Ivosidenib

Ivosidenib ist ein Inhibitor des mutierten Enzyms Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1). Normales IDH1 wandelt Isocitrat in alpha-Ketoglutarat (α-KG) um. Bei Krebserkrankungen mit einer IDH1-R132-Mutation erhält das Enzym eine neue Aktivität und wandelt α-KG in den Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2-HG) um, der die Zelldifferenzierung blockiert und die Tumorentwicklung sowohl bei hämatologischen als auch bei nicht hämatologischen malignen Erkrankungen fördert.

Wirkmechanismus

• Hemmung von mutiertem IDH1: Ivosidenib hemmt das mutierte Enzym bei deutlich niedrigeren Konzentrationen als das Wildtyp-Enzym.
• Niedrigeres 2-HG: Unter 500 mg einmal täglich fiel das 2-HG im Plasma bei Patienten mit mutiertem IDH1 auf Werte nahe denen gesunder Probanden. Die mittlere Verringerung des 2-HG betrug 93,1 % im Knochenmark (hämatologische Malignome) und 82,2 % in Tumorbiopsien (Cholangiokarzinom).
• Differenzierung: In Modellen der IDH1-mutierten AML induzierte Ivosidenib die myeloische Differenzierung. Wie es über die Senkung von 2-HG und die Wiederherstellung der Differenzierung hinaus wirkt, ist über die Anwendungsgebiete hinweg nicht vollständig geklärt.
• QTc-Effekt: Eine konzentrationsabhängige QTc-Verlängerung von etwa 17,2 ms bei der Spitzenkonzentration im Steady State unter 500 mg einmal täglich wurde bei 173 Patienten mit AML vorhergesagt und bei 101 Patienten mit Cholangiokarzinom beobachtet.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt nach einer Einzeldosis von 500 mg etwa 2 Stunden. Im Steady State unter 500 mg täglich betrug die mittlere Spitzenkonzentration 6.145 ng/ml bei neu diagnostizierter AML mit Azacitidin und 4.799 ng/ml bei Cholangiokarzinom. Innerhalb eines Monats betrug die Akkumulation bei AML etwa das 1,6-Fache für die AUC und das 1,2-Fache für die Spitzenkonzentration, beim Cholangiokarzinom etwa das 1,5-Fache bzw. das 1,2-Fache; der Steady State wird innerhalb von 14 Tagen erreicht. Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte bei gesunden Probanden die Spitzenkonzentration um etwa 98 % und die AUC um etwa 25 %.
• Verteilung: Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 3,20 l/kg bei AML mit Azacitidin und 2,97 l/kg bei Cholangiokarzinom. In vitro sind 92–96 % an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: Hauptsächlich durch Oxidation, überwiegend über CYP3A4, mit geringer N-Dealkylierung und Hydrolyse; Ivosidenib ist die vorherrschende Komponente (über 92 %) der Plasmaradioaktivität bei gesunden Probanden. Es induziert CYP3A4 (einschließlich seines eigenen Metabolismus), CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9 und kann CYP2C19 und UGTs induzieren.
• Elimination: Bei gesunden Probanden wurden 77 % einer oralen Einzeldosis in den Fäzes (67 % unverändert) und etwa 17 % im Urin (10 % unverändert) gefunden. Im Steady State betrug die mittlere scheinbare Clearance 4,6 l/h bei einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 98 Stunden bei AML mit Azacitidin und 6,1 l/h bei 129 Stunden bei Cholangiokarzinom.
• Besondere Patientengruppen: Zu Nieren- und Leberfunktionsstörung siehe Verabreichung und Dosierung; bei leichter Leberfunktionsstörung wurde ein Trend zu mehr Nebenwirkungen beobachtet.

• Neu diagnostizierte AML, in Kombination mit Azacitidin: Erwachsene mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer Isocitrat-Dehydrogenase-1(IDH1)-R132-Mutation, bei denen eine Standard-Induktionschemotherapie nicht in Frage kommt.
• Cholangiokarzinom, als Monotherapie: Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer IDH1-R132-Mutation, die zuvor mit mindestens einer systemischen Therapielinie behandelt wurden.
• Bei beiden Anwendungsgebieten muss vor der Behandlung eine IDH1-R132-Mutation mit einem geeigneten diagnostischen Test bestätigt werden (siehe Besondere Hinweise).

