Ivosidenib

L’ivosidenib est un inhibiteur de l’enzyme isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1) mutante. L’IDH1 normale convertit l’isocitrate en alpha-cétoglutarate (α-KG). Dans les cancers présentant une mutation IDH1 R132, l’enzyme acquiert une nouvelle activité et convertit l’α-KG en oncométabolite 2-hydroxyglutarate (2-HG), qui bloque la différenciation cellulaire et favorise le développement tumoral, à la fois dans les hémopathies malignes et dans les tumeurs malignes non hématologiques.

Mécanisme d’action

• Inhibition de l’IDH1 mutante : l’ivosidenib inhibe l’enzyme mutante à des concentrations beaucoup plus faibles que l’enzyme de type sauvage.
• 2-HG plus bas : avec 500 mg une fois par jour, le 2-HG plasmatique des patients présentant une IDH1 mutée a diminué jusqu’à des niveaux proches de ceux des sujets sains. La réduction moyenne du 2-HG était de 93,1 % dans la moelle osseuse (hémopathies malignes) et de 82,2 % dans les biopsies tumorales (cholangiocarcinome).
• Différenciation : dans des modèles de LAM avec IDH1 mutée, l’ivosidenib a induit une différenciation myéloïde. La façon dont il agit au-delà de la baisse du 2-HG et du rétablissement de la différenciation n’est pas entièrement élucidée selon les indications.
• Effet sur le QTc : un allongement du QTc dépendant de la concentration d’environ 17,2 ms à la concentration maximale à l’état d’équilibre avec 500 mg une fois par jour a été prédit chez 173 patients atteints de LAM et observé chez 101 patients atteints de cholangiocarcinome.

Pharmacocinétique

• Absorption : le temps médian jusqu’à la concentration maximale est d’environ 2 heures après une dose unique de 500 mg. À l’état d’équilibre avec 500 mg par jour, la concentration maximale moyenne était de 6 145 ng/ml dans la LAM nouvellement diagnostiquée avec l’azacitidine et de 4 799 ng/ml dans le cholangiocarcinome. Sur un mois, l’accumulation était d’environ 1,6 fois pour l’ASC et de 1,2 fois pour la concentration maximale dans la LAM, et d’environ 1,5 et 1,2 fois dans le cholangiocarcinome ; l’état d’équilibre est atteint en 14 jours. Un repas riche en graisses a augmenté la concentration maximale d’environ 98 % et l’ASC d’environ 25 % chez des sujets sains.
• Distribution : le volume de distribution apparent moyen à l’état d’équilibre est de 3,20 l/kg dans la LAM avec l’azacitidine et de 2,97 l/kg dans le cholangiocarcinome. In vitro, 92–96 % sont liés aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : principalement par oxydation, en grande partie via le CYP3A4, avec une N-désalkylation et une hydrolyse mineures ; l’ivosidenib est le composant prédominant (plus de 92 %) de la radioactivité plasmatique chez les sujets sains. Il induit le CYP3A4 (y compris son propre métabolisme), le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP2C9, et peut induire le CYP2C19 et les UGT.
• Élimination : chez des sujets sains, 77 % d’une dose orale unique ont été retrouvés dans les fèces (67 % sous forme inchangée) et environ 17 % dans l’urine (10 % sous forme inchangée). À l’état d’équilibre, la clairance apparente moyenne était de 4,6 l/h avec une demi-vie terminale moyenne de 98 heures dans la LAM avec l’azacitidine, et de 6,1 l/h avec 129 heures dans le cholangiocarcinome.
• Populations particulières : voir Administration et posologie pour l’insuffisance rénale et hépatique ; une tendance à davantage d’effets indésirables a été observée en cas d’insuffisance hépatique légère.

• LAM nouvellement diagnostiquée, en association avec l’azacitidine : adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation de l’isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1) R132 qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie d’induction standard.
• Cholangiocarcinome, en monothérapie : adultes atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 préalablement traités par au moins une ligne de traitement systémique.
• Dans les deux indications, une mutation IDH1 R132 doit être confirmée par un test diagnostique approprié avant le traitement (voir Précautions particulières).

