Ixazomib

Ixazomibcitrat ist ein Prodrug, das unter physiologischen Bedingungen rasch zu Ixazomib, seiner biologisch aktiven Form, hydrolysiert wird. Ixazomib ist ein oraler, hochselektiver und reversibler Inhibitor des Proteasoms, des Proteinkomplexes, über den Zellen regulatorische und geschädigte Proteine abbauen. Die Blockade dieses Weges begünstigt das Absterben von Tumorzellen.

Wirkmechanismus

• Zielstruktur: Ixazomib bindet bevorzugt an die Chymotrypsin-ähnliche Aktivität der β5-Untereinheit des 20S-Proteasoms und hemmt sie (halbmaximale Hemmkonzentration etwa 3,4 nmol/l). In höheren Konzentrationen kann es auch die Caspase-ähnlichen (β1) und Trypsin-ähnlichen (β2) Stellen hemmen. Die Hemmung ist reversibel und zeitabhängig.
• Effekte auf den Signalweg: Der Ubiquitin-Proteasom-Weg steuert den Proteinabbau und die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB, der die Expression von Wachstums- und angiogenen Faktoren erhöht und die Apoptose blockiert. Die Hemmung des Proteasoms löste in vitro in mehreren Tumorzelltypen Apoptose aus.
• Aktivität bei rezidivierter Erkrankung: Ixazomib war in vitro zytotoxisch gegenüber Myelomzellen von Patienten, bei denen nach mehreren Vortherapien, darunter Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason, ein Rezidiv aufgetreten war. Zusammen mit Lenalidomid zeigte es in Myelomzelllinien eine synergistische Zytotoxizität, und es besaß in Xenograft-Modellen, auch beim multiplen Myelom, eine Antitumoraktivität.
• Mikroumgebung des Knochenmarks: In vitro beeinflusste es vaskuläre Endothelzellen, Osteoklasten und Osteoblasten; DrugBank beschreibt zudem eine antiangiogene Aktivität sowie eine verminderte Osteoklastenbildung und Knochenresorption.
• Kardiale Elektrophysiologie: keine QTc-Verlängerung bei klinisch relevanter Exposition (Analyse von Daten von 245 Patienten; geschätzte mittlere Veränderung 0,07 ms bei der Dosis von 4 mg).

Pharmakokinetik

• Resorption: rasch, mit maximalen Plasmakonzentrationen etwa 1 Stunde nach der Einnahme; mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit 58 %. Die Exposition steigt im Bereich von 0,2–10,6 mg dosisproportional an. Eine fettreiche Mahlzeit senkte die AUC um 28 % (und in einer Einzeldosisstudie mit 4 mg die Spitzenkonzentration um 69 %); deshalb wird die Kapsel außerhalb der Mahlzeiten eingenommen.
• Verteilung: zu 99 % an Plasmaproteine gebunden; verteilt sich in die roten Blutkörperchen (Verhältnis der AUC in Blut zu Plasma 10); Verteilungsvolumen im Steady State 543 l.
• Metabolismus: Ixazomib machte 70 % des arzneimittelbezogenen Materials im Plasma aus. Die Clearance erfolgt hauptsächlich durch Metabolisierung über mehrere CYP-Enzyme und Nicht-CYP-Proteine, und bei klinischen Konzentrationen überwiegt kein einzelnes CYP-Enzym. Bei Konzentrationen oberhalb der klinisch beobachteten trugen CYP3A4 (etwa 42 %), 1A2 (26 %), 2B6 (16 %), 2C8 (6 %), 2D6 (5 %), 2C19 (5 %) und 2C9 (unter 1 %) dazu bei. Die Hauptwege sind Hydrolyse, Deboronierung und N-Dealkylierung, und die Metaboliten sind voraussichtlich nicht pharmakologisch aktiv.
• Elimination: multiexponentielle Disposition; systemische Clearance etwa 1,86 l/h (interindividuelle Variabilität 44 %); terminale Halbwertszeit 9,5 Tage; die AUC verdoppelt sich bis Tag 15 der wöchentlichen Gabe etwa. Nach einer radioaktiv markierten Dosis fanden sich 62 % der Radioaktivität im Urin und 22 % in den Fäzes; unverändertes Ixazomib machte unter 3,5 % der im Urin wiedergefundenen Dosis aus.
• Besondere Patientengruppen: Die Exposition ist bei normaler Leberfunktion und leichter Leberfunktionsstörung ähnlich. Ixazomib ist nicht dialysierbar. Die reduzierte Dosis bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung und bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist unter Verabreichung und Dosierung beschrieben.

