattamento deve essere avviato e monitorato da un medico esperto nella gestione del mieloma multiplo. Ixazomib viene assunto per via orale con lenalidomide e desametasone, che sono dosati secondo i rispettivi RCP. La capsula viene deglutita intera con acqua, più o meno alla stessa ora nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo, almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo i pasti. Non deve essere frantumata, masticata o aperta.

Dose raccomandata

• Ixazomib: 4 mg una volta alla settimana nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni.
• Lenalidomide (dose iniziale): 25 mg al giorno nei giorni da 1 a 21 del ciclo di 28 giorni.
• Desametasone (dose iniziale): 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo di 28 giorni.
• Prima di ogni nuovo ciclo: conta assoluta dei neutrofili di almeno 1.000/mm³, conta piastrinica di almeno 75.000/mm³ e tossicità non ematologiche generalmente tornate al basale o al grado 1 o inferiore, a discrezione del medico.
• Durata: fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Oltre i 24 cicli, il trattamento deve basarsi su una valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio, perché i dati sulla tollerabilità e sulla tossicità sono limitati.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Livelli di riduzione: 4 mg, poi 3 mg, poi 2,3 mg, poi interruzione.
• Approccio alternato: per le tossicità sovrapposte trombocitopenia, neutropenia ed eruzione cutanea, il primo passo è sospendere o ridurre lenalidomide (vedere il relativo RCP). Per le ulteriori comparse le modifiche si alternano tra lenalidomide e ixazomib.
• Trombocitopenia (piastrine inferiori a 30.000/mm³): sospendere ixazomib e lenalidomide finché la conta non è di almeno 30.000/mm³; riprendere lenalidomide alla dose immediatamente inferiore e ixazomib alla dose più recente. In caso di recidiva, riprendere ixazomib alla dose immediatamente inferiore e lenalidomide alla dose più recente.
• Neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm³): lo stesso schema, sospendendo entrambi finché la conta non è di almeno 500/mm³; considerare il G-CSF.
• Eruzione cutanea: di grado 2 o 3, sospendere lenalidomide fino al grado 1 o inferiore e riprendere alla dose immediatamente inferiore; in caso di recidiva, sospendere entrambi e riprendere ixazomib alla dose immediatamente inferiore. Grado 4: interrompere il regime.
• Neuropatia periferica: grado 1 con dolore, o grado 2: sospendere ixazomib fino al grado 1 o inferiore senza dolore (o al basale), quindi riprendere alla dose più recente. Grado 2 con dolore, o grado 3: sospendere fino alla guarigione, quindi riprendere alla dose immediatamente inferiore. Grado 4: interrompere il regime.
• Altre tossicità non ematologiche di grado 3 o 4: sospendere ixazomib fino al ritorno al basale o al massimo al grado 1; se attribuibili a ixazomib, riprendere alla dose immediatamente inferiore.
• Dose iniziale ridotta: si raccomandano 3 mg nella compromissione epatica moderata o grave, nella compromissione renale grave e nella malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi.

Medicinali di supporto

• Profilassi antivirale: deve essere presa in considerazione per ridurre il rischio di riattivazione dell’herpes zoster; i pazienti che l’hanno ricevuta negli studi hanno avuto meno casi.
• Tromboprofilassi: raccomandata con ixazomib, lenalidomide e desametasone, in base ai rischi sottostanti e alle condizioni cliniche del paziente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose oltre i 65 anni. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, il trattamento è stato interrotto nel 28% con il regime contenente ixazomib e nel 16% con placebo, e si sono verificate aritmie cardiache nel 21% e nel 15%.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (bilirubina totale pari o inferiore al limite superiore della norma con AST superiore a tale limite, oppure bilirubina totale fino a 1,5 volte il limite con qualsiasi AST). 3 mg nella compromissione moderata (bilirubina totale superiore a 1,5 fino a 3 volte il limite) o grave (superiore a 3 volte).
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata (clearance della creatinina di 30 ml/min o più). 3 mg nella compromissione grave (inferiore a 30 ml/min) o nella malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi. Ixazomib non è dializzabile e può essere somministrato indipendentemente dai tempi della dialisi. L’RCP di lenalidomide riporta un proprio dosaggio in caso di compromissione renale.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata o vomitata

• Una dose ritardata o dimenticata viene assunta solo se la dose successiva programmata è ad almeno 72 ore di distanza. Non viene assunta nelle 72 ore precedenti la dose successiva e una dose doppia non viene mai assunta.
• Se il vomito segue una dose, questa non va ripetuta; riprendere con la dose successiva programmata.