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 ou de dabigatran.
• Syndrome du QT long congénital.
• Antécédent familial de mort subite ou d’arythmie ventriculaire polymorphe.
• Intervalle QT/QTc supérieur à 500 ms, quelle que soit la méthode de correction.

Dans la LAM nouvellement diagnostiquée (ivosidenib avec azacitidine, 72 patients), les réactions les plus fréquentes ont été les vomissements (40 %), la neutropénie (31 %), la thrombopénie (28 %), l’allongement de l’intervalle QT à l’ECG (21 %) et l’insomnie (19 %) ; les réactions graves les plus fréquentes ont été le syndrome de différenciation (8 %) et la thrombopénie (3 %). Dans le cholangiocarcinome préalablement traité (ivosidenib seul, 123 patients), il s’agissait de la fatigue (43 %), des nausées (42 %), de la douleur abdominale (35 %), de la diarrhée (35 %), de la diminution de l’appétit (24 %), de l’ascite (23 %), des vomissements (23 %), de l’anémie (19 %) et du rash (15 %) ; les réactions graves les plus fréquentes ont été l’ascite, l’hyperbilirubinémie et l’ictère cholestatique (2 % chacune). Les fréquences tiennent compte des événements toutes causes confondues ; certains peuvent donc avoir d’autres causes, telles que la maladie ou d’autres médicaments.

Très fréquents (≥1/10) : dans la LAM avec azacitidine, syndrome de différenciation, leucocytose, thrombopénie, neutropénie, insomnie, céphalée, sensation vertigineuse, vomissements (y compris efforts de vomissement), douleur dans une extrémité, arthralgie, dorsalgie et allongement de l’intervalle QT à l’ECG ; dans le cholangiocarcinome, anémie, diminution de l’appétit, neuropathie périphérique, céphalée, ascite, diarrhée, vomissements, nausées, douleur abdominale, rash (terme regroupé), fatigue, aspartate aminotransférase augmentée et bilirubine sanguine augmentée.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : dans la LAM avec azacitidine, leucopénie, neuropathie périphérique et douleur oropharyngée ; dans le cholangiocarcinome, ictère cholestatique, hyperbilirubinémie, chutes, allongement de l’intervalle QT à l’ECG, alanine aminotransférase augmentée, diminution du nombre de globules blancs et diminution de la numération plaquettaire.

Les tableaux du RCP ne répertorient aucune réaction dans les catégories moins fréquentes.

Réactions importantes :

• Un syndrome de différenciation est survenu chez 14 % des 72 patients atteints de LAM, à une médiane de 20 jours après le début du traitement (dès le jour 3 et jusqu’au jour 46). Aucun patient n’a arrêté l’ivosidenib en raison de ce syndrome, et les 10 patients concernés se sont tous rétablis après un traitement ou une interruption de la dose.
• Un allongement de l’intervalle QT à l’ECG a été rapporté chez 21 % des patients atteints de LAM traités par l’azacitidine (11 % de grade 3 ou supérieur), et 15 % de ceux ayant eu un ECG après l’évaluation initiale avaient un intervalle QTc supérieur à 500 ms ; dans le cholangiocarcinome, il a été rapporté chez 10 % (2 % de grade 3 ou supérieur). Le délai médian d’apparition était d’environ 29 et 28 jours, et il est survenu du jour 1 jusqu’à 18 et 23 mois après le début du traitement.
• Modifications du traitement : en raison d’effets indésirables, l’ivosidenib a été arrêté chez 6 %, interrompu chez 35 % et diminué chez 19 % des patients atteints de LAM, et arrêté chez 2 %, interrompu chez 16 % et diminué chez 4 % des patients atteints de cholangiocarcinome.
• Insuffisance hépatique : une tendance à une incidence plus élevée d’effets indésirables a été observée en cas d’insuffisance légère (classe A de Child-Pugh).