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren oder von Dabigatran.
• Angeborenes Long-QT-Syndrom.
• Plötzlicher Tod oder polymorphe ventrikuläre Arrhythmie in der Familienanamnese.
• QT/QTc-Intervall über 500 ms, unabhängig von der Korrekturmethode.

Bei neu diagnostizierter AML (Ivosidenib mit Azacitidin, 72 Patienten) waren die häufigsten Nebenwirkungen Erbrechen (40 %), Neutropenie (31 %), Thrombozytopenie (28 %), QT-Verlängerung im EKG (21 %) und Schlaflosigkeit (19 %); die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren das Differenzierungssyndrom (8 %) und Thrombozytopenie (3 %). Bei vorbehandeltem Cholangiokarzinom (Ivosidenib allein, 123 Patienten) waren es Ermüdung (43 %), Übelkeit (42 %), Abdominalschmerz (35 %), Durchfall (35 %), verminderter Appetit (24 %), Aszites (23 %), Erbrechen (23 %), Anämie (19 %) und Hautausschlag (15 %); die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Aszites, Hyperbilirubinämie und cholestatische Gelbsucht (jeweils 2 %). Die Häufigkeiten beruhen auf Ereignissen jeglicher Ursache, sodass manche andere Ursachen haben können, etwa die Erkrankung oder andere Arzneimittel.

Sehr häufig (≥1/10): bei AML mit Azacitidin Differenzierungssyndrom, Leukozytose, Thrombozytopenie, Neutropenie, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Erbrechen (einschließlich Würgen), Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Rückenschmerzen und QT-Verlängerung im EKG; bei Cholangiokarzinom Anämie, verminderter Appetit, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Aszites, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz, Hautausschlag (ein Sammelbegriff), Ermüdung, Aspartat-Aminotransferase erhöht und Bilirubin im Blut erhöht.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): bei AML mit Azacitidin Leukopenie, periphere Neuropathie und oropharyngeale Schmerzen; bei Cholangiokarzinom cholestatische Gelbsucht, Hyperbilirubinämie, Stürze, QT-Verlängerung im EKG, Alanin-Aminotransferase erhöht, Leukozytenzahl erniedrigt und Thrombozytenzahl vermindert.

In den Tabellen der Fachinformation sind keine Nebenwirkungen in den selteneren Kategorien aufgeführt.

Wichtige Nebenwirkungen:

• Differenzierungssyndrom trat bei 14 % der 72 AML-Patienten auf, im Median 20 Tage nach Behandlungsbeginn (frühestens an Tag 3 und bis Tag 46). Kein Patient brach Ivosidenib deswegen ab, und alle 10 betroffenen Patienten erholten sich nach Behandlung oder einer Dosisunterbrechung.
• QT-Verlängerung im EKG wurde bei 21 % der mit Azacitidin behandelten AML-Patienten berichtet (11 % Grad 3 oder höher), und bei 15 % derjenigen mit einem EKG nach Baseline lag das QTc-Intervall über 500 ms; beim Cholangiokarzinom wurde sie bei 10 % berichtet (2 % Grad 3 oder höher). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug etwa 29 bzw. 28 Tage, und sie trat von Tag 1 bis zu 18 bzw. 23 Monate nach Behandlungsbeginn auf.
• Therapieänderungen: Aufgrund von Nebenwirkungen wurde Ivosidenib bei 6 % der AML-Patienten abgesetzt, bei 35 % unterbrochen und bei 19 % reduziert, und bei 2 % der Patienten mit Cholangiokarzinom abgesetzt, bei 16 % unterbrochen und bei 4 % reduziert.
• Leberfunktionsstörung: Bei leichter Funktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) wurde ein Trend zu einer höheren Inzidenz von Nebenwirkungen beobachtet.