• Multiples Myelom: in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben.

• Überempfindlichkeit gegen Ixazomib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Ixazomib wird immer zusammen mit Lenalidomid und Dexamethason gegeben, daher gelten auch die Gegenanzeigen in den Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Ixazomib wird zusammen mit Lenalidomid und Dexamethason gegeben, daher gelten die Nebenwirkungen des gesamten Therapieschemas; die Fachinformationen der Kombinationspartner führen die übrigen auf. Bei 418 Patienten unter dem Ixazomib-Schema und 417 unter dem Placebo-Schema waren die häufigsten Reaktionen (20 % oder mehr) Diarrhö (47 % vs. 38 %), Thrombozytopenie (41 % vs. 24 %), Neutropenie (37 % vs. 36 %), Obstipation (31 % vs. 24 %), Infektion der oberen Atemwege (28 % vs. 24 %), periphere Neuropathie (28 % vs. 22 %), Übelkeit (28 % vs. 20 %), Rückenschmerzen (25 % vs. 21 %), Hautausschlag (25 % vs. 15 %), periphere Ödeme (24 % vs. 19 %), Erbrechen (23 % vs. 12 %) und Bronchitis (20 % vs. 15 %). Schwerwiegende Reaktionen bei mindestens 2 % der Patienten waren Diarrhö (3 %), Thrombozytopenie (2 %) und Bronchitis (2 %).

Sehr häufig (≥1/10): Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Thrombozytopenie, Neutropenie, periphere Neuropathien, Diarrhö, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Arthralgie, periphere Ödeme, Fieber.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Herpes zoster.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): arzneimittelbedingte Leberschädigung, hepatozelluläre Schädigung, Lebersteatose, cholestatische Hepatitis, Hepatotoxizität (die im Abschnitt zu den Warnhinweisen der Fachinformation angegebene Häufigkeit).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Tumorlysesyndrom, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, transverse Myelitis, Stevens-Johnson-Syndrom, akute febrile neutrophile Dermatose, toxische epidermale Nekrolyse.

Mehrere der seltenen Reaktionen wurden außerhalb der Phase-3-Studien berichtet. Thrombozytopenie und Neutropenie vom Grad 3 waren jeweils sehr häufig. Weitere Punkte aus der Fachinformation:

• Thrombozytopenie: Eine Thrombozytenzahl von 10.000/mm³ oder weniger erreichten 2 % der Patienten in beiden Schemata, und die Thrombozytopenie erhöhte weder hämorrhagische Ereignisse noch Thrombozytentransfusionen.
• Hautausschlag: überwiegend makulopapulös oder makulär; Grad 3 bei 3 % der Patienten (2 % unter Placebo).
• Periphere Neuropathie: überwiegend sensorisch (21 % vs. 15 %); eine motorische Neuropathie wurde bei weniger als 1 % berichtet; Grad 3 bei 2 % (1 % unter Placebo).
• Augenerkrankungen: viele verschiedene Begriffe, insgesamt 34 % (28 % unter Placebo), darunter verschwommenes Sehen, trockenes Auge, Konjunktivitis (8 % vs. 2 %) und Katarakt.
• Elektrolyte und andere Befunde: Eine schwere (Grad 3–4) Hypokaliämie war unter dem Ixazomib-Schema häufiger (7 % vs. 2 %). Fatigue, verminderter Appetit, Hypotonie, Herzinsuffizienz, Arrhythmie und Leberfunktionsstörung einschließlich Enzymveränderungen (11 % vs. 9 %) traten in beiden Schemata mit ähnlicher Häufigkeit auf.
• Infektionen: Pilz- und Viruspneumonie mit tödlichem Ausgang wurden unter der Kombination selten berichtet.
• Absetzen der Behandlung: Für jede Reaktion wurde bei 3 % oder weniger der Patienten unter dem Ixazomib-Schema eines oder mehrere der drei Arzneimittel abgesetzt.