• Inducteurs puissants du CYP3A4 (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) : diminution attendue des concentrations d’ivosidenib ; contre-indiqués.
• Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 : l’itraconazole (200 mg par jour pendant 18 jours) a augmenté l’ASC d’une dose unique de 250 mg d’ivosidenib de 169 % chez des sujets sains, sans modification de la concentration maximale. Ces inhibiteurs peuvent augmenter le risque d’allongement du QTc, c’est pourquoi des alternatives doivent être envisagées ; s’ils ne peuvent pas être évités, réduire l’ivosidenib à 250 mg une fois par jour et surveiller l’intervalle QTc. Les inhibiteurs modérés comprennent l’aprépitant, la ciclosporine, le diltiazem, l’érythromycine, le fluconazole, le pamplemousse et le jus de pamplemousse, l’isavuconazole, le vérapamil et l’atazanavir ; les inhibiteurs puissants comprennent la clarithromycine, l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le ritonavir et le voriconazole.
• Médicaments allongeant l’intervalle QTc (par exemple antiarythmiques, fluoroquinolones, antagonistes des récepteurs 5-HT3, antifongiques triazolés) : à éviter dans la mesure du possible ; en l’absence d’alternative, surveiller étroitement l’intervalle QTc.
• Dabigatran et autres substrats de la P-gp : l’ivosidenib inhibe la P-gp et peut également l’induire. Le dabigatran est contre-indiqué.
• Substrats d’OAT3 et d’OATP1B1/1B3 : l’ivosidenib inhibe ces transporteurs et peut augmenter l’exposition aux substrats d’OAT3 (benzylpénicilline, furosémide) et aux substrats sensibles d’OATP1B1/1B3 (atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine). À éviter dans la mesure du possible ; utiliser avec prudence s’il n’existe pas d’alternative. Si le furosémide est nécessaire pour prendre en charge un syndrome de différenciation, surveiller les électrolytes et l’intervalle QTc.
• Induction du CYP et des UGT : l’ivosidenib induit le CYP3A4, le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP2C9 et peut induire le CYP2C19 et les UGT, ce qui diminue l’exposition à leurs substrats. Des alternatives appropriées doivent être envisagées, et la perte d’efficacité surveillée, pour les substrats à marge thérapeutique étroite tels que l’alfentanil, le fentanyl, la ciclosporine, l’évérolimus, le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus, l’atazanavir (CYP3A4) ; le cyclophosphamide, l’ifosfamide, la méthadone (CYP2B6) ; le paclitaxel, la pioglitazone, le répaglinide (CYP2C8) ; la phénytoïne, la warfarine (CYP2C9) ; et pour l’oméprazole (CYP2C19) et les substrats des UGT tels que la lamotrigine et le raltégravir.
• L’itraconazole et le kétoconazole ne doivent pas être utilisés avec Tibsovo car leur efficacité antifongique devrait être perdue.
• Contraceptifs hormonaux : les concentrations peuvent diminuer ; une méthode de barrière est recommandée pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• Aliments : un repas riche en graisses augmente l’exposition ; aucun aliment n’est donc pris pendant les 2 heures précédant et pendant 1 heure suivant la prise des comprimés. Le pamplemousse et le jus de pamplemousse doivent être évités.

Le traitement doit être instauré sous la supervision de médecins expérimentés dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Avant de prendre Tibsovo, les patients doivent avoir une confirmation d’une mutation IDH1 R132 à l’aide d’un test diagnostique approprié. Les comprimés se prennent une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour, avalés entiers avec de l’eau, sans rien manger pendant les 2 heures précédant la dose ni pendant 1 heure après. Les patients ne doivent pas avaler le dessiccant de gel de silice présent dans le flacon de comprimés.