• Starke CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut): voraussichtlich Senkung der Ivosidenib-Konzentrationen; kontraindiziert.
• Moderate oder starke CYP3A4-Inhibitoren: Itraconazol (200 mg täglich über 18 Tage) erhöhte bei gesunden Probanden die AUC einer Einzeldosis von 250 mg Ivosidenib um 169 %, ohne Veränderung der Spitzenkonzentration. Diese Inhibitoren können das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen, daher sollten Alternativen erwogen werden; wenn sie sich nicht vermeiden lassen, ist Ivosidenib auf 250 mg einmal täglich zu reduzieren und das QTc-Intervall zu überwachen. Zu den moderaten Inhibitoren zählen Aprepitant, Ciclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Grapefruit und Grapefruitsaft, Isavuconazol, Verapamil und Atazanavir; zu den starken Inhibitoren zählen Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir und Voriconazol.
• Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern (zum Beispiel Antiarrhythmika, Fluorchinolone, 5-HT3-Rezeptorantagonisten, Triazol-Antimykotika): wenn möglich vermeiden; wenn es keine Alternative gibt, das QTc-Intervall engmaschig überwachen.
• Dabigatran und andere P-gp-Substrate: Ivosidenib hemmt P-gp und kann es auch induzieren. Dabigatran ist kontraindiziert.
• OAT3- und OATP1B1/1B3-Substrate: Ivosidenib hemmt diese Transporter und kann die Exposition gegenüber OAT3-Substraten (Benzylpenicillin, Furosemid) und sensitiven OATP1B1/1B3-Substraten (Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin) erhöhen. Wenn möglich vermeiden; bei fehlender Alternative mit Vorsicht anwenden. Wenn Furosemid zur Behandlung des Differenzierungssyndroms benötigt wird, sind die Elektrolyte und das QTc-Intervall zu überwachen.
• CYP- und UGT-Induktion: Ivosidenib induziert CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9 und kann CYP2C19 und UGTs induzieren, wodurch die Exposition gegenüber deren Substraten sinkt. Bei Substraten mit enger therapeutischer Breite wie Alfentanil, Fentanyl, Ciclosporin, Everolimus, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus, Atazanavir (CYP3A4); Cyclophosphamid, Ifosfamid, Methadon (CYP2B6); Paclitaxel, Pioglitazon, Repaglinid (CYP2C8); Phenytoin, Warfarin (CYP2C9); sowie bei Omeprazol (CYP2C19) und UGT-Substraten wie Lamotrigin und Raltegravir sollten geeignete Alternativen erwogen und ein Wirksamkeitsverlust überwacht werden.
• Itraconazol und Ketoconazol sollten nicht zusammen mit Tibsovo angewendet werden, da ihre antimykotische Wirksamkeit voraussichtlich verloren geht.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Die Konzentrationen können sinken; eine Barrieremethode wird für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis empfohlen.
• Nahrung: Eine fettreiche Mahlzeit erhöht die Exposition, daher wird 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme der Tabletten nichts gegessen. Grapefruit und Grapefruitsaft müssen vermieden werden.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht von Ärzten eingeleitet werden, die in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahren sind. Vor der Einnahme von Tibsovo muss bei den Patienten eine IDH1-R132-Mutation mit einem geeigneten diagnostischen Test bestätigt worden sein. Die Tabletten werden einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen, im Ganzen mit Wasser geschluckt, wobei 2 Stunden vor und bis 1 Stunde nach der Dosis nichts gegessen wird. Die Patienten sollten das Silikagel-Trockenmittel in der Tablettenflasche nicht verschlucken.

Empfohlene Dosis

• Akute myeloische Leukämie: 500 mg (2 × 250 mg Tabletten) einmal täglich oral an den Tagen 1–28 jedes Zyklus, beginnend an Tag 1 von Zyklus 1 zusammen mit Azacitidin 75 mg/m² Körperoberfläche, intravenös oder subkutan einmal täglich an den Tagen 1–7 jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht. Der erste Azacitidin-Zyklus wird mit 100 % der Dosis gegeben. Eine Behandlung über mindestens 6 Zyklen wird empfohlen und wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zur mangelnden Verträglichkeit fortgesetzt. Azacitidin wird gemäß seiner eigenen Produktinformation dosiert.
• Cholangiokarzinom: 500 mg (2 × 250 mg Tabletten) einmal täglich oral, fortgesetzt bis zur Krankheitsprogression oder bis zur mangelnden Verträglichkeit.

