Ivosidenib

O ivosidenib é um inibidor da enzima isocitrato desidrogenase-1 (IDH1) mutante. A IDH1 normal converte o isocitrato em alfa-cetoglutarato (α-KG). Nos cancros com uma mutação IDH1 R132, a enzima adquire uma nova atividade e converte o α-KG no oncometabolito 2-hidroxiglutarato (2-HG), que bloqueia a diferenciação celular e promove o desenvolvimento tumoral tanto em neoplasias malignas hematológicas como não hematológicas.

Mecanismo de ação

• Inibição da IDH1 mutante: o ivosidenib inibe a enzima mutante a concentrações muito mais baixas do que a enzima de tipo selvagem.
• Menor 2-HG: com 500 mg uma vez por dia, o 2-HG plasmático em doentes com IDH1 mutada desceu para níveis próximos dos de indivíduos saudáveis. A redução média do 2-HG foi de 93,1 % na medula óssea (neoplasias hematológicas) e de 82,2 % nas biopsias tumorais (colangiocarcinoma).
• Diferenciação: em modelos de LMA com IDH1 mutada, o ivosidenib induziu diferenciação mieloide. A forma como atua para além da redução do 2-HG e do restabelecimento da diferenciação não é totalmente conhecida em todas as indicações.
• Efeito no QTc: foi previsto em 173 doentes com LMA e observado em 101 doentes com colangiocarcinoma um prolongamento do QTc dependente da concentração de cerca de 17,2 ms à concentração máxima no estado estacionário com 500 mg uma vez por dia.

Farmacocinética

• Absorção: a mediana do tempo até à concentração máxima é de cerca de 2 horas após uma dose única de 500 mg. No estado estacionário com 500 mg por dia, a concentração máxima média foi de 6145 ng/ml na LMA recém-diagnosticada com azacitidina e de 4799 ng/ml no colangiocarcinoma. Ao longo de um mês, a acumulação foi de cerca de 1,6 vezes para a AUC e 1,2 vezes para a concentração máxima na LMA, e de cerca de 1,5 e 1,2 vezes no colangiocarcinoma; o estado estacionário é atingido em 14 dias. Uma refeição rica em gorduras aumentou a concentração máxima em cerca de 98 % e a AUC em cerca de 25 % em indivíduos saudáveis.
• Distribuição: o volume de distribuição aparente médio no estado estacionário é de 3,20 l/kg na LMA com azacitidina e de 2,97 l/kg no colangiocarcinoma. In vitro, 92–96 % liga-se às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: principalmente por oxidação, em grande parte através do CYP3A4, com N-desalquilação e hidrólise menores; o ivosidenib é o componente predominante (mais de 92 %) da radioatividade plasmática em indivíduos saudáveis. Induz o CYP3A4 (incluindo o seu próprio metabolismo), o CYP2B6, o CYP2C8 e o CYP2C9, e pode induzir o CYP2C19 e as UGT.
• Eliminação: em indivíduos saudáveis, 77 % de uma dose oral única foi encontrada nas fezes (67 % inalterada) e cerca de 17 % na urina (10 % inalterada). No estado estacionário, a depuração aparente média foi de 4,6 l/h com uma semivida terminal média de 98 horas na LMA com azacitidina, e de 6,1 l/h com 129 horas no colangiocarcinoma.
• Populações especiais: ver Administração e posologia para a insuficiência renal e hepática; foi observada uma tendência para mais reações adversas na insuficiência hepática ligeira.

• LMA recém-diagnosticada, em associação com azacitidina: adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) recém-diagnosticada com uma mutação da isocitrato desidrogenase-1 (IDH1) R132 que não são elegíveis para receber quimioterapia de indução padrão.
• Colangiocarcinoma, como monoterapia: adultos com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático com uma mutação IDH1 R132 que foram previamente tratados com pelo menos uma linha prévia de terapêutica sistémica.
• Em ambas as indicações, tem de ser confirmada uma mutação IDH1 R132 com um teste de diagnóstico adequado antes do tratamento (ver Advertências e precauções especiais).

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Administração concomitante com indutores potentes do CYP3A4 ou com dabigatrano.
• Síndrome do segmento QT longo congénito.
• História familiar de morte súbita ou arritmia ventricular polimórfica.
• Intervalo QT/QTc superior a 500 mseg, independentemente do método de correção.

Na LMA recém-diagnosticada (ivosidenib com azacitidina, 72 doentes), as reações mais frequentes foram vómitos (40 %), neutropenia (31 %), trombocitopenia (28 %), prolongamento do intervalo QT no ECG (21 %) e insónia (19 %); as reações graves mais frequentes foram a síndrome de diferenciação (8 %) e a trombocitopenia (3 %). No colangiocarcinoma previamente tratado (ivosidenib isolado, 123 doentes) foram fadiga (43 %), náuseas (42 %), dor abdominal (35 %), diarreia (35 %), diminuição do apetite (24 %), ascite (23 %), vómitos (23 %), anemia (19 %) e erupção cutânea (15 %); as reações graves mais frequentes foram ascite, hiperbilirrubinemia e icterícia colestática (2 % cada). As frequências incluem os acontecimentos por todas as causas, pelo que alguns podem ter outras causas, como a doença ou outros medicamentos.