Ixazomib wird über mehrere CYP-Enzyme und Nicht-CYP-Wege eliminiert, sodass kein einzelnes Enzym entscheidend ist; es wird voraussichtlich den Metabolismus anderer Arzneimittel nicht verändern.

• Starke CYP3A-Inhibitoren: Mit Clarithromycin sank die Cmax von Ixazomib um 4 %, und die AUC stieg um 11 %, was klinisch nicht relevant ist. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Starke CYP1A2-Inhibitoren: keine klinisch relevante Änderung der Exposition (populationspharmakokinetische Analyse). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Starke CYP3A-Induktoren: Rifampicin senkte die Cmax von Ixazomib um 54 % und die AUC um 74 %. Die gleichzeitige Gabe starker CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen. Auch Johanniskraut, das CYP3A4 induziert, sollte vermieden werden.
• Wirkung von Ixazomib auf andere Arzneimittel: Es ist kein reversibler oder zeitabhängiger Inhibitor von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4/5, induzierte CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5 nicht und hemmt P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2-K nicht. Wechselwirkungen über diese Wege sind nicht zu erwarten. Ixazomib selbst ist ein P-gp-Substrat mit niedriger Affinität und kein Substrat von BCRP, MRP2 oder hepatischen OATPs.
• Orale hormonelle Kontrazeptiva: Dexamethason ist ein schwacher bis mäßiger Induktor von CYP3A4 und anderen Enzymen und Transportern, sodass die kontrazeptive Wirksamkeit abnehmen kann. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• Nahrung: Die Kapsel mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit einnehmen; eine fettreiche Mahlzeit verringert die Resorption.
• Kombinationspartner: Die Wechselwirkungen von Lenalidomid und Dexamethason sind in deren eigenen Fachinformationen beschrieben.

Die Behandlung muss von einem in der Behandlung des multiplen Myeloms erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Ixazomib wird zusammen mit Lenalidomid und Dexamethason oral eingenommen; diese werden gemäß ihren eigenen Fachinformationen dosiert. Die Kapsel wird ungefähr zur gleichen Zeit an den Tagen 1, 8 und 15 jedes Zyklus im Ganzen mit Wasser geschluckt, mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Sie darf nicht zerdrückt, zerkaut oder geöffnet werden.

Empfohlene Dosis

• Ixazomib: 4 mg einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus.
• Lenalidomid (Anfangsdosis): 25 mg täglich an den Tagen 1 bis 21 des 28-Tage-Zyklus.
• Dexamethason (Anfangsdosis): 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 des 28-Tage-Zyklus.
• Vor jedem neuen Zyklus: absolute Neutrophilenzahl mindestens 1.000/mm³, Thrombozytenzahl mindestens 75.000/mm³ und nicht hämatologische Toxizitäten in der Regel auf den Ausgangswert oder Grad 1 oder darunter zurückgegangen, nach Ermessen des Arztes.
• Dauer: bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Über 24 Zyklen hinaus sollte die Behandlung auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung beruhen, da nur begrenzte Daten zur Verträglichkeit und Toxizität vorliegen.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Reduktionsstufen: 4 mg, dann 3 mg, dann 2,3 mg, dann Abbruch.
• Alternierendes Vorgehen: Bei den sich überschneidenden Toxizitäten Thrombozytopenie, Neutropenie und Hautausschlag besteht der erste Schritt darin, Lenalidomid auszusetzen oder zu reduzieren (siehe dessen Fachinformation). Bei weiterem Auftreten werden die Änderungen abwechselnd bei Lenalidomid und Ixazomib vorgenommen.
• Thrombozytopenie (Thrombozyten unter 30.000/mm³): Ixazomib und Lenalidomid aussetzen, bis die Zahl mindestens 30.000/mm³ beträgt; Lenalidomid mit der nächstniedrigeren Dosis und Ixazomib mit seiner zuletzt angewendeten Dosis wieder aufnehmen. Bei erneutem Auftreten Ixazomib mit der nächstniedrigeren Dosis und Lenalidomid mit seiner zuletzt angewendeten Dosis wieder aufnehmen.
• Neutropenie (Neutrophile unter 500/mm³): gleiches Vorgehen, beide aussetzen, bis die Zahl mindestens 500/mm³ beträgt; G-CSF erwägen.
• Hautausschlag: Grad 2 oder 3: Lenalidomid aussetzen, bis Grad 1 oder darunter erreicht ist, und mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufnehmen; bei erneutem Auftreten beide aussetzen und Ixazomib mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufnehmen. Grad 4: das Therapieschema abbrechen.
• Periphere Neuropathie: Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2: Ixazomib aussetzen, bis Grad 1 oder darunter ohne Schmerzen (oder der Ausgangswert) erreicht ist, dann mit der zuletzt angewendeten Dosis wieder aufnehmen. Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3: bis zur Erholung aussetzen, dann mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufnehmen. Grad 4: das Therapieschema abbrechen.
• Andere nicht hämatologische Toxizitäten vom Grad 3 oder 4: Ixazomib aussetzen, bis sich der Zustand auf den Ausgangswert oder höchstens Grad 1 zurückgebildet hat; wenn sie Ixazomib zuzuschreiben sind, mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufnehmen.
• Reduzierte Anfangsdosis: 3 mg werden empfohlen bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung, schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht.