Trattamento di associazione

Ixazomib viene sempre somministrato con lenalidomide e desametasone. I loro RCP contengono ulteriori controindicazioni, avvertenze, effetti indesiderati e informazioni sulla gravidanza che si applicano all’intero regime.

Trombocitopenia

I nadir piastrinici si verificano tipicamente tra i giorni 14 e 21 di ogni ciclo di 28 giorni, con recupero al basale entro l’inizio del ciclo successivo. La conta piastrinica deve essere controllata almeno una volta al mese, e più spesso durante i primi tre cicli come indicato nell’RCP di lenalidomide. Viene gestita con modifiche della dose e trasfusione di piastrine secondo le linee guida standard.

Tossicità gastrointestinale

Possono comparire diarrea, stipsi, nausea e vomito, che talvolta richiedono medicinali antiemetici o antidiarroici e terapia di supporto. La dose viene aggiustata in caso di sintomi gravi (grado 3–4) e il potassio sierico deve essere monitorato dopo eventi gastrointestinali gravi.

Neuropatia periferica ed edema periferico

I pazienti devono essere monitorati per i sintomi di neuropatia periferica; una neuropatia nuova o in peggioramento può richiedere una modifica della dose. In caso di edema periferico, si devono ricercare le cause sottostanti e fornire terapia di supporto; la dose di desametasone o di ixazomib viene aggiustata in caso di sintomi di grado 3 o 4.

Reazioni cutanee

L’eruzione cutanea viene gestita con terapia di supporto, o con una modifica della dose se di grado 2 o superiore. Reazioni avverse cutanee gravi, tra cui la necrolisi epidermica tossica e la sindrome di Stevens-Johnson, che possono essere pericolose per la vita o fatali, sono state segnalate raramente. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi al momento della prescrizione e monitorati attentamente. Se si sospetta una reazione di questo tipo, ixazomib viene sospeso immediatamente e si valuta un trattamento alternativo. Dopo una reazione grave come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica, ixazomib non deve mai essere ripreso.

Microangiopatia trombotica

Sono stati segnalati casi di microangiopatia trombotica, tra cui porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica, alcuni dei quali fatali. Si devono tenere sotto osservazione segni e sintomi; se si sospetta la diagnosi, ixazomib viene sospeso e il paziente valutato. Se la diagnosi viene esclusa, ixazomib può essere ripreso. La sicurezza della ripresa dopo una microangiopatia trombotica confermata non è nota.

Epatotossicità

Danno epatico indotto da farmaci, danno epatocellulare, steatosi epatica, epatite colestatica ed epatotossicità sono stati segnalati non comunemente. Gli enzimi epatici devono essere controllati regolarmente e la dose aggiustata in caso di eventi di grado 3 o 4.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: i pazienti di sesso maschile e femminile che possono avere figli devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 90 giorni dopo. Ixazomib non è raccomandato nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Gravidanza: non raccomandato, perché può causare danni al feto. Non esistono dati nell’uomo e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Le donne devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento.
• Lenalidomide: è strutturalmente correlata alla talidomide, un teratogeno umano noto che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza di lenalidomide devono essere rispettate, a meno che non vi siano prove affidabili che la paziente non possa avere figli.
• Contraccettivi ormonali: a causa dell’effetto del desametasone, le donne che usano contraccettivi ormonali orali devono utilizzare anche un metodo di barriera.
• Allattamento e fertilità: l’RCP rimanda agli RCP di lenalidomide e desametasone per le informazioni sulla fertilità e sull’allattamento.

Effetti sulla guida

Ixazomib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Negli studi clinici sono stati osservati affaticamento e capogiri; i pazienti che ne soffrono non devono guidare né usare macchinari.

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Non congelare. Conservare le capsule nella confezione originale per proteggerle dall’umidità. Sono fornite in strisce di blister in PVC–alluminio/alluminio da tre capsule, sigillate in una confezione a portafoglio, una confezione a portafoglio per astuccio. Non è necessaria la catena del freddo. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B). Il trattamento viene avviato e monitorato da un medico esperto nella gestione del mieloma multiplo. Le capsule di ixazomib vengono assunte a casa una volta alla settimana, pertanto sono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione, per l’uso insieme a lenalidomide e desametasone, le cui condizioni di fornitura (incluso il Programma di prevenzione della gravidanza di lenalidomide) si applicano ugualmente.