Überwachung vor und während der Behandlung

• Vor Behandlungsbeginn muss ein EKG durchgeführt werden. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc) sollte vor Behandlungsbeginn unter 450 ms liegen; bei abnormem QT-Intervall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis eines Behandlungsbeginns gründlich neu bewertet werden. Bei einer QTc-Verlängerung zwischen 480 ms und 500 ms sollte ein Behandlungsbeginn die Ausnahme bleiben und von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden.
• EKGs werden in den ersten 3 Wochen mindestens wöchentlich wiederholt und danach monatlich, solange das QTc-Intervall 480 ms oder weniger beträgt, sowie immer dann, wenn Symptome auf ein Problem hindeuten. QTc-Auffälligkeiten sollten umgehend behandelt werden; die Fachinformation nennt die Dosisanpassungen bei QTc-Verlängerung und anderen Nebenwirkungen in ihrer Tabelle zur Dosisanpassung.

Dosisanpassungen

• Moderate oder starke CYP3A4-Inhibitoren, die sich nicht vermeiden lassen: Reduktion auf 250 mg einmal täglich, mit einem EKG vor der gleichzeitigen Anwendung, wöchentlicher Überwachung über mindestens 3 Wochen und danach nach klinischer Indikation.
• Differenzierungssyndrom: Tibsovo unterbrechen, wenn schwere Anzeichen oder Symptome länger als 48 Stunden nach Beginn der systemischen Kortikosteroide anhalten, und mit 500 mg einmal täglich wieder aufnehmen, wenn sie mäßig oder geringer sind und sich der klinische Zustand gebessert hat.
• QTc-Verlängerung mit Anzeichen oder Symptomen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie: dauerhaft absetzen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren; für Patienten ab 85 Jahren liegen keine Daten vor.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter (eGFR 60 bis unter 90 ml/min/1,73 m²) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis unter 60) Funktionsstörung. Für eine schwere Funktionsstörung (eGFR unter 30) wurde keine Dosis bestimmt: mit Vorsicht anwenden und engmaschig überwachen.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A). Für eine mittelschwere oder schwere Funktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) wurde keine Dosis bestimmt: mit Vorsicht anwenden und engmaschig überwachen.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Wenn eine Dosis vergessen oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen wurde, sollten die Tabletten so bald wie möglich innerhalb von 12 Stunden nach der vergessenen Dosis eingenommen werden; zwei Dosen sollten nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden. Die Tabletten werden am nächsten Tag wie gewohnt eingenommen. Wenn eine Dosis erbrochen wird, sollten keine Ersatztabletten eingenommen werden; die Tabletten werden am nächsten Tag wie gewohnt eingenommen.

IDH1-R132-Mutation erforderlich

Vor der Einnahme von Tibsovo muss bei den Patienten eine IDH1-R132-Mutation mit einem geeigneten diagnostischen Test bestätigt worden sein.

Differenzierungssyndrom bei akuter myeloischer Leukämie

Unter Ivosidenib wurde ein Differenzierungssyndrom berichtet. Es kann unbehandelt lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen und geht mit einer schnellen Proliferation und Differenzierung myeloischer Zellen einher. Zu den Symptomen gehören nichtinfektiöse Leukozytose, peripheres Ödem, Pyrexie, Dyspnoe, Pleuraerguss, Hypotonie, Hypoxie, Lungenödem, Pneumonitis, Perikarderguss, Hautausschlag, Hyperhydratation, Tumorlysesyndrom und erhöhtes Kreatinin.

• Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome informiert werden, darauf hingewiesen werden, sich beim Auftreten unverzüglich an ihren Arzt zu wenden, und angewiesen werden, die Patientenkarte stets bei sich zu tragen.
• Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom werden systemische Kortikosteroide gegeben und eine hämodynamische Überwachung begonnen, die bis zum Abklingen der Symptome und mindestens 3 Tage lang fortgesetzt wird.
• Wird eine Leukozytose beobachtet, wird nach den institutionellen Behandlungsstandards eine Behandlung mit Hydroxycarbamid begonnen, bei klinischer Indikation mit Leukapherese.
• Kortikosteroide und Hydroxycarbamid werden erst nach dem Abklingen der Symptome ausgeschlichen; die Symptome können wieder auftreten, wenn sie zu früh abgesetzt werden.
• Tibsovo wird unterbrochen, wenn schwere Anzeichen oder Symptome länger als 48 Stunden nach Beginn der systemischen Kortikosteroide anhalten, und mit 500 mg einmal täglich wieder aufgenommen, wenn sie mäßig oder geringer sind und sich der klinische Zustand des Patienten gebessert hat.

Verlängerung des QTc-Intervalls

• Es wurde über eine QTc-Verlängerung berichtet. Die Patienten sollten über deren Anzeichen und Symptome (Herzklopfen, Schwindel, Synkope oder sogar Herzstillstand) informiert und darauf hingewiesen werden, sich beim Auftreten unverzüglich an ihren Arzt zu wenden.
• Bei schwerem Erbrechen und/oder Durchfall müssen die Serumelektrolyte, insbesondere Kalium und Magnesium, bestimmt werden.
• Arzneimittel, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, sowie moderate oder starke CYP3A4-Inhibitoren können das Risiko zusätzlich erhöhen und sollten wann immer möglich vermieden werden; gibt es keine geeignete Alternative, werden die Patienten mit Vorsicht behandelt und engmaschig überwacht.
• Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytstörungen müssen engmaschig überwacht werden, mit regelmäßigen EKGs und Elektrolytkontrollen. Ivosidenib sollte bei Patienten mit einem Albuminwert unterhalb des Normbereichs oder mit Untergewicht mit Vorsicht angewendet werden.
• Die Behandlung muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine QTc-Verlängerung mit Anzeichen oder Symptomen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie auftritt.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m²) oder bei mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) nicht erwiesen; Tibsovo sollte mit Vorsicht angewendet und die Patienten engmaschig überwacht werden. Vorsicht ist auch bei leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) geboten.

CYP3A4-Substrate

Ivosidenib induziert CYP3A4 und kann die Exposition gegenüber CYP3A4-Substraten senken. Die Patienten sollten auf einen Verlust der antimykotischen Wirksamkeit überwacht werden, wenn Itraconazol oder Ketoconazol nicht vermieden werden können.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Behandlungsbeginn einen Schwangerschaftstest durchführen lassen und es vermeiden, während der Behandlung schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden. Da Ivosidenib die Konzentrationen hormoneller Kontrazeptiva senken kann, wird eine alternative Methode wie die Barrieremethode empfohlen.
• Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Tibsovo wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Kontrazeption anwenden, nicht empfohlen. Die Patienten sollten über das potenzielle Risiko für den Fetus informiert werden, wenn während der Behandlung oder im Monat nach der letzten Dosis eine Schwangerschaft eintritt.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ivosidenib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eingestellt werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen und keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien vor.

Lactose und Natrium

Jede Tablette enthält 9,5 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tibsovo nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist nahezu „natriumfrei“.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Ivosidenib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Über Ermüdung und Schwindel wurde berichtet; dies sollte bei der Beurteilung der Fähigkeit eines Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.

Tibsovo erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen hinsichtlich der Temperatur. Die Flasche fest verschlossen halten, um die Tabletten vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Tabletten befinden sich in einer Flasche aus Polyethylen hoher Dichte mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen und einer Induktions-Heißsiegelfolie. Jede Flasche enthält 60 Filmtabletten und ein Silikagel-Trockenmittel in einem Behälter, das nicht verschluckt werden darf.

5 Jahre. Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B der Genehmigung für das Inverkehrbringen); die Behandlung wird unter der Aufsicht von Ärzten eingeleitet, die in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahren sind. Tibsovo wird zu Hause als Filmtabletten eingenommen, daher wird es dem Patienten oder der behandelnden Klinik auf Verschreibung geliefert.