Muito frequentes (≥1/10): na LMA com azacitidina, síndrome de diferenciação, leucocitose, trombocitopenia, neutropenia, insónia, cefaleia, tonturas, vómitos (incluindo esforços para vomitar), dor numa extremidade, artralgia, dorsalgia e prolongamento do intervalo QT no ECG; no colangiocarcinoma, anemia, diminuição do apetite, neuropatia periférica, cefaleia, ascite, diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal, erupção cutânea (um termo agrupado), fadiga, aspartato aminotransferase aumentada e bilirrubina aumentada no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): na LMA com azacitidina, leucopenia, neuropatia periférica e dor orofaríngea; no colangiocarcinoma, icterícia colestática, hiperbilirrubinemia, quedas, prolongamento do intervalo QT no ECG, alanina aminotransferase aumentada, contagem de glóbulos brancos diminuída e contagem de plaquetas diminuída.

As tabelas do RCM não listam reações nas categorias menos frequentes.

Reações importantes:

• A síndrome de diferenciação ocorreu em 14 % dos 72 doentes com LMA, numa mediana de 20 dias após o início (desde o dia 3 e até ao dia 46). Nenhum doente descontinuou o ivosidenib por esse motivo, e todos os 10 doentes afetados recuperaram após o tratamento ou uma interrupção da dose.
• O prolongamento do intervalo QT no ECG foi notificado em 21 % dos doentes com LMA tratados com azacitidina (11 % de grau 3 ou superior), e 15 % dos que tinham um ECG após a avaliação inicial apresentaram um intervalo QTc superior a 500 mseg; no colangiocarcinoma foi notificado em 10 % (2 % de grau 3 ou superior). A mediana do tempo até ao aparecimento foi de cerca de 29 e 28 dias, e ocorreu desde o dia 1 até 18 e 23 meses após o início.
• Alterações do tratamento: devido a reações adversas, o ivosidenib foi descontinuado em 6 %, interrompido em 35 % e reduzido em 19 % dos doentes com LMA, e descontinuado em 2 %, interrompido em 16 % e reduzido em 4 % dos doentes com colangiocarcinoma.
• Compromisso hepático: observou-se uma tendência para uma maior incidência de reações adversas no compromisso ligeiro (classe A de Child-Pugh).

• Indutores potentes do CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, erva de São João): prevê-se que reduzam as concentrações de ivosidenib; contraindicados.
• Inibidores moderados ou potentes do CYP3A4: o itraconazol (200 mg por dia durante 18 dias) aumentou a AUC de uma dose única de 250 mg de ivosidenib em 169 % em indivíduos saudáveis, sem alteração da concentração máxima. Estes inibidores podem aumentar o risco de prolongamento do QTc, pelo que devem ser consideradas alternativas; se não puderem ser evitados, reduzir o ivosidenib para 250 mg uma vez por dia e vigiar o intervalo QTc. Os inibidores moderados incluem aprepitant, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazol, toranja e sumo de toranja, isavuconazol, verapamilo e atazanavir; os inibidores potentes incluem claritromicina, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, ritonavir e voriconazol.
• Medicamentos que prolongam o QTc (por exemplo, antiarrítmicos, fluoroquinolonas, antagonistas dos recetores 5-HT3, antifúngicos triazólicos): evitar sempre que possível; se não existir alternativa, vigiar atentamente o intervalo QTc.
• Dabigatrano e outros substratos da gp-P: o ivosidenib inibe a gp-P e também a pode induzir. O dabigatrano está contraindicado.
• Substratos do OAT3 e do OATP1B1/1B3: o ivosidenib inibe estes transportadores e pode aumentar a exposição aos substratos do OAT3 (benzilpenicilina, furosemida) e aos substratos sensíveis do OATP1B1/1B3 (atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina). Evitar sempre que possível; ter precaução se não existir alternativa. Se a furosemida for necessária para controlar a síndrome de diferenciação, vigiar os eletrólitos e o intervalo QTc.
• Indução do CYP e das UGT: o ivosidenib induz o CYP3A4, o CYP2B6, o CYP2C8 e o CYP2C9 e pode induzir o CYP2C19 e as UGT, reduzindo a exposição aos seus substratos. Devem ser consideradas alternativas adequadas, e vigiada a perda de eficácia, para substratos de índice terapêutico estreito como alfentanilo, fentanilo, ciclosporina, everolímus, pimozida, quinidina, sirolímus, tacrolímus, atazanavir (CYP3A4); ciclofosfamida, ifosfamida, metadona (CYP2B6); paclitaxel, pioglitazona, repaglinida (CYP2C8); fenitoína, varfarina (CYP2C9); e para o omeprazol (CYP2C19) e substratos das UGT como lamotrigina e raltegravir.
• O itraconazol e o cetoconazol não devem ser utilizados com Tibsovo porque se prevê a perda da sua eficácia antifúngica.
• Contracetivos hormonais: as concentrações podem diminuir; recomenda-se um método de barreira durante pelo menos 1 mês após a última dose.
• Alimentos: uma refeição rica em gorduras aumenta a exposição, pelo que não se come nada durante 2 horas antes e 1 hora depois da toma dos comprimidos. A toranja e o sumo de toranja têm de ser evitados.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Antes de tomar Tibsovo, os doentes têm de ter confirmação de uma mutação IDH1 R132 com um teste de diagnóstico adequado. Os comprimidos são tomados uma vez por dia, aproximadamente à mesma hora todos os dias, engolidos inteiros com água, sem comer nada durante 2 horas antes e até 1 hora depois da dose. Os doentes não devem engolir o exsicante de sílica gel que se encontra no frasco dos comprimidos.

