Иксазомиб

Иксазомиба цитрат — пролекарство, которое в физиологических условиях быстро гидролизуется до иксазомиба, его биологически активной формы. Иксазомиб — пероральный, высокоселективный и обратимый ингибитор протеасомы, белкового комплекса, с помощью которого клетки расщепляют регуляторные и повреждённые белки. Блокирование этого пути способствует гибели опухолевых клеток.

Механизм действия

• Мишень: иксазомиб преимущественно связывается с химотрипсиноподобной активностью субъединицы β5 20S-протеасомы и ингибирует её (половинная максимальная ингибирующая концентрация около 3,4 нмоль/л). В более высоких концентрациях он может также ингибировать каспазоподобные (β1) и трипсиноподобные (β2) центры. Ингибирование обратимо и зависит от времени.
• Эффекты на уровне пути: убиквитин-протеасомный путь контролирует расщепление белков и активацию транскрипционного фактора NF-κB, который повышает экспрессию факторов роста и ангиогенных факторов и блокирует апоптоз. Ингибирование протеасомы вызывало апоптоз в нескольких типах опухолевых клеток in vitro.
• Активность при рецидиве заболевания: иксазомиб оказывал цитотоксическое действие in vitro на клетки миеломы пациентов, у которых случился рецидив после нескольких предшествующих терапий, включая бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Совместно с леналидомидом он проявлял синергическую цитотоксичность в линиях клеток миеломы и обладал противоопухолевой активностью в моделях ксенотрансплантатов, включая множественную миелому.
• Микроокружение костного мозга: in vitro он влиял на клетки сосудистого эндотелия, остеокласты и остеобласты; DrugBank также описывает антиангиогенную активность, снижение образования остеокластов и костной резорбции.
• Электрофизиология сердца: удлинения интервала QTc при клинически значимых экспозициях не отмечено (анализ данных 245 пациентов; расчётное среднее изменение 0,07 мс при дозе 4 мг).

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое, пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 1 час после приёма дозы; средняя абсолютная пероральная биодоступность 58 %. Экспозиция возрастает пропорционально дозе в диапазоне 0,2–10,6 мг. Жирная пища снижала AUC на 28 % (а в исследовании однократной дозы 4 мг — пиковую концентрацию на 69 %), поэтому капсулу принимают вне приёма пищи.
• Распределение: связь с белками плазмы 99 %; распределяется в эритроциты (отношение AUC в крови к AUC в плазме 10); объём распределения в равновесном состоянии 543 л.
• Метаболизм: на долю иксазомиба приходилось 70 % связанного с препаратом материала в плазме. Клиренс осуществляется главным образом путём метаболизма с участием нескольких ферментов CYP и белков, не относящихся к CYP, и при клинических концентрациях ни один фермент CYP не преобладает. При концентрациях выше наблюдаемых в клинике вклад вносили CYP3A4 (около 42 %), 1A2 (26 %), 2B6 (16 %), 2C8 (6 %), 2D6 (5 %), 2C19 (5 %) и 2C9 (менее 1 %). Основные пути — гидролиз, деборонирование и N-деалкилирование, а метаболиты, как ожидается, не обладают фармакологической активностью.
• Выведение: мультиэкспоненциальная диспозиция; системный клиренс около 1,86 л/ч (межиндивидуальная вариабельность 44 %); терминальный период полувыведения 9,5 суток; AUC приблизительно удваивается к 15-му дню еженедельного приёма. После приёма дозы с радиоактивной меткой 62 % радиоактивности обнаружено в моче и 22 % в кале; на долю неизменённого иксазомиба приходилось менее 3,5 % дозы, выделенной с мочой.
• Особые группы пациентов: экспозиция сходна при нормальной функции печени и при лёгком нарушении функции печени. Иксазомиб не удаляется при диализе. Сниженная доза при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени и при тяжёлом нарушении функции почек описана в разделе Применение и дозировка.

• Множественная миелома: в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших как минимум одну предшествующую терапию.

• Гиперчувствительность к иксазомибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Иксазомиб всегда назначают вместе с леналидомидом и дексаметазоном, поэтому противопоказания, указанные в SmPC этих препаратов, также действуют.