Dose recommandée

• Leucémie aiguë myéloïde : 500 mg (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois par jour les jours 1–28 de chaque cycle, en commençant au jour 1 du cycle 1 avec l’azacitidine 75 mg/m² de surface corporelle, administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée une fois par jour les jours 1–7 de chaque cycle de 28 jours. Le premier cycle d’azacitidine est administré à 100 % de la dose. Un traitement d’au moins 6 cycles est recommandé et se poursuit jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce qu’il ne soit plus toléré. L’azacitidine est dosée conformément à sa propre information produit.
• Cholangiocarcinome : 500 mg (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois par jour, poursuivis jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le traitement ne soit plus toléré.

Surveillance avant et pendant le traitement

• Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement. L’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) doit être inférieur à 450 ms avant le début ; si le QT est anormal, le rapport bénéfice/risque du début du traitement doit être soigneusement réévalué. En cas d’allongement du QTc entre 480 ms et 500 ms, le début du traitement doit rester exceptionnel et s’accompagner d’une surveillance étroite.
• Les ECG sont répétés au moins une fois par semaine pendant les 3 premières semaines, puis tous les mois si l’intervalle QTc reste inférieur ou égal à 480 ms, et chaque fois que des symptômes évoquent un problème. Les anomalies du QTc doivent être prises en charge rapidement ; le RCP indique les modifications de dose pour l’allongement du QTc et les autres effets indésirables dans son tableau de modification de dose.

Ajustements de dose

• Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 impossibles à éviter : réduire à 250 mg une fois par jour, avec un ECG avant l’administration concomitante, une surveillance hebdomadaire pendant au moins 3 semaines, puis selon l’indication clinique.
• Syndrome de différenciation : interrompre Tibsovo si des signes ou symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après le début des corticoïdes systémiques, et reprendre à 500 mg une fois par jour lorsqu’ils sont modérés ou moins et que l’état clinique s’est amélioré.
• Allongement du QTc avec des signes ou symptômes d’arythmie menaçant le pronostic vital : arrêter définitivement.

Populations particulières

• Personnes âgées : aucun ajustement de dose pour les patients âgés de 65 ans ou plus ; il n’y a pas de données pour les patients âgés de 85 ans ou plus.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (DFGe de 60 à moins de 90 ml/min/1,73 m²) ou modérée (DFGe de 30 à moins de 60). Aucune dose n’a été déterminée en cas d’insuffisance sévère (DFGe inférieur à 30) : utiliser avec prudence et surveiller étroitement.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (classe A de Child-Pugh). Aucune dose n’a été déterminée en cas d’insuffisance modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh) : utiliser avec prudence et surveiller étroitement.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée ou vomie

Si une dose est oubliée ou n’est pas prise à l’heure habituelle, les comprimés doivent être pris dès que possible dans les 12 heures suivant la dose oubliée ; deux doses ne doivent pas être prises dans un intervalle de 12 heures. Les comprimés sont pris comme d’habitude le lendemain. Si une dose est vomie, les comprimés de remplacement ne doivent pas être pris ; les comprimés sont pris comme d’habitude le lendemain.

Mutation IDH1 R132 requise

Avant de prendre Tibsovo, les patients doivent avoir une confirmation d’une mutation IDH1 R132 à l’aide d’un test diagnostique approprié.

Syndrome de différenciation dans la leucémie aiguë myéloïde

Un syndrome de différenciation a été rapporté avec l’ivosidenib. Il peut engager le pronostic vital ou être fatal s’il n’est pas traité, et est associé à une prolifération et une différenciation rapides des cellules myéloïdes. Les symptômes comprennent : leucocytose non infectieuse, œdème périphérique, fièvre, dyspnée, épanchement pleural, hypotension, hypoxie, œdème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, épanchement péricardique, rash, surcharge liquidienne, syndrome de lyse tumorale et augmentation de la créatinine.