Dose recomendada

• Leucemia mieloide aguda: 500 mg (2 comprimidos de 250 mg) por via oral uma vez por dia nos dias 1–28 de cada ciclo, começando no dia 1 do ciclo 1 em conjunto com azacitidina 75 mg/m² de superfície corporal, administrada por via intravenosa ou subcutânea uma vez por dia nos dias 1–7 de cada ciclo de 28 dias. O primeiro ciclo de azacitidina é administrado a 100 % da dose. Recomenda-se um tratamento com um mínimo de 6 ciclos, que continua até à progressão da doença ou até deixar de ser tolerado. A azacitidina é doseada de acordo com a sua própria informação do produto.
• Colangiocarcinoma: 500 mg (2 comprimidos de 250 mg) por via oral uma vez por dia, continuado até à progressão da doença ou até deixar de ser tolerado.

Monitorização antes e durante o tratamento

• Tem de ser realizado um ECG antes de iniciar o tratamento. O intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca (QTc) deve ser inferior a 450 mseg antes de iniciar; se o QT for anormal, a relação benefício/risco do início do tratamento deve ser cuidadosamente reavaliada. Com prolongamento do QTc entre 480 mseg e 500 mseg, o início deve continuar a ser excecional e acompanhado de vigilância atenta.
• Os ECG são repetidos pelo menos semanalmente durante as primeiras 3 semanas e depois mensalmente se o intervalo QTc se mantiver em 480 mseg ou menos, e sempre que os sintomas sugiram um problema. As anomalias do QTc devem ser tratadas prontamente; o RCM indica as modificações da dose para o prolongamento do QTc e outras reações adversas na sua tabela de modificação da dose.

Ajustes de dose

• Inibidores moderados ou potentes do CYP3A4 que não podem ser evitados: reduzir para 250 mg uma vez por dia, com um ECG antes da coadministração, vigilância semanal durante pelo menos 3 semanas e depois conforme clinicamente indicado.
• Síndrome de diferenciação: interromper Tibsovo se os sinais ou sintomas graves persistirem durante mais de 48 horas após o início dos corticosteroides sistémicos, e retomar com 500 mg uma vez por dia quando forem moderados ou inferiores e o estado clínico tiver melhorado.
• Prolongamento do QTc com sinais ou sintomas de arritmia potencialmente fatal: descontinuar permanentemente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste de dose para doentes com 65 anos ou mais; não existem dados para doentes com 85 anos ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro (TFGe de 60 a menos de 90 ml/min/1,73 m²) ou moderado (TFGe de 30 a menos de 60). Não foi determinada uma dose para o compromisso grave (TFGe inferior a 30): utilizar com precaução e vigiar atentamente.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (classe A de Child-Pugh). Não foi determinada uma dose para o compromisso moderado ou grave (classes B e C de Child-Pugh): utilizar com precaução e vigiar atentamente.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose esquecida ou vomitada

Se uma dose for esquecida ou não for tomada à hora habitual, os comprimidos devem ser tomados o mais rapidamente possível dentro de 12 horas após a dose esquecida; não devem ser tomadas duas doses dentro de 12 horas. Os comprimidos são tomados como habitualmente no dia seguinte. Se uma dose for vomitada, não devem ser tomados comprimidos de substituição; os comprimidos são tomados como habitualmente no dia seguinte.

Mutação IDH1 R132 necessária

Antes de tomar Tibsovo, os doentes têm de ter confirmação de uma mutação IDH1 R132 com um teste de diagnóstico adequado.