Иксазомиб назначают вместе с леналидомидом и дексаметазоном, поэтому действуют побочные эффекты всей схемы; остальные перечислены в SmPC препаратов-партнёров. Среди 418 пациентов, получавших схему с иксазомибом, и 417 пациентов, получавших схему с плацебо, наиболее частыми реакциями (20 % и более) были диарея (47 % против 38 %), тромбоцитопения (41 % против 24 %), нейтропения (37 % против 36 %), запор (31 % против 24 %), инфекция верхних дыхательных путей (28 % против 24 %), периферическая нейропатия (28 % против 22 %), тошнота (28 % против 20 %), боль в спине (25 % против 21 %), сыпь (25 % против 15 %), периферические отёки (24 % против 19 %), рвота (23 % против 12 %) и бронхит (20 % против 15 %). Серьёзными реакциями, возникшими не менее чем у 2 % пациентов, были диарея (3 %), тромбоцитопения (2 %) и бронхит (2 %).

Очень частые (≥1/10): инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, тромбоцитопения, нейтропения, периферические нейропатии, диарея, запор, тошнота, рвота, сыпь, боль в спине, артралгия, периферические отёки, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): опоясывающий герпес.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): лекарственное поражение печени, гепатоцеллюлярное повреждение, стеатоз печени, холестатический гепатит, гепатотоксичность (частота, указанная в разделе SmPC, посвящённом предупреждениям).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, синдром лизиса опухоли, синдром задней обратимой энцефалопатии, поперечный миелит, синдром Стивенса-Джонсона, острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз, токсический эпидермальный некролиз.

Несколько редких реакций были зарегистрированы вне исследований фазы 3. Тромбоцитопения и нейтропения 3-й степени были каждая очень частыми. Другие сведения из SmPC:

• Тромбоцитопения: число тромбоцитов 10 000/мм³ или менее было достигнуто у 2 % пациентов в обеих схемах, при этом тромбоцитопения не увеличивала число геморрагических событий или переливаний тромбоцитов.
• Сыпь: преимущественно макуло-папулёзная или пятнистая; 3-й степени у 3 % пациентов (2 % при приёме плацебо).
• Периферическая нейропатия: преимущественно сенсорная (21 % против 15 %); моторная нейропатия отмечена менее чем у 1 %; 3-й степени у 2 % (1 % при приёме плацебо).
• Нарушения со стороны органа зрения: множество различных терминов, в целом 34 % (28 % при приёме плацебо), включая нечёткость зрения, сухость глаз, конъюнктивит (8 % против 2 %) и катаракту.
• Электролиты и другие находки: тяжёлая (3–4-й степени) гипокалиемия чаще встречалась при схеме с иксазомибом (7 % против 2 %). Утомляемость, снижение аппетита, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, аритмия и нарушение функции печени, включая изменения ферментов (11 % против 9 %), возникали со сходной частотой в обеих схемах.
• Инфекции: грибковая и вирусная пневмония со смертельным исходом редко отмечалась при применении этой комбинации.
• Прекращение лечения: при каждой реакции один или несколько из трёх препаратов были отменены не более чем у 3 % пациентов, получавших схему с иксазомибом.

Иксазомиб выводится с участием нескольких ферментов CYP и путей, не связанных с CYP, поэтому ни один фермент не имеет решающего значения, и не ожидается, что он изменяет метаболизм других лекарственных препаратов.

• Сильные ингибиторы CYP3A: при применении кларитромицина Cmax иксазомиба снизилась на 4 %, а AUC увеличилась на 11 %, что клинически не значимо. Изменение дозы не требуется.
• Сильные ингибиторы CYP1A2: клинически значимого изменения экспозиции не отмечено (популяционный фармакокинетический анализ). Изменение дозы не требуется.
• Сильные индукторы CYP3A: рифампицин снижал Cmax иксазомиба на 54 %, а AUC на 74 %. Одновременное применение сильных индукторов CYP3A не рекомендуется. Следует также избегать зверобоя, который индуцирует CYP3A4.
• Влияние иксазомиба на другие препараты: он не является обратимым или зависящим от времени ингибитором CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4/5, не индуцировал CYP1A2, 2B6 или 3A4/5 и не ингибирует P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2-K. Взаимодействия по этим путям не ожидаются. Сам иксазомиб является субстратом P-gp с низким сродством и не является субстратом BCRP, MRP2 или печёночных OATP.
• Пероральные гормональные контрацептивы: дексаметазон — слабый или умеренный индуктор CYP3A4 и других ферментов и транспортёров, поэтому эффективность контрацепции может снижаться. Женщинам, использующим гормональную контрацепцию, следует дополнительно применять барьерный метод.
• Пища: капсулу принимают как минимум за 1 час до еды или через 2 часа после еды; жирная пища снижает всасывание.
• Препараты-партнёры: взаимодействия леналидомида и дексаметазона описаны в их собственных SmPC.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения множественной миеломы. Иксазомиб принимают внутрь вместе с леналидомидом и дексаметазоном, дозы которых определяются в соответствии с их собственными SmPC. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой, примерно в одно и то же время в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого цикла, не менее чем за 1 час до еды или не менее чем через 2 часа после еды. Её нельзя раздавливать, разжёвывать или вскрывать.