Unterstützende Arzneimittel

• Antivirale Prophylaxe: sollte erwogen werden, um das Risiko einer Reaktivierung von Herpes zoster zu senken; Patienten, die sie in Studien erhielten, hatten weniger Fälle.
• Thromboseprophylaxe: wird mit Ixazomib, Lenalidomid und Dexamethason empfohlen, auf der Grundlage der zugrunde liegenden Risiken und des klinischen Zustands des Patienten.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung über 65 Jahre. Bei Patienten über 75 Jahren wurde die Behandlung unter dem Ixazomib-Schema bei 28 % und unter Placebo bei 16 % abgebrochen, und kardiale Arrhythmien traten bei 21 % bzw. 15 % auf.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Störung (Gesamtbilirubin bei oder unter der oberen Normgrenze mit AST darüber oder Gesamtbilirubin bis zum 1,5-Fachen der Grenze mit beliebiger AST). 3 mg bei mittelschwerer (Gesamtbilirubin über dem 1,5- bis 3-Fachen der Grenze) oder schwerer (über dem 3-Fachen) Störung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Störung (Kreatinin-Clearance 30 ml/min oder mehr). 3 mg bei schwerer Störung (unter 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht. Ixazomib ist nicht dialysierbar und kann unabhängig vom Zeitpunkt der Dialyse gegeben werden. Die Fachinformation von Lenalidomid enthält eigene Dosierungsangaben bei Nierenfunktionsstörung.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen.

Ausgelassene oder erbrochene Dosis

• Eine verspätet eingenommene oder ausgelassene Dosis wird nur eingenommen, wenn bis zur nächsten planmäßigen Dosis noch mindestens 72 Stunden bleiben. Sie wird nicht innerhalb von 72 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen, und eine doppelte Dosis wird nie eingenommen.
• Wenn nach einer Dosis Erbrechen auftritt, wird sie nicht wiederholt; die Einnahme wird mit der nächsten planmäßigen Dosis fortgesetzt.

Kombinationsbehandlung

Ixazomib wird immer zusammen mit Lenalidomid und Dexamethason gegeben. Deren Fachinformationen enthalten weitere Gegenanzeigen, Warnhinweise, Nebenwirkungen und Angaben zur Schwangerschaft, die für das gesamte Therapieschema gelten.

Thrombozytopenie

Thrombozytennadire treten typischerweise zwischen den Tagen 14 und 21 jedes 28-Tage-Zyklus auf, mit Erholung auf den Ausgangswert bis zum Beginn des nächsten Zyklus. Die Thrombozytenzahl sollte mindestens monatlich kontrolliert werden, in den ersten drei Zyklen häufiger, wie in der Fachinformation von Lenalidomid beschrieben. Sie wird mit Dosisanpassungen und Thrombozytentransfusionen gemäß den Standardleitlinien behandelt.