• Les patients doivent être informés des signes et symptômes, avertis de contacter immédiatement leur médecin s’ils surviennent, et informés qu’ils doivent avoir sur eux en permanence la carte d’alerte du patient.
• En cas de suspicion de syndrome de différenciation, des corticoïdes systémiques sont administrés et une surveillance hémodynamique est instaurée, poursuivie jusqu’à la résolution des symptômes et pendant au moins 3 jours.
• En cas de leucocytose, un traitement par hydroxycarbamide est instauré selon les standards de soins de l’établissement, avec une leucaphérèse selon l’indication clinique.
• Les corticoïdes et l’hydroxycarbamide ne sont diminués progressivement qu’après la résolution des symptômes ; les symptômes peuvent réapparaître s’ils sont arrêtés trop tôt.
• Tibsovo est interrompu si des signes ou symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après le début des corticoïdes systémiques, et repris à 500 mg une fois par jour lorsqu’ils sont modérés ou moins et que l’état clinique du patient s’est amélioré.

Allongement de l’intervalle QTc

• Un allongement du QTc a été rapporté. Les patients doivent être informés de ses signes et symptômes (palpitation, sensation vertigineuse, syncope voire arrêt cardiaque) et avertis de contacter immédiatement leur médecin s’ils surviennent.
• En cas de vomissements et/ou de diarrhée sévères, les électrolytes sériques, en particulier le potassium et le magnésium, doivent être évalués.
• Les médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc, ainsi que les inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4, peuvent s’ajouter au risque et doivent être évités autant que possible ; en l’absence d’alternative appropriée, les patients sont traités avec prudence et étroitement surveillés.
• Les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies électrolytiques nécessitent une surveillance étroite, avec des ECG périodiques et des contrôles des électrolytes. L’ivosidenib doit être utilisé avec prudence chez les patients dont l’albumine est inférieure à la normale ou qui présentent une insuffisance pondérale.
• Le traitement doit être arrêté définitivement si un allongement du QTc survient avec des signes ou symptômes d’arythmie menaçant le pronostic vital.

Insuffisance rénale et hépatique

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies en cas d’insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m²) ni d’insuffisance hépatique modérée et sévère (classes B et C de Child-Pugh) ; Tibsovo doit être utilisé avec prudence et les patients étroitement surveillés. La prudence est également recommandée en cas d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh).

Substrats du CYP3A4

L’ivosidenib induit le CYP3A4 et peut diminuer l’exposition aux substrats du CYP3A4. Les patients doivent être surveillés afin de détecter une perte d’efficacité antifongique si l’itraconazole ou le kétoconazole ne peuvent pas être évités.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer et éviter de devenir enceintes pendant le traitement. Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes dont la partenaire est en âge de procréer, doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Comme l’ivosidenib peut diminuer les concentrations des contraceptifs hormonaux, une méthode alternative telle que la contraception par méthode de barrière est recommandée.
• Grossesse : il n’existe pas de données adéquates chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Tibsovo n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace. Les patients doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus si une grossesse survient pendant le traitement ou dans le mois suivant la dernière dose.
• Allaitement : on ne sait pas si l’ivosidenib ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme ni d’études de fertilité chez l’animal.

Lactose et sodium

Chaque comprimé contient 9,5 mg de lactose. Les patients présentant de rares problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose doivent éviter Tibsovo. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effet sur l’aptitude à conduire

L’ivosidenib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et des sensations vertigineuses ont été rapportées et doivent être prises en compte lors de l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire ou à utiliser des machines.

Tibsovo ne nécessite aucune précaution particulière de conservation concernant la température. Conserver le flacon soigneusement fermé afin de protéger les comprimés de l’humidité. Les comprimés sont conditionnés dans un flacon en polyéthylène haute densité avec une fermeture en polypropylène sécurité enfants et un opercule thermoscellé par induction. Chaque flacon contient 60 comprimés pelliculés et un dessiccant à base de gel de silice dans une cartouche, qui ne doit pas être avalé.

5 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché) ; le traitement est instauré sous la supervision de médecins expérimentés dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Tibsovo est pris à domicile sous forme de comprimés pelliculés ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.