Рекомендуемая доза

• Иксазомиб: 4 мг один раз в неделю в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла.
• Леналидомид (начальная доза): 25 мг ежедневно с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла.
• Дексаметазон (начальная доза): 40 мг в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни 28-дневного цикла.
• Перед каждым новым циклом: абсолютное число нейтрофилов не менее 1 000/мм³, число тромбоцитов не менее 75 000/мм³, а негематологическая токсичность, как правило, вернулась к исходному уровню или к 1-й степени либо ниже, по усмотрению врача.
• Продолжительность: до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Свыше 24 циклов лечение должно основываться на индивидуальной оценке соотношения пользы и риска, так как данные о переносимости и токсичности ограничены.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Этапы снижения дозы: 4 мг, затем 3 мг, затем 2,3 мг, затем отмена.
• Чередующийся подход: при перекрывающихся видах токсичности — тромбоцитопении, нейтропении и сыпи — первым шагом является приостановка или снижение дозы леналидомида (см. его SmPC). При дальнейших эпизодах изменения чередуют между леналидомидом и иксазомибом.
• Тромбоцитопения (тромбоциты ниже 30 000/мм³): приостановить иксазомиб и леналидомид до тех пор, пока число тромбоцитов не составит не менее 30 000/мм³; возобновить леналидомид в следующей более низкой дозе, а иксазомиб — в последней применявшейся дозе. При повторении возобновить иксазомиб в следующей более низкой дозе, а леналидомид — в последней применявшейся дозе.
• Нейтропения (нейтрофилы ниже 500/мм³): та же схема — приостановить оба препарата до тех пор, пока число нейтрофилов не составит не менее 500/мм³; рассмотреть назначение Г-КСФ.
• Сыпь: 2-й или 3-й степени — приостановить леналидомид до 1-й степени или ниже и возобновить в следующей более низкой дозе; при повторении приостановить оба препарата и возобновить иксазомиб в следующей более низкой дозе. 4-я степень: прекратить схему.
• Периферическая нейропатия: 1-й степени с болью или 2-й степени — приостановить иксазомиб до 1-й степени или ниже без боли (или до исходного уровня), затем возобновить в последней применявшейся дозе. 2-й степени с болью или 3-й степени — приостановить до восстановления, затем возобновить в следующей более низкой дозе. 4-я степень: прекратить схему.
• Другая негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени: приостановить иксазомиб до восстановления до исходного уровня или не выше 1-й степени; если токсичность связана с иксазомибом, возобновить в следующей более низкой дозе.
• Сниженная начальная доза: 3 мг рекомендуется при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени, тяжёлом нарушении функции почек и терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа.

Препараты сопроводительной терапии

• Противовирусная профилактика: следует рассмотреть для снижения риска реактивации опоясывающего герпеса; у пациентов, получавших её в исследованиях, случаев было меньше.
• Профилактика тромбозов: рекомендуется при применении иксазомиба, леналидомида и дексаметазона с учётом имеющихся у пациента рисков и клинического состояния.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется в возрасте старше 65 лет. У пациентов старше 75 лет лечение было прекращено у 28 % при схеме с иксазомибом и у 16 % при приёме плацебо, а нарушения сердечного ритма возникли у 21 % и 15 % соответственно.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении (общий билирубин не выше верхней границы нормы при АСТ выше неё либо общий билирубин не более чем в 1,5 раза выше верхней границы при любом значении АСТ). 3 мг — при умеренном (общий билирубин более чем в 1,5, но не более чем в 3 раза выше верхней границы) или тяжёлом (более чем в 3 раза выше верхней границы) нарушении.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении (клиренс креатинина 30 мл/мин и более). 3 мг — при тяжёлом нарушении (ниже 30 мл/мин) или терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа. Иксазомиб не удаляется при диализе и может применяться независимо от времени проведения диализа. В SmPC леналидомида приведена собственная схема дозирования при нарушении функции почек.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте младше 18 лет не установлены.

Пропущенная доза или рвота после приёма

• Задержанную или пропущенную дозу принимают, только если до следующей запланированной дозы остаётся не менее 72 часов. В пределах 72 часов до следующей дозы её не принимают, а двойную дозу не принимают никогда.
• Если после приёма дозы возникла рвота, дозу не повторяют; приём возобновляют со следующей запланированной дозы.

Комбинированное лечение

Иксазомиб всегда назначают вместе с леналидомидом и дексаметазоном. Их SmPC содержат дополнительные противопоказания, предупреждения, побочные эффекты и сведения о беременности, которые относятся ко всей схеме.

Тромбоцитопения

Надир тромбоцитов обычно наблюдается между 14-м и 21-м днями каждого 28-дневного цикла, с восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла. Число тромбоцитов следует проверять не реже одного раза в месяц, а в течение первых трёх циклов — чаще, как указано в SmPC леналидомида. Её лечат изменением дозы и переливанием тромбоцитов в соответствии со стандартными руководствами.

Желудочно-кишечная токсичность

Могут возникать диарея, запор, тошнота и рвота, которые иногда требуют противорвотных или противодиарейных препаратов и поддерживающей терапии. Дозу корректируют при тяжёлых симптомах (3–4-й степени), а уровень калия в сыворотке следует контролировать после тяжёлых желудочно-кишечных явлений.

Периферическая нейропатия и периферические отёки

За пациентами следует наблюдать для выявления симптомов периферической нейропатии; новая или усиливающаяся нейропатия может потребовать изменения дозы. При периферических отёках следует искать их причины и проводить поддерживающую терапию; дозу дексаметазона или иксазомиба корректируют при симптомах 3-й или 4-й степени.

Кожные реакции

Сыпь лечат поддерживающей терапией или изменением дозы, если она 2-й степени или выше. Тяжёлые кожные нежелательные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, которые могут быть опасными для жизни или смертельными, отмечались редко. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах при назначении препарата и тщательно наблюдать за ними. При подозрении на такую реакцию иксазомиб немедленно отменяют и рассматривают альтернативное лечение. После серьёзной реакции, такой как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, иксазомиб ни в коем случае нельзя возобновлять.

Тромботическая микроангиопатия

Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром, некоторые из которых закончились смертью. Следует следить за признаками и симптомами; при подозрении на диагноз иксазомиб отменяют и проводят обследование пациента. Если диагноз исключён, иксазомиб можно возобновить. Безопасность возобновления после подтверждённой тромботической микроангиопатии неизвестна.

Гепатотоксичность

О лекарственном поражении печени, гепатоцеллюлярном повреждении, стеатозе печени, холестатическом гепатите и гепатотоксичности сообщалось нечасто. Ферменты печени следует регулярно контролировать, а дозу корректировать при явлениях 3-й или 4-й степени.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: пациенты мужского и женского пола, способные иметь детей, должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 90 дней после него. Иксазомиб не рекомендуется женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Беременность: не рекомендуется, так как он может причинить вред плоду. Данных о применении у человека нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Женщинам следует избегать наступления беременности во время лечения.
• Леналидомид: он структурно родствен талидомиду — известному тератогену для человека, вызывающему тяжёлые, угрожающие жизни врождённые пороки развития. Условия Программы предотвращения беременности для леналидомида должны выполняться, если нет надёжных данных о том, что пациентка не может иметь детей.
• Гормональные контрацептивы: из-за влияния дексаметазона женщинам, использующим пероральные гормональные контрацептивы, следует дополнительно применять барьерный метод.
• Грудное вскармливание и фертильность: в SmPC по вопросам фертильности и лактации даётся отсылка к SmPC леналидомида и дексаметазона.

Влияние на управление транспортными средствами

Иксазомиб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В клинических исследованиях наблюдались утомляемость и головокружение; пациентам, у которых они возникают, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Не хранить при температуре выше 30 °C. Не замораживать. Хранить капсулы в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Поставляются в блистерных полосках из ПВХ–алюминия/алюминия по три капсулы, запечатанных в упаковку-кошелёк, по одной упаковке-кошельку в картонной пачке. Холодовая цепь не требуется. Хранить в недоступном и невидимом для детей месте.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, подлежащий ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B). Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения множественной миеломы. Капсулы иксазомиба принимают дома один раз в неделю, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту для применения совместно с леналидомидом и дексаметазоном, собственные условия поставки которых (включая Программу предотвращения беременности для леналидомида) также действуют.