Gastrointestinale Toxizität

Diarrhö, Obstipation, Übelkeit und Erbrechen können auftreten und erfordern mitunter Antiemetika oder Antidiarrhoika sowie unterstützende Maßnahmen. Die Dosis wird bei schweren (Grad 3–4) Symptomen angepasst, und das Serumkalium sollte nach schweren gastrointestinalen Ereignissen überwacht werden.

Periphere Neuropathie und periphere Ödeme

Die Patienten sollten auf Symptome einer peripheren Neuropathie überwacht werden; eine neu auftretende oder sich verschlechternde Neuropathie kann eine Dosisanpassung erfordern. Bei peripheren Ödemen sollte nach zugrunde liegenden Ursachen gesucht und unterstützend behandelt werden; die Dosis von Dexamethason oder Ixazomib wird bei Symptomen vom Grad 3 oder 4 angepasst.

Hautreaktionen

Hautausschlag wird mit unterstützenden Maßnahmen behandelt, bei Grad 2 oder höher mit einer Dosisanpassung. Schwere kutane Nebenwirkungen, darunter toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, können lebensbedrohlich oder tödlich sein und wurden selten berichtet. Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig überwacht werden. Bei Verdacht auf eine solche Reaktion wird Ixazomib sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung erwogen. Nach einer schwerwiegenden Reaktion wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse darf Ixazomib nie wieder angewendet werden.

Thrombotische Mikroangiopathie

Es wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie, einschließlich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura und hämolytisch-urämischem Syndrom, teils mit tödlichem Ausgang, berichtet. Auf Anzeichen und Symptome sollte geachtet werden; bei Verdacht auf die Diagnose wird Ixazomib abgesetzt und der Patient untersucht. Wird sie ausgeschlossen, kann Ixazomib erneut angewendet werden. Die Sicherheit einer erneuten Anwendung nach bestätigter thrombotischer Mikroangiopathie ist nicht bekannt.

Hepatotoxizität

Arzneimittelbedingte Leberschädigung, hepatozelluläre Schädigung, Lebersteatose, cholestatische Hepatitis und Hepatotoxizität wurden gelegentlich berichtet. Die Leberenzyme sollten regelmäßig kontrolliert und die Dosis bei Ereignissen vom Grad 3 oder 4 angepasst werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Männliche und weibliche Patienten, die Kinder zeugen oder bekommen können, müssen während der Behandlung und noch 90 Tage danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Ixazomib wird für Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.
• Schwangerschaft: nicht empfohlen, da es fetale Schäden verursachen kann. Es liegen keine Daten beim Menschen vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Frauen sollten während der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden.
• Lenalidomid: Es ist strukturell mit Thalidomid verwandt, einem bekannten humanen Teratogen, das schwere, lebensbedrohliche Geburtsfehler verursacht. Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms für Lenalidomid müssen erfüllt sein, es sei denn, es gibt verlässliche Hinweise darauf, dass die Patientin keine Kinder bekommen kann.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Wegen der Wirkung von Dexamethason sollten Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• Stillzeit und Fertilität: Die Fachinformation verweist für Angaben zu Fertilität und Stillzeit auf die Fachinformationen von Lenalidomid und Dexamethason.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Ixazomib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien wurden Fatigue und Schwindel beobachtet; Patienten, bei denen dies auftritt, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Kapseln in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Sie werden in PVC-Aluminium/Aluminium-Blisterstreifen zu je drei Kapseln geliefert, die in einer Brieftaschenpackung versiegelt sind, eine Brieftaschenpackung pro Umkarton. Eine Kühlkette ist nicht erforderlich. Außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx): ein Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt (Anhang II B). Die Behandlung wird von einem in der Behandlung des multiplen Myeloms erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Ixazomib-Kapseln werden einmal wöchentlich zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert, zur Anwendung zusammen mit Lenalidomid und Dexamethason, für die auch deren eigene Abgabebedingungen (einschließlich des Schwangerschaftsverhütungsprogramms für Lenalidomid) gelten.