Síndrome de diferenciação na leucemia mieloide aguda

Foi notificada síndrome de diferenciação com o ivosidenib. Pode ser potencialmente fatal ou fatal se não for tratada e está associada à rápida proliferação e diferenciação das células mieloides. Os sintomas incluem leucocitose não infeciosa, edema periférico, pirexia, dispneia, derrame pleural, hipotensão, hipoxia, edema pulmonar, pneumonite, derrame pericárdico, erupção cutânea, sobrecarga de líquidos, síndrome de lise tumoral e aumento da creatinina.

• Os doentes têm de ser informados sobre os sinais e sintomas, aconselhados a contactar o seu médico imediatamente se estes ocorrerem e informados de que devem ter sempre consigo o Cartão de Alerta do Doente.
• Se houver suspeita de síndrome de diferenciação, são administrados corticosteroides sistémicos e é iniciada a monitorização hemodinâmica, que continua até à resolução dos sintomas e durante um mínimo de 3 dias.
• Se se observar leucocitose, é iniciado o tratamento com hidroxicarbamida de acordo com as normas de cuidados institucionais, com leucaférese conforme clinicamente indicado.
• Os corticosteroides e a hidroxicarbamida são reduzidos gradualmente apenas depois de os sintomas terem desaparecido; os sintomas podem reaparecer se forem interrompidos demasiado cedo.
• Tibsovo é interrompido se os sinais ou sintomas graves persistirem durante mais de 48 horas após o início dos corticosteroides sistémicos, e retomado com 500 mg uma vez por dia quando forem moderados ou inferiores e o estado clínico do doente tiver melhorado.

Prolongamento do intervalo QTc

• Foi notificado prolongamento do QTc. Os doentes devem ser informados dos seus sinais e sintomas (palpitações, tonturas, síncope ou mesmo paragem cardíaca) e aconselhados a contactar o seu médico imediatamente se estes ocorrerem.
• Em caso de vómitos e/ou diarreia graves, têm de ser avaliados os eletrólitos séricos, especialmente o potássio e o magnésio.
• Os medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QTc e os inibidores moderados ou potentes do CYP3A4 podem somar-se ao risco e devem ser evitados sempre que possível; se não existir uma alternativa adequada, os doentes são tratados com precaução e vigiados atentamente.
• Os doentes com insuficiência cardíaca congestiva ou anomalias eletrolíticas necessitam de vigilância atenta, com ECG periódicos e controlo dos eletrólitos. O ivosidenib deve ser utilizado com precaução em doentes com albumina abaixo do intervalo normal ou com baixo peso.
• O tratamento tem de ser permanentemente descontinuado se ocorrer prolongamento do QTc com sinais ou sintomas de arritmia potencialmente fatal.

Compromisso renal e hepático

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas no compromisso renal grave (TFGe inferior a 30 ml/min/1,73 m²) nem no compromisso hepático moderado e grave (classes B e C de Child-Pugh); Tibsovo deve ser utilizado com precaução e os doentes vigiados atentamente. Também se aconselha precaução no compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh).

Substratos do CYP3A4

O ivosidenib induz o CYP3A4 e pode reduzir a exposição aos substratos do CYP3A4. Os doentes devem ser vigiados quanto à perda de eficácia antifúngica se o itraconazol ou o cetoconazol não puderem ser evitados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento e evitar engravidar durante o tratamento. As mulheres com potencial para engravidar, e os homens com parceiras com potencial para engravidar, devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose. Uma vez que o ivosidenib pode reduzir as concentrações dos contracetivos hormonais, recomenda-se um método alternativo, como a contraceção de barreira.
• Gravidez: não existem dados adequados sobre a utilização em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Tibsovo não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz. Os doentes devem ser informados do risco potencial para o feto se ocorrer gravidez durante o tratamento ou no mês seguinte à última dose.
• Amamentação: desconhece-se se o ivosidenib ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para o recém-nascido ou o lactente. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos nem estudos de fertilidade em animais.

Lactose e sódio

Cada comprimido contém 9,5 mg de lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose devem evitar Tibsovo. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente «isento de sódio».

Efeitos sobre a condução

O ivosidenib tem uma influência ligeira sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas fadiga e tonturas, que devem ser tidas em consideração ao avaliar a capacidade de um doente para conduzir ou utilizar máquinas.

Tibsovo não necessita de qualquer temperatura especial de conservação. Manter o frasco bem fechado para proteger os comprimidos da humidade. Os comprimidos são fornecidos num frasco de polietileno de alta densidade com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças e um revestimento selado por indução. Cada frasco contém 60 comprimidos revestidos por película e um exsicante de sílica gel num recipiente, que não deve ser engolido.

5 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (anexo II B da autorização de introdução no mercado); o tratamento é iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Tibsovo é tomado em casa sob a forma de comprimidos revestidos